Mieloma Multiplo, una nuova era Pescara 21-22 settembre 2009
Transcript of Mieloma Multiplo, una nuova era Pescara 21-22 settembre 2009
TERAPIA CON BISFOSFONATI
Patrizia TosiIstituto di Ematologia e Oncologia Medica “Seràgnoli”
Università di Bologna
Mieloma Multiplo, una nuova eraPescara 21-22 settembre 2009
Bisfosfonati
O
O
OOH
OH
OH
OH
P
P
pirofosfato
Meccanismo d’azione dei bisfosfonati diprima generazione
Meccanismo d’azione degli aminobisfosfonati
Proteinegeranilgeranilate
Proteine farnesilate
geranil geranil difosfato
farnesil difosfatocolesterolo
geranil difosfato
dimetilallil difosfato
HMG-CoA
isopentenil-difosfato
mevalonato difosfato
fosfomevalonato
mevalonato
BIS BIS
BIS
BISBIS
BIS
BIS
BISBIS
BIS BIS
BISBIS
UPTAKE
PERDITADI FUNZIONE
APOPTOSI
Potenza relativa in vitro in vivo
Etidronato 1 1
Clodronato 8 10
Pamidronato 550 100
Alendronato 700 700
Ibandronato 5000 4000
Acido zoledronico 10000 10000
Attività inibente il riassorbimento osseo
Cochrane review
11 studi randomizzati1113 pazienti trattati con bisfosfonati
1070 pazienti non trattati (controllo)
•Nessun effetto dei bisfosfonati sulla sopravvivenza
•Significativa riduzione dell’incidenza delle fratturevertebrali
•Riduzione non significativa delle fratture nonvertebrali
•Riduzione del dolore
Djulbegovich et al, 2001
12mo1648Pamidronato vsAcido Zoledronico
Rosen 2001
10mo280Pamidronato vsAcido Zoledronico
Berenson2001
DurataNr pzBisfosfonatoAu/anno
Studi successivi alla Cochrane Review
Nel MM:
•Comparabile incidenza di eventi scheletrici
•Significativa riduzione del tempo al primo trattamento radiantenel braccio “Acido Zoledronico”
ASCO Berenson et al J Clin Oncol 2002
SIE/SIES/GITMO Barosi et al Haematologica 2003
Tutti i pazienti con lesioni osteolitiche o con osteopenia devono esseretrattati con bisfosfonati
Il trattamento deve essere prolungato (almeno 12 mesi o finché ètollerato)
Linee guida basate sull’evidenzaMieloma multiplo
Effetti collaterali
Rosen LS, et al. Cancer. 2003;98:1735-1744.Saad F, et al. J Natl Cancer Inst. 2004;96:879-882.Rosen LS, et al. Cancer 2004;100:2613-2621.Papapetrou PD. Hormones 2009;8:96-110
8%Ipocalcemia
1.2%Congiuntivite
1.5%Tossicità renale
4.3%Flu-like sd
IncidenzaEvento
Incidenza ONJ
Dimopoulos et al, Ann Oncol 2009
ASCO Kyle et al J Clin Oncol 2007
EMN Terpos et al Annal Oncol 2009
Tutti i pazienti con lesioni osteolitiche o con osteopenia devono esseretrattati con bisfosfonati
Il trattamento non deve essere prolungato oltre i 2 anni
Successive raccomandazioniMieloma multiplo
Acido zoledronico e osteoblastogenesi
Ebert et al, Bone 2009
Disegno dello studio
• Pyd• Dpyd• Crosslaps
• Osteocalcina• Fosfatasi alcalina ossea
NeoformazioneRiassorbimento
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12
Mesi
Tali-dexPBSC Tx-1 Tx-2
Ac Zoledronico
0
10
20
30
40
50
60
70
Basale 4 mesi 8 mesi 12 mesi
pm
ol/
L
p=0.000
p=nsp=0.02
Crosslaps
0
5
10
15
20
25
30
Basale 4 mesi 8 mesi 12 mesi
U/L osteocalcina
BAP
p=0.000
p=0.008
p=ns
p=ns
p=0.05
p=0.05
Markers di neoformazione ossea
Meccanismo d’azione degli aminobisfosfonati
Coxon et al, Bone 2008
Meccanismo d’azione degli aminobisfosfonati
Proteinegeranilgeranilate
Proteine farnesilate
geranil geranil difosfato
farnesil difosfatocolesterolo
geranil difosfato
dimetilallil difosfato
HMG-CoA
isopentenil-difosfato
mevalonato difosfato
fosfomevalonato
mevalonato
IPP
IPP
IPP>>
monociti
Linfociti T γδ
Reazioni di fase acuta
•1-10% dei linfociti T circolanti •Prima linea di difesa•Immunosorveglianza
Linfociti Tγδ
•Riconoscono piccoli antigeni non peptidici•Non necessitano di processazione dell’antigene
Attivazione dei linfociti Tγδda parte di acido zoledronico
Induction of γδ T lymphocyteeffector function bybisphosphonate zoledronic acidin cancer patients in vivo
Francesco Dieli et al
Blood September 15th, 2003
Attivazione dei linfociti Tγδ da parte di acido zoledronico
Attività antineoplastica di acido Zoledronico
Aparicio et al, Leukemia 1998;12:220-229
Apoptosi
Corso et al, Cancer 2005;104:118-125
Modulazione dell’adesione
Tassone et al, Leukemia 2000;14:841-844
Sinergismo
Wood et al, JPET 2002;302:1055-1061
Anti-angiogenesi
Attività antineoplastica di acido Zoledronico: studi in vivo
MMPAMIDRONATOAC ZOLEDRONICO
ACIDOZOLEDRONICO MM
Yaccoby et al, Br J Haematol 2002
Attività antineoplastica di acido zoledonicodeterminata da inibizione della prenilazione
delle proteine
Guenther et al, Int J Cancer 2009
Attività antineoplastica di acido Zoledronico
Gnant et al, N Engl J Med 2008
80 80
5246
0102030405060708090
100
Zoledronic acid 4 mg Placebo
Event-free survival Overall survival
P < .01 P < .01
Aviles et al, Med Oncol 2007
Progetto preclinico
Altri farmaci
Acido Zoledronico
Sistema immune
Plasmacellule
Cellule stromali/ vasi