3) Mieloma Completa

Ematol/CTMO - Osp.Binaghi - CA

Gammapatie MonoclonaliGammapatie Monoclonali


Classificazione delle Classificazione delle Gammopatie MonoclonaliGammopatie Monoclonali

Gammapatia monoclonale di significato indeterminato (MGUS) Gammopatie monoclonali neoplastiche

– Mieloma Multiplo– Plasmocitoma localizzato– Macroglobulinemia di Waldenstrom– Associate a sindromi linfoproliferative

Crioglobulinemie Amiloiddosi Malattie delle catene pesanti


Classificazione delle Gammapatie Monoclonalia) IgM type

IgM MGUS (può essere biclonale)

Smouldering Waldenstrom Macroglobulinemia

Waldenstrom Macroglobulinemia

Altri (incl. Linfoma e MM IgM)

b) Non-IgM type

Non-IgM MGUS (può essere biclonale)

Smouldering Multiple Myeloma

Multiple Myeloma

Plasma cell leukemia

c) Amyloidosi AL


Miscellanea di condizioni associate a gammapatie monoclonali

1. MM Osteosclerotico con neuropatia periferica. 2. Sindrome POEMS (polineuropathy, organomegaly, endocrinopathy, M

protein, skin changes). 3. Cryoglobulinemia 4. Neuropatia periferica associata con MGUS 5. Sindrome di Fanconi 6. Malattia di Castleman 7. Scleromyxedema 8. Xantogranuloma necrobiotico 9. Capillary leak syndrome sistemica 10. Linfoadenopatia Angioimmunoblastica con proteine monoclonali 11. Altre


Diagnoses in 873 cases of monoclonal Diagnoses in 873 cases of monoclonal gammopathygammopathy

2% Macroglobulinemia 2% solitary plasmacytoma 2% CLL 2% smoldering myeloma

lymphoma

amyloidosis

Multiple myeloma

6 %

8 %MGUS 64 %

14 %


Diagnosi di MGUS Diagnosi di MGUS For a diagnosis of MGUS, the M componentFor a diagnosis of MGUS, the M component is present, but at the following is present, but at the following

levels:levels:. IgG < 3 g/dL. IgG < 3 g/dL. . IgA < 2 g/dLIgA < 2 g/dL. . BJ protein < 1 g/24 hBJ protein < 1 g/24 hFurthermore:Furthermore:. There are normal levels of residual. There are normal levels of residual polyclonal Igpolyclonal Ig. Bone marrow plasma cells are < 10% (and. Bone marrow plasma cells are < 10% (and without cytologic without cytologic

abnormalities)abnormalities). There are no bone lesions. There are no bone lesions. No bone pain and a normal physical. No bone pain and a normal physical examinationexamination. No symptoms or associated disease features:. No symptoms or associated disease features:_ hemoglobin > 10 g/L_ hemoglobin > 10 g/L_ serum calcium normal_ serum calcium normal_ serum creatinine < 2 mg/dL_ serum creatinine < 2 mg/dL_ no infections_ no infections


La probabilità cumulativa di progressione da MGUS a Mieloma, Amilodosi primaria, Linfoma di tipo IgM o Macroglubulinemia di Waldenstrom è 10% a 10 anni, 21% a 20 anni, e 26% a 25 anni.


Mieloma MultiploMieloma Multiplo

“Malattia caratterizzata dalla presenzadi una componente monoclonale nelsiero e/o nelle urine e/o da lesionilitiche rilevabili con es.radiografico e dauna percentuale di plasmacellule nelmidollo osseo superiore al 10%”.


CitogeneticaCitogenetica

Benchè lo studio citogenetico classico raramente fornisca informazioni diagnostiche o prognostiche utili, la FiSH può identificare anomalie nella maggior parte dei pts; la più frequente translocazione è quella che interessa il locus del gene delle catena pesante delle Immunoglobuline (IgH)14q32 e la delezione del cromosoma 13.

