UO di OncologiaOspedale del Ceppo, Pistoia

DIAGNOSTICA E NUOVE TERAPIE NEL MIELOMA MULTIPLO

Pistoia 10 Novembre 2012

Dr. ssa Carla Breschi

APPROCCIO AL PAZIENTE CON SOSPETTO MIELOMA

INDAGINI DI LABORATORIO (I)

• Protidemia totale + elettroforesi (iper o ipogammaglobulinemia)

• Dosaggio Ig• Proteinuria delle 24 ore con

dosaggio quantitativo della escrezione delle catene leggere libere monoclonali

• Caratterizzazione della CM (Immunofissazione sierica e urinaria)

• Dosaggio delle catene leggere libere nel siero

COMPONENTE MONOCLONALE

• IMMUNOGLOBULINE COMPLETE• CATENE LIBERE LEGGERE EMATICHE (IG

INCOMPLETE )

Limitandosi a richiedere

elettroforesi sieroproteine,IFE sieroproteine

è frequente il fenomeno del “ free light chain escape” per cui è fondamentale anche il dosaggio delle catene leggere libere (FLC)ematiche

exposed surface

hidden surface

hinge region

carbohydrate

Previouslyhidden surface

Lambda

Kappa

Intact Immunoglobulin Free Light Chain

Bradwell, Serum free light chain assay; Lachmann 2003; Katzmann 2002

Sensitivity 97%; Specificity 100%

Basis of the Free Light Chain Assay

APPROCCIO AL PAZIENTE CON SOSPETTO MIELOMA

• PROTEINE TOTALI• ELETTROFORESI DELLE SIEROPROTEINE• IMMUNOFISSAZIONE SIERICA• DOSAGGIO CM• DOSAGGIO IG• DOSAGGIO CATENE LEGGERE LIBERE ( FLC )• RICERCA BJ URINARIA E SUA

QUANTIFICAZIONE SE POSITIVA

APPROCCIO AL PAZIENTE CON SOSPETTO MIELOMA

INDAGINI DI LABORATORIO (II)

• Aspirato midollare • Biopsia ossea• Analisi delle alterazioni cariotipico-

molecolari delle plasmacellule

Aspirato midollare di MM

APPROCCIO AL PAZIENTE CON SOSPETTO MIELOMA

INDAGINI DI LABORATORIO (III)

• Esame emocromocitometrico

• Funzionalità renale (creatinina, VFC)

• Calcemia• Albumina, PCR,VES, 2

microglobulinemia,LDH

APPROCCIO AL PAZIENTE CON SOSPETTO MIELOMA

INDAGINI STRUMENTALI: METODICHE DI IMAGING

• Rx scheletro in toto (cranio, omeri, emicostati, rachide, bacino, femori)

• RMN• 18F-FDG-PET/TC

Fondamentali per una corretta stadiazione

DANNO D’ORGANO

– Calcemia > 10.5 mg/L

– Insufficienza renale (creat. > 2 mg/dl)

– Anemia (Hb <10 g/dL o 2 g< normale)

– Lesioni ossee (osteolitiche o osteoporosi)

CRITERI DIAGNOSTICI DEL MIELOMA SINTOMATICO

MIELOMA MULTIPLO

• ESAMI CON VALORE PROGNOSTICO ALLA DIAGNOSI: ALBUMINA BETA2MICROGLOBULINA ( ISS)

• ALTRI ESAMI CON VALORE PROGNOSTICO: CATENE LEGGERE (FLC) LDH CM DI TIPO IgA

LE GAMMAPATIE MONOCLONALI

quadri clinico-laboratoristici con:

accumulo nel midollo osseo di linfociti B e plasmacellule

sintetizzanti Ig identiche per caratteristiche isotipiche (stessa classe di Ig) e idiotipiche (stesso sito di legame con l’antigene nella regione variabile), complete o incomplete, rilevabili nel siero e/o nelle urine.

