Ematologia Pratica: il mieloma Prof. Enrico Maria Pogliani.
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Ematologia Pratica:il mieloma
Prof. Enrico Maria Pogliani
Classificazione delle gammopatie monoclonali CM
CM di significato non determinato (MGUS)
CM neoplastiche: – Mieloma multiplo– Plasmocitoma localizzato– Macroglobulinemia di Waldestrom– Associate a malattie linfoproliferative
• Crioglobulinemia• Amiloidosi• Malattie delle catene pesanti
MGUS• Adulto anziano
• Incidenza MGUS 3% in soggetti età >70y
• Incidenza MGUS 3% in soggetti età >80y
Midollo:
• Modesto infiltrato plasmacellulare<10%
• CM <3g/dl
• IgG –IgA
• Presenza saltuaria della Bence Jones urinaria
• Attività proliferativa delle plasmacellule bassa B2 microglobulina nella norma
BENIGN MONOCLONAL GAMMOPATHYBENIGN MONOCLONAL GAMMOPATHY
MONOCLONAL GAMMOPATHY OF UNDETERMINED SIGNIFICANCE
MONOCLONAL GAMMOPATHY OF UNDETERMINED SIGNIFICANCE
MULTIPLE MYELOMAMULTIPLE MYELOMA
~ 70%< 10 g/L
~ 4-6%10-20 g/L
30 g/L
MGUSDecorso: molto lento
Studi della Mayo Clinics:
MGUS seguite per circa 20 anni
•23% dei pazienti stazionari
•51% deceduto per causa non correlabile alla MGUS
•22% evoluta in mieloma, Waldenstrom, ect
Altre serie di casistiche evidenziano:
MGUS progredita verso sindrome mieloproliferativa (11%-30%)
MGUS verso mieloma, il tempo necessario per tale evidenza ~ 10anni
Mieloma multiploMieloma multiploMieloma multiploMieloma multiplo
Malattia neoplastica caratterizzata dalla proliferazione ed
accumulo di linfociti B e di plasmacellule che
producono immunoglobuline
monoclonali
Multiple myeloma
• uncontrolled proliferation of Ig secreting plasma cells– most commonly IgG (57%), IgA (21%) or light chain only
(18%)• twice as common in men as women• and in blacks as whites• 1% of all cancers
– 2% in african americans• incurable• median survival 3 years
Mieloma Mieloma Ruolo del microambienteI precursori neoplastici mielomatosi migrano
verso il midollo osseo ed hanno stretti rapporti di contiguità con cellule staminali differenziandosi in plasmacellule:
a. citochine (IL-6)b. angiogenesi midollare con
produzione di vascular endothelial growth factor (VEGF) e fibroblastic growth factor (FGF)
Mieloma Mieloma Epidemiologia
Aumento negli ultimi 30y
Aumento con l’età con picco a 60y
Età media 65y
Eziologia
Fattori di rischio (pesticidi, derivati del petrolio, radiazioni ionizzanti)
Stimolazione cronica del sistema monocitico-macrofagico per processi flogistici cronici e/o di natura autoimmune
Alcuni esempi rappresentativi dei profili elettroforetici di alcune gammopatie.
A profilo normale, B ipergammaglobulinemia policlonale, C mieloma secernente, D mieloma di Bence-Jones o non secernente, E
macroglobulinemia di Waldenstrom
Criteri diagnostici del mieloma multiplo
CRITERI DIAGNOSTICI PER IL MM SINTOMATICO
CRITERI CRAB
Mieloma Mieloma Alterazioni citogenetiche
Traslocazioni cromosomiche con locus gene catene pesanti (IgH), locus 119/3 dove è allocato l’oncogene BCL-1 (ciclina D1).
Sicura alterazione cromosomica che recentemente ha acquistato significato prognostico di “rischio” è il cromosoma 13
Mutazioni somatiche degli oncogeni della famiglia di ras, n-ras, e k-ras sono presenti nel 30%
Mieloma Mieloma Clinica
•Assenza di sintomi nella fase di accrescimento del tumore
•Quando il clone si accresce si ha:
Interessamento scheletrico
Interessamento renale
Morbidità infettiva
Sindrome ipercalcemica
Complicanze neurologiche
Amiloidosi
Mieloma Mieloma Interessamento scheletrico
Lisi dei segmenti scheletrici 60%
Presenza di dolore pseudoreumatico
Fratture patologiche (coste)
Compressione midollo spinale, radici nervose, nervi periferici da masse mielomatose
Rachide, coste, bacino, ossa lunghe
Rx: lesione rotonda con margini netti, senza neoformazione ossea e/o reazione periostale (vertebre con aspetto da schiacciamento )
Myeloma bone pathology
Il mieloma
IL-1IL-1
OAFOAF
IL-6IL-6
MIELOMA MULTIPLOMIELOMA MULTIPLO
hepatocytehepatocyte
CRPCRP
OSTEOCLASTOSTEOCLAST
Mieloma MultiploMieloma MultiploPatogenesi lesioni scheletriche
Attività osteoclastica aumentata legata alla produzione da parte delle plasmacellule di IL-6 IL-11
TNF2
Topi transgenici: alterazione dell’equilibrio tra: produzione di
RANK-2 ed osteoprotegerina (OPG)
Nel Mieloma multiplo questo bilancio tra OPG e RANK-2 è alterato da citokine (1B, IL6, TNFa, che aumentano la produzione di RANK-L e
diminuiscono OPG favorendo l’osteoclastogenesi
MielomaMieloma
Insufficienza renale:– Alla diagnosi 20% dei pazienti – Durante la malattia 30%– Principale causa di morte da mieloma
Patogenesi multifattoriale:– Escrezione urinarie di catene leggere, filtrate a livello
glomerulare e poi riassorbite dalle cellule tubuli prossimali
– Precipitazione intratubulare– Danno diretto sul tubulo
Mieloma Mieloma Insufficienza renale:
– Acuta nel 10% dei pazienti– Rene da mieloma– Malattia da deposito di catene leggere,
quadro di glomerulosclerosi nodulare – Rene da amiloidosi, deposizione a livello
glomerulare di fibrille di amiloide con struttura di tipo B (proteina AL)
Sindrone nefrosica
Fattori contribuenti alla insufficienza renale
•Ipercalcemia•Disidratazione•Fans•Iperuricemia
MielomaMielomaIpercalcemia
• 30-40% dei casi alla diagnosi• Astenia• Anoressia• Nausea vomito• Disturbi neurologici
Patogenesi• Riassorbimento osteoclastico dell’osso • ± IRA
Hyperviscosity syndrome• bleeding (nasal and gums)• blurred vision• dizziness, headaches, ataxia• congestive heart failure• retinal vein engorgement, and papilledema• rarely occurs with serum viscosity <4 centipoises (cp)(normal 1.8 cp)IgM pentamer
Sintomi neurologici• Dolore di tipo radicolare • Deficit motori e di sensibilità• Polineuropatia periferica• Neuropatia sensitiva motoria quando c’è
produzione di Ab (IgM, IgA, IgG) contro strutture nervose quali glicoproteina mielina associata (MAG)
MielomaMieloma
Diagnosi• TAC per lesioni litiche• Emocromo• Midollo osseo- biopsia• Citogenetica• Esame bioumorale per rene• Metabolismo calcico
MielomaMieloma
STADIAZIONE DEL MIELOMA SECONDO I CRITERI DI DURIE E SALMON
Dati laboratoristici alla diagnosi in 525 pazienti con mieloma multiplo
Causes of death in multiple myeloma
Progressive myeloma 45% Sepsis 25% Renal failure 10% Other (old age) 20%
trattato con blande chemioterapietrattato con blande chemioterapie
parzialmente chemiosensibileparzialmente chemiosensibile
il tumore si riduce ma dopo breve il tumore si riduce ma dopo breve intervallo riprende a crescereintervallo riprende a crescere
chemioterapiachemioterapia Melphalan e Prednisone (MP)Melphalan e Prednisone (MP)
relazione dose-rispostarelazione dose-rispostaALTA-DOSE =ALTA-DOSE = + risposte complete+ risposte complete
+ lunga sopravvivenza+ lunga sopravvivenza
MIELOMA MULTIPLO
Trattamenti utilizzati:
chemioterapia convenzionale
chemioterapia ad alte dosi con
autotrapianto
alte dosi di steroidi (DEX)
interferone
talidomide
allotrapianto mieloablativo/non-
mieloablativo
inibitori del proteasoma (Velcade)