GAMMOPATIE E MIELOMA MULTIPLO

GAMMOPATIA

CONDIZIONE CLINICO-LABORATORISTICA CARATTERIZZATA DA UN AUMENTO DELLA ZONA GAMMA AL TRACCIATO ELETTROFORETICO DELLE PROTEINE

Albumina α1 α2 β γ

CATENA L

CATENA H

SITO LEGANTE

L’ ANTIGENE

SITI DI LEGAME

RECETTORE Fc

E COMPLEMENTO

STRUTTURA DELLE IMMUNOGLOBULINE

IgG IgA IgM IgD IgE

cat. H

cat. L K o K o K o K o K o

mg/dL 1000-1.400

200-300

40-150 3 <1

Emivita 21 g 6 g 5 g 3 g 2 g

Secrezioni esterne

+ +++ + ? ?

Passaggio placentare

+ - - - -

PROPRIETA’ DELLE IMMUNOGLOBULINE

IgG1 IgE

IgA

IgM

STRUTTURA DELLE IMMUNOGLOBULINE

ANTIGENICITA’ DELLE IMMUNOGLOBULINE

• ISOTIPO

• IDIOTIPO

• ALLOTIPO

• Classi anticorpali: IgG, IgA,

IgM, IgD, IgE

• Determinanti antigenici sulla

porzione ipervariabile delle Ig

• Polimorfismi della sequenza

Ia nelle regioni costanti H o L

LINFONODO

PLASMACELLULA

A VITA LUNGA CELL. Pre-B

PLASMACELLULA

A VITA BREVE

LINFOPLASMOCITA

CENTRO GERMINATIVO

PLASMABLASTO

LINFOBLASTO

LINFOCITA B VERGINE

MIDOLLO OSSEO

}

}

antigene

IND

IPE

ND

EN

TE

D

IPE

ND

EN

TE

GAMMOPATIA POLICLONALE

Stimolazione di più cloni di PC con incremento di una o diverse classi di Ig che esprimono entrambe le catene leggere

Condizioni cliniche: - epatopatie

- mal collagene (LES, AR, Sjogren) - infezioni (TBC, EBV, toxoplasmosi, endocarditi) - sarcoidosi - fibrosi cistica

GAMMOPATIA MONOCLONALE

Stimolazione di un SINGOLO clone di PC con incremento di un SOLO tipo di catena pesante e di catena leggera

ASSOCIATA A:

MGUS (56%) Mieloma multiplo (18%) Amiloidosi (10%) Linfomi non HDG (5%) LLC (2%) Macrogl.Waldestrom (2%)

Collagenopatie e malattie autoimmuni: AR, Crohn,

polimialgia reumatica, LES, sclerodermia, Sjogren, artrite psoriasica, miastenia gravis

Malattie cutanee: pioderma gangrenosus, psoriasi,

orticaria, scleromixedema

Malattie endocrine: iperparatiroidismo

Malattie epatiche: epatite, cirrosi

Malattie infettive: micobatteri, CMV, endocardite batterica, AIDS

Neoplasie: carcinomi colon, polmone, prostata,

GAMMOPATIA MONOCLONALE

CLASSI DI ETA’

CM

(%)

0-10 0

11-24 0.4 ISOTIPO %

25-34 0.8 IgG 70

35-44 2.3 IgA 6

45-54 5.6 IgM 11

55-64 6.6 Multiple 11

65-74 7.8 C. leggere 1

>75 7.6

PREVALENZA DELLE CM

MGUS

INCIDENZA: 1% popolazione >50 anni; 3% popolazione >70 anni

DIAGNOSI: CM sierica <3 gr/L

<5% PC midollari assenza di lesioni osteolitiche, anemia, ipercalcemia funzione renale nella norma

EVOLUZIONE: 25% sviluppa patologia linfoproliferativa

55% presenta malattia stabile 15% decesso per altre cause 5% picco scompare

FOLLOW-UP: esami ematici periodici semestrali (proteine tot,

elettroforesi e dosaggio immunoglobuline)

TERAPIA: nessuna

CLINICA: assenza di sintomi

riscontro laboratoristico occasionale

• Il rischio attuale di trasformazione di MGUS in MM è del:

• 6.1% a 5 anni

• 15.4% a 10 anni

• 31.3% a 20 anni

EVOLUZIONE DELLE MGUS

FATTORI DI RISCHIO

Elevati livelli iniziali di CM Forme IgA e IgM Catene leggere vs pesanti ( 70% vs 30%)

E’ POSSIBILE

PREVEDERE L’EVOLUZIONE DI UNA

MGUS A MM?

NON CON CERTEZZA (ma il Ratio / può essere indicativo)

EVOLUZIONE IN MIELOMA MULTIPLO

ESISTE UNA STRETTA CORRELAZIONE TRA MGUS E

MIELOMA MULTIPLO

Un sostegno alla teoria dei “two-hits”

I evento oncogeno comparsa della CM

(“MGUS”)

II evento oncogeno Mieloma multiplo

MIELOMA MULTIPLO

PATOLOGIA CARATTERIZZATA DALLA PROLIFERAZIONE NEOPLASTICA DI UN SINGOLO CLONE DI PLASMACELLULE AD ELETTIVA LOCALIZZAZIONE MIDOLLARE

IN GRADO DI PRODURRE ELEVATE QUANTITA’ DI IMMUNOGLOBULINE

MONOCLONALI (CM)

DEFINIZIONE

EPIDEMIOLOGIA

EZIOLOGIA

MIELOMA MULTIPLO

1% DI TUTTE LE NEOPLASIE 10% DELLE NEOPLASIE EMATOLOGICHE INCIDENZA ANNUALE: 3-4 /100.000/anno POPOLAZIONE NEGRA/BIANCA: 2:1 ETA’ MEDIA DIAGNOSI: 68 ANNI 4% ETA’ INFERIORE AI 40 ANNI M:F=1:1

CAUSA ANCORA SCONOSCIUTA ESPOSIZIONE A RADIAZIONI ESPOSIZIONE A METALLI PESANTI, ASBESTO, BENZE, FITOFARMACI • SUSCETTIBILITA’ GENETICA • FLOGOSI CRONICA (continua stimolazione Ag) • HHV8

• UN’INDAGINE PRELIMINARE INDICA 100 NUOVI CASI DI MM/ANNO NELLE PROVINCIE DI FIRENZE E PRATO

• LA SOPRAVVIVENZA MEDIA DEL MM DALLA

DIAGNOSI È DI 3 ANNI, CON UN RANGE DA POCHI MESI A DIVERSI ANNI.

EPIDEMIOLOGIA E SOPRAVVIVENZA

MM:PATOGENESI

Il mieloma non è patologia neoplastica della PC, ma del sistema linfoide B, di una cellula B che è antecedente alla maturazione in plasmacellula.

Infatti: linfociti B circolanti del soggetto presentano Ig di superficie con le stesse caratteristiche isotipiche ed idiotipiche della CM

IPERMUTAZIONE SOMATICA

SELEZIONE ANTIGENICA

RICOMBINAZIONE IGH SWITCH

STROMA

IL-6

IL-6

IL-6

IL-6R

IL-1

TNF-

M-CSF

HGF

IL-6 IL-6

Molecole

adesione IL-1

TNF-

M-CSF

HGF

NEOANGIOGENESI

Fas

MM:PATOGENESI

MM: TIPO

• SECERNENTE

• BENCE JONES

• NON SECERNENTE

CORRELATI ALLA

COMPONENTE M

CORRELATI ALLA

SINTESI DI CITOCHINE

S. IPERVISCOSITA’ AMILOIDOSI AL

INSUFFIC. RENALE SINT. NEUROLOGICI

LESIONI OSSE IPERCALCEMIA

INSUFFIC. MIDOLLARE SUSCETTIBILITA’ INFETTIVA

CORRELATI ALLA

MASSA TUMORALE

QUADRO CLINICO

MM E DOLORI OSSEI

SEDI: rachide, bacino, cranio, coste, ossa lunghe (omero-femore)

TIPO LESIONE: lisi a stampo, osteoporosi diffusa, fratture

EZIOPATOGENESI: citochine (OAF: Osteoclast Activing Factors) IL6, TNF, IL1 che creano aumento dell’attività degli osteoclasti

DIAGNOSI: Rx scheletro (RMN e scintigrafia)

MM E DOLORI OSSEI

LESIONI DELLE DIPLOE DELLA TECA

CRANICA IN REGIONE FRONTALE E

MASSE ESPANSIVE

Nair, S. R. et al. N Engl J Med 2004;351:1874

MM E SINTOM. NEUROLOGICA

Compress.midollari (fratture vertebrali): paraplegia, emiplegia radicoliti Polineuropatie sensitivo-motorie

MM E LOCALIZZAZIONI EXTRAMIDOLLARI

Multiple masse sottocutanee con diametro dai 3 ai 9 cm Masse addominali multiple coinvolgimento rene sx (7-13 cm)

MIELOMA MULTIPLO IgA Lambda

MM E LOCALIZZAZIONI SNC

LIQUOR

MM E ALTERAZ. LABORATORIO

• Anemia (normocromica-normocitica)

• Piastrinopenia e leucopenia (grado infiltrazione midollare)

• VES e PRC

• Ipercalcemia

• Iperuricemia

• Creatinina e azotemia

• Proteine totali

• Albumina

• Altre Ig (non CM)

• Elettroforesi: 80% picco monoclonale

10% ipogammaglobulinemia

Test diagnostici di base

• Emocromo completo, formula leucocitaria

• Creatinina e creatinina clearance

• Azotemia

• Calcemia, calciuria

• Uricoemia

• LDH

• Fosfatasi alcalina

• Proteine totali e frazionate

• Dosaggio quant. Ig

• Immunoelettroforesi

• 2-microglobulina

• PCR

• Bence Jones quant.

• Rx torace

• Eco addome

• Rx scheletro

• (RMN)

• BOM

Test diagnostici con significato

prognostico

• 2 –microglobulina

• PCR

• LDH

• Massa tumorale

• Funzione renale

• Correla sopravvivenza

• Correla livelli IL-6

• Correla sopravivenza

• Indipendente da 2-

microglobulina

• Aumenta in quadri infiammatori, …….

• Indice di marcatura

delle plasmacellule

• Citogenetica

• Correla con attività proliferativa plasmacellulare

• Correla con sopravvivenza: MS 56 mesi se LI <3% vs 19 se LI >3%

• Anomalie presenti nell’80-90% casi (traslocazioni, trisomie)

• Cariotipo sfavorevole (11q,

-13)

Test diagnostici di livello n

TRASLOCAZIONI COINVOLGENTI 14q32

? F SF SF

FISH: MONOSOMIA 13q

FREQUENZA 30-50% FATTORE PROGNOSTICO SFAVOREVOLE

Rx CONVENZIONALE e RMN

• La Rx convenzionale dello scheletro in toto fornisce informazioni sulle entità e sede delle lesioni osteolitiche

• La RMN della colonna può evidenziare positività in >50% dei pazienti con mieloma indolente (“mieloma asintomatico con 4 lesioni ossee e assenza di insufficienza renale”)

• La Scintigrafia ossea può mettere in evidenza aree di rimaneggiamento osseo, ma queste non sono significative per mieloma

MM: STRISCIO PERIFERICO

emazie a rouleaux

MM: ASPIRATO MIDOLLARE

MAGGIORI:

• Plasmocitoma alla biopsia del tessuto

• Plasmacellule midollari 30%

• CM:

– IgG >3.5 g/dL

– IgA >2 g/dL

– BJ 1g/24h

MINORI:

• Plasmacellule midollari 10-29%

• CM < ai livelli maggiori

• Lesioni osse litiche

• Diminuzione delle Ig normali

– IgG <600 mg/dL

– IgA <100 mg(dL

– IgM <50 mg/dL

DIAGNOSI: 1 criterio maggiore + 1 minore , oppure 3 criteri minori

CRITERI DIAGNOSTICI

CLASSIFICAZIONE DELLE GAMMAPATIE

MONOCLONALI

• MGUS: presenza di una CM sierica o urinaria, ma non sono rispettati i criteri diagnostici per il Mieloma

• MIELOMA SOLITARIO OSSEO: osteolisi unica o regionale, qualora non siano soddisfatti i criteri diagnostici per il mieloma multiplo

• PLASMOCITOMA EXTRAOSSEO: massa mielomatosa localizzata in sede extraossea, qualora non siano soddisfatti i criteri diagnostici per il mieloma multiplo

• LEUCEMIA PLASMACELLULARE: plasmacellule circolanti superiori al 20% o comunque > 20.000/L

• SMOULDERING MIELOMA (MIELOMA INDOLENTE): mieloma asintomatico e senza caratteri di progressività

• MIELOMA MULTIPLO

LEUCEMIA PLASMACELLULARE

PC MATURE PLASMOBLASTI: pattern cromatina immatura nucleoli

AMILOIDOSI

Amiloidosi E’ un eterogeneo gruppo di malattie rare caratterizzate dalla deposizione in sede extracellulare di materiale proteico fibrillare resistente alla proteolisi con diametro di 7-10 nm (Dhodapkar et al 1999) ed una comune ultrastruttura a foglietto elicoidale che lega avidamente il colorante Rosso Congo generando la caratteristica birifrangenza verde brillante al microscopio in luce polarizzata. Le amiloidosi vengono attualmente classificate in base alla natura della proteina principale della fibrilla e si configurano in quadri clinici tra loro molto diversi in considerazione del tipo degli organi

interessati.

Classificazione

• Amiloidosi primitiva (AL), (AH)

• Amiloidosi secondarie (SAA)

• Amiloidosi familiari (TTR,AFib,APO I, ApoII)

• Amilodosi localizzate (cerebrale quali la m. di Alzheimer e alcune malattie da prioni)

SISTEMICHE

Amiloidosi AL

• L'amiloidosi AL è la forma sistemica più comune nel mondo occidentale

• La sua incidenza negli USA è 9 casi per milione/anno

• Circa il 15% dei pazienti con mieloma multiplo presenta depositi di amiloide.

• Fibrille di catene leggere di Ig monoclonali prodotte da un clone plasmacellulare midollare

• Prevalenza delle catene lambda

Sintomi di esordio

• Edemi

• Astenia

• Perdita di peso

• Dispnea

• Ipotensione ortostatica

• Disturbi dell’alvo

• Sindrome del tunnel carpale (20%)

• Porpora periorbitale

• Macroglossia (10%)

Coinvolgimento d’organo

Rene (30%) → proteinuria, s.nefrosica, IR

Cuore (25%) →cardiomiopatia restrittiva con disfunzione diastolica, difetti di conduzione e le tachiaritmie atriali o ventricolari

Fegato (20-25%) → epatomegalia, fosfatasi alcalina e transaminasi elevate in un terzo dei pazienti; iperbilirubinemia infrequente e prognosticamente sfavorevole

SNP → (33%) neuropatia periferica sensitivo-motoria, tipicamente distale, simmetrica, progressiva soprattutto alle estremità inferiori; (15%) sistema nervoso autonomo con ipotensione ortostatica, sincope, vertigine, alterazioni dell'alvo, disfunzione vescicale o impotenza.

INQUADRAMENTO DIAGNOSTICO

•Immunofissazione sierica ed urinaria diagnostiche nel 90-95% dei casi •Catene leggere libere sieriche: RATIO •Immunoistochimica per clonalità plasmacellulare

DETERMINAZIONE DELLA CM

DIMOSTRAZIONE ISTOLOGICA DEI DEPOSITI DI AMILOIDE con Rosso Congo e con immunoistochimica

• biopsia GPO (pos 70-80%); salivari minori, retto • biopsia midollo osseo • biopsia renale, epatica, cardiaca: grave rischio emorragico

INQUADRAMENTO DIAGNOSTICO

PROTEINURIA, CREAT.CLEARENCE

TROPONINA SIERICA, NT-ProBNP

•un aumentato spessore delle pareti ventricolari, e del SIV •dilatazione atriale sinistra e disfunzione diastolica •iperecogenicità del miocardio con il caratteristico aspetto granulare

ECOCARDIO/DOPPLER, ECG: valutazione SIV,FE

ECOGRAFIA ADDOMINALE, FOSFATASI ALCALINA GGT, TRANSAMINASI

EMG, POTENZIALI EVOCATI

FATTORE X STUDIO GENETICO PER TTR, aFIB, LISOZIMA ,APO-AI, APO-AII

INDIRIZZI TERAPEUTICI

ATTUALI NEL

MIELOMA MULTIPLO

MIELOMA MULTIPLO: COMPLICANZE

• IPERCALCEMIA: anoressia, nausea, vomito, sete intensa, poliuria, stipsi, debolezza, alterato stato coscienza

• LESIONI OSSEE E FRATTURE

• ANEMIA TRASFUSIONE DIPENDENTE

• INFEZIONI

• INSUFFICIENZA RENALE

• NEUROLOGICHE

INDIRIZZI TERAPEUTICI

• Chemioterapia convenzionale – I

• Chemioterapia convenzionale – II

• Chemioterapia ad alte dosi – TMO autologo

• Chemioterapia ad alte dosi - TMO allogenico

• Chemioterapia ad alte dosi – TMO “mini”allo

• Interferone-

• Talidomide

• Vaccino anti-idiotipo

• Anticorpi monoclonali anti-IL6

TERAPIA DI SUPPORTO E

DELLE COMPLICANZE

• Bifosfonati (dolore e fratture)

• Eritropoietina (anemia)

• Fisioterapia

• Pronto trattamento antibiotico largo spettro per infezioni /antimicotico

• Vaccinazioni per influenza e pneumococco

• IgG ad alte dose e.v.

• Tearapia della IR, fino alla dialisi

• RT locale, specie sulla colonna, e fino a decompressione chirurgica

STROMA

IL-6

IL-6

IL-6

DC

HHV-8

vIL-6

IL-6R

IL-1

TNF-

M-CSF

HGF

MAP-K

IL-6 IL-6

Molecole

adesione IL-1

TNF-

M-CSF

HGF

NEOANGIOGENESI

Fas

IFN- IL6R Ab

IFN- ASODN

ATRA h/mIL6

MAPK-in

Fas L

ATRA

IL-6 Ab

TALIDOMIDE

PAMIDROMATO

TALIDOMIDE

ATRA GC

IL-6 Ab

TALIDOMIDE

PAMIDRONATO