Tali Ig prendono il nome di

Componente monoclonale (CM)

DEFINIZIONE DELLE GAMMAPATIE MONOCLONALI

Istituto “Seragnoli”-Bologna

CLASSIFICAZIONE DELLE GAMMAPATIE MONOCLONALI

GAMMAPATIE MONOCLONALI NEOPLASTICHE

GAMMAPATIA MONOCLONALE DI SIGNIFICATO NON DETERMINATO (MGUS)

•Mieloma multiplo

•Plasmacitoma localizzato

•Leucemia plasmacellulare

•Macroglobulinemia di Waldenstrom

LA GAMMAPATIA MONOCLONALE DI SIGNIFICATO NON DETERMINATO (MGUS)

• Diagnosi occasionale in corso di accertamenti laboratoristici

• La clinica è per definizione assente (nessun sintomo o danno d’organo)

• L’incidenza aumenta con l’età

• Non necessita di terapia• Può essere “di accompagnamento” a patologie infiammatorie,

autoimmuni e neoplastiche

0

2

4

6

8

10

12

14

< 50 >50 >70 > 90

ANNI

INCIDENZA DELLA MGUS SECONDO L’ETA’

13 4,5

14

CRITERI DIAGNOSTICI DELLA MGUS

• Concentrazione della componente monoclonale 3 g/dL

• Infiltrazione plasmacellulare midollare 10%

• Normale concentrazione delle restanti classi immunoglobuliniche

DIAGNOSI DIFFERENZIALE:

MGUS/MM I STADIO/MM SINTOMATICO

CM PC midollari

(%)

Restanti classi Ig

Danno d’organo

MGUS 3g/dL 10 Normali Assente

MM smouldering/asintomatico

> 3 g/dL > 10, < 30 Normali Assente

MM sintomatico

/ > 10 Spesso alterate

Presente

Criteri diagnostici M-GUS/smoldering myeloma(SMM)

M-GUS SMM MM

Componente monoclonale

< 3 gr/dl > 3 gr/dl > 6 gr/dl

Plasma cellule midollari

< 10% > 10% > 30%

Anemia Assente Presente Marcata

Ipercalcemia Assente Presente Presente

Lesioni litiche Assenti Presenti Presenti

Insufficienza renale

Assente Debole Marcata

Decorso clinico:

Simile alle SMD; si comportano come una sindrome preneoplastica con un variabile grado di evoluzione in MM (20%). Nel 50% si ha aumento della componente M senza necessariamente avere un evoluzione in MM

Terapia:

Generalmente non necessaria. Solo monitoraggio indefinito per la componente M ogni 3-6 mesi

M-GUS/Smoldering Myeloma

MGUS SMM MM

M-protein

AsintomaticoNon danno d’organo

SintomaticoCon danno d’organo

Observation only Observation only Therapy required

<10% plasma cellule <3gm/dL M protein

≥10% <30%plasmacells . ≥3 gm/dL M protein

≥10% plasmaCells. >6gm/dl

*Hypercalcemia, anemia, renal failure or lytic bone lesions attributable to plasma cell disorder

Kyle RA. N Engl J Med June 21, 2007

AsintomaticoNon danno d’organo

Kyle RA, NEJM 2002

PROBABILITA’ DI PROGRESSIONE TRA 1384 PAZIENTI CON MGUS

• Free kappa: 0.33-1.94 mg/dL (3.3-19.4 mg/L)• Free lambda: 0.57-2.63 mg/dL (5.7-26.3 mg/L)• Normal K/L ratio: 0.26-1.65

FLC assay

Rischio di progressione della M-GUS in MM basato sul rapporto delle catene leggere libere sieriche

Anomalo rapporto catene libere kappa/lambda (< 0.26 o > 1.65)

Normale rapporto catene libere kappa/lambda

Diagnosi del MM

Richiede la presenza di:

1. Immunoglobuline monoclonali (generalmente a livelli > 3 gr/dl)

2. Almeno 10% di plasma cellule nel midollo che devono tuttavia formare “aggregati” (la mancanza di tale reperto è frequente anche nelle M-GUS e forme reattive). La presenza di plasma cellule potrebbe essere “spotty” (localizzata) nel midollo (necessaria la diagnosi delle lesioni litiche ossee)

3. Rari pazienti possono avere un MM non secretorio (stesse condizioni cliniche ma senza immunoglobuline monoclonali)