La delezione completa o parziale del cromosoma 13 è un potente fattore prognostico negativo (Desikan et al, 2000; Konigsberg et al, 2000; Zojer et al, 2000; Facon et al, 2001).

Le informazioni citogenetiche possono pertanto essere utili nel guidare le decisioni terapeutiche.


Myeloma karyotype. A hyperdiploid karyotype showing the common trisomies in multiple myeloma,+3, +5, +7, +9, +11, +15, +19 and monosomy of chromosome 13.


CRITERI DIAGNOSTICICRITERI DIAGNOSTICI 1

Criteri MaggioriCriteri MaggioriI. Plasmacitoma sulla biopsia tissutaleI. Plasmacitoma sulla biopsia tissutale

II. Plasmacitosi nel midollo osseo con > 30%II. Plasmacitosi nel midollo osseo con > 30% plasmacelluleplasmacellule

III. Picco monoclonale di gammaglobuline nella elettrofo-III. Picco monoclonale di gammaglobuline nella elettrofo-resi sierica (> 3 g/dL per IgG, > 2 g/dL per IgA) o resi sierica (> 3 g/dL per IgG, > 2 g/dL per IgA) o nella elettroforesi di urine concentrate (>1 g/24h of k ornella elettroforesi di urine concentrate (>1 g/24h of k or light chains)light chains)


CRITERI DIAGNOSTICI 2CRITERI DIAGNOSTICI 2

Criteri MinoriCriteri Minori a. Plasmacitosi del midollo osseo (10–30% plasmacells)a. Plasmacitosi del midollo osseo (10–30% plasmacells) b. Picco monoclonale delle globuline di livello inferiore a b. Picco monoclonale delle globuline di livello inferiore a

quello definito precedentemente.quello definito precedentemente. c. Lesioni osteolitiche all’Rx dello scheletro.c. Lesioni osteolitiche all’Rx dello scheletro. d. Diminuzione delle Ig normali residue: IgG < 0.6 g/dL, d. Diminuzione delle Ig normali residue: IgG < 0.6 g/dL,

IgA < 0.1 g/dL, IgM < 0.05 g/dL.IgA < 0.1 g/dL, IgM < 0.05 g/dL.

Conferma la diagnosi una qualunque delle seguenti serie di criteri: - Due criteri maggiori (qualunque combinazione); - Criterio maggiore I o II + criterio minore b, op. c, op. d; - Criterio III + criterio minore a, op. c, op. d; - Criteri a + b +c, op. a + b +d;


Classificazione in Stadi CliniciClassificazione in Stadi Clinici(secondo Durie e Salmon)(secondo Durie e Salmon)

cells x 10 /m 12 2

SopravivenzaMediana

(mesi)

Stage I No anemia > 60 <0.6 No hypercalcemia No more than one bony lesion Low M protein production

(tutti i parametri debbono essere soddisfatti)

Stage II In between I and III 41 0.6-1.2

Stage III Anemia 23 >1.2 Hypercalcemia Advanced lytic bone disease High M protein production

(è sufficente uno solo dei parametri)


Presentazione clinicaPresentazione clinica

La presentazione clinica è varia. I disturbi più frequenti del mieloma includono i dolori ossei, le infezioni ricorrenti o persistenti, l’anemia, la insufficienza renale, o una combinazione di queste.

Alcuni pazienti sono asintomatici, e le anomalie vengono identificate in tests ematici eseguiti per altre ragioni cliniche .


I caratteri all’esordio includono:I caratteri all’esordio includono:

1- 1- Sintomi da distruzione ossea:Sintomi da distruzione ossea:A) persistente, inspiegato mal di schiena associato con riduzione di statura e A) persistente, inspiegato mal di schiena associato con riduzione di statura e osteoporosi (specialmente in uomini e in donne premenopausa)osteoporosi (specialmente in uomini e in donne premenopausa)B) sintomi suggestivi di compressione delle radici spinali B) sintomi suggestivi di compressione delle radici spinali

2- Funzione immunitaria e/o del midollo ossea compromessa:2- Funzione immunitaria e/o del midollo ossea compromessa:C) infezioni batteriche ricorrenti o persistenti C) infezioni batteriche ricorrenti o persistenti D) anemia, tipicamente normocromicaD) anemia, tipicamente normocromicaE) leucopenia e/o trombocitopeniaE) leucopenia e/o trombocitopenia

3- Persistente elevazione della velocità di eritro-sedimentazione (VES) o della 3- Persistente elevazione della velocità di eritro-sedimentazione (VES) o della viscosità plasmaticaviscosità plasmatica

4- Evidenza di ridotta funzione renale.4- Evidenza di ridotta funzione renale.

5- Ipercalcemia5- Ipercalcemia


Indagini disponibili nella routine di laboratorio e che Indagini disponibili nella routine di laboratorio e che possono identificare casi sospetti di mieloma includono:possono identificare casi sospetti di mieloma includono:

VES o viscosità plasmatica VES o viscosità plasmatica Conta ematica completaConta ematica completa Azotemia ed elettrolitiAzotemia ed elettroliti Calcio siericoCalcio sierico Elettroforesi sieroproteicaElettroforesi sieroproteica Immunoglobuline siericheImmunoglobuline sieriche Ricerca di catene leggere libere urinarie (Bence-Jones Ricerca di catene leggere libere urinarie (Bence-Jones

protein; BJP)protein; BJP) RX dello scheletro, particolarmente dello scheletro RX dello scheletro, particolarmente dello scheletro

assiale (NB la scintigrafia ossea non è usualmente utile assiale (NB la scintigrafia ossea non è usualmente utile nella diagnosi di mieloma).nella diagnosi di mieloma).


Esami di conferma in casi sospetti Elettroforesi del siero e delle urine concentrate seguite dall’immunofissazioneElettroforesi del siero e delle urine concentrate seguite dall’immunofissazione

per confermare e tipizzare la paraproteina presente. per confermare e tipizzare la paraproteina presente. ImmunofissazioneImmunofissazione è anche indicata nei pts in cui c’è un forte sospetto di è anche indicata nei pts in cui c’è un forte sospetto di

mieloma ma l’elettroforesi di routine è negativa.mieloma ma l’elettroforesi di routine è negativa.

Quantificazione della paraproteina sierica.Quantificazione della paraproteina sierica. Quantificazione della escrezione delle catene leggere urinarie; calcolate o in un Quantificazione della escrezione delle catene leggere urinarie; calcolate o in un

campione di urine standard in relazione alla creatinina o misurate direttamente campione di urine standard in relazione alla creatinina o misurate direttamente su una raccolta di urine 24/h.su una raccolta di urine 24/h.

Quantificazione delle immunoglobuline seriche non isotipiche.Quantificazione delle immunoglobuline seriche non isotipiche.


The different immunologic subtypes ofThe different immunologic subtypes of MM are as MM are as follows:follows:

• • IgG (approximately 55% of cases)IgG (approximately 55% of cases)

• • IgA (approximately 26% of cases)IgA (approximately 26% of cases)

• • Bence-Jones or light chain MM (approximatelyBence-Jones or light chain MM (approximately 14% of cases)14% of cases)

• • Non secreting (or non excreting) MM (less than 2% of cases)Non secreting (or non excreting) MM (less than 2% of cases)

• • IgD (1–2% of cases)IgD (1–2% of cases)

• • IgM, IgE or biclonal MM are extremely rare. IgM, IgE or biclonal MM are extremely rare.

Kappa light chains are more frequently produced than Kappa light chains are more frequently produced than lambda lightlambda light chains (2 : 1).chains (2 : 1).


Diagnosi IstopatologicaDiagnosi Istopatologica

“Non esiste un gold standard nella diagnostica delle discrasie plasmacellulari, ma la valutazione della BOM riveste ancora un’importanza rilevante nel corretto iter diagnostico-terapeutico di un pts affetto da questa patologia.”

• Swerdlow et al., 2001


Agoaspirato midollare e biopsia osseaAgoaspirato midollare e biopsia ossea


Ci possono essere tre tipi di infiltrazione della BOM da Ci possono essere tre tipi di infiltrazione della BOM da parte di un Mieloma Plasmacellulare :parte di un Mieloma Plasmacellulare :

A) Interstiziale: architettura conservata, ispessimento dell’interstizio.

B) Nodulare: noduli spt intertrabecolari, piccole cellule a dif.plasmocitoide

C) Diffusa: sostituzione completa del midollo emopoietico


Diagnosi Istopatologica Importanza della Biopsia Osteomidollare (BOM): 1. Diagnosi anche in presenza di incremento del

reticolo e di fibrosi midollare. 2. Valutazione del coinvolgimento midollare

(fibrosi, interessamento nodulare, fenotipo PL e conta %).

3. Caratterizzazione immunofenotipica mediante immunoistochimica.

4. Valutazione di molecole target di nuove terapie. 5. Second opinion.


Grading e staging: il sistema di Bartl Grading e staging: il sistema di Bartl (Am.J Clin Pathol 1987)

Grado 1. PL ben differenziate, con N a

“ruota di carro” e assenza di nucleolo evidente.

Grado 2. Prevalenza di elementi

asincroni con citoplasma ampio, alone chiaro perinucleare, N immaturo e nucleolo evidente

Grado 3. PL di tipo blastico


Staging: il sistema di Bartl Staging: il sistema di Bartl (Am.J Clin Pathol 1987)

Stadio I. Infiltrazione neoplastica è < al 20 %

Stadio II. > 20% ma < 50%

Stadio III. >50%


Aspetti ImmunofenotipiciAspetti Immunofenotipici Le PL normali sono eterogenee

per quanto attiene i marcatori di superficie ed esprimono in % variabile e con differente intensità gli Ag CD9, CD10, CD13, CD19, CD20, CD33, CD38, HLA-DR

I marcatori che, con tecniche multiparametriche, danno maggiori informazioni sulle PL mielomatose sono il CD38, il CD138 e il CD56 :

Le PL mielomatose risultano : CD19-/CD138+++ ; CD38++/CD138+++ ; CD138+++/CD56+.


•Malattia ossea mielomatosa•Anemia•Infezioni•Ipercalcemia•Insufficenza renale•Sindrome da iperviscosità

Complicanze del Mieloma Multiplo


Patologia ossea mielomatosaPatologia ossea mielomatosa


Meccanismi della malattia ossea Meccanismi della malattia ossea mielomatosamielomatosa

Le lesioni osteolitiche derivano da un’aumentata attività degli osteoclasti associata ad una ridotta neoformazione di osso

Il riassorbimento osseo si verifica in aree adiacenti alle cellule mielomatose e non nelle aree di midollo normale

I mediatori di questo processo, prodotti dalle cellule mielomatose e dalle cellule stromali, sono oggi ben conosciuti


MIP-1alfa

IL-1, TNF

IL-6, RANKL-L (Receptor Activator Nuclear factor KB)

Cellule mielomatose

Cellule stromali OCL

+

+

Meccanismi dell’ aumentata attività osteoclastica

RANK-L / OPG


Activated

Immune system

macrophage

Reduced EPO production

Impaired iron utilization

Suppressed

BFU-E, CFU-E

ANAEMIA

IFNIL-1TNF

IFNIL-1TNF

IL-1TNF

Reduced EPO function

Marrow infiltration

< Kidney

function

PlasmacellsMC

Infection

Chemotherapy

Apoptosis of erythroblasts

Anemia nel MM: meccanismi patogenetici


Patogenesi ed etiologia delle complicanze Patogenesi ed etiologia delle complicanze infettiveinfettive

Cause (più frequenti quando la malattia è in fase attiva):– Grave immunodepressione sia B, sia T cellulare– Effetti della chemioterapia:

Neutropenia da chemioterapia Terapia con prednisone e desametazone (> rischio di

infezioni opportunistiche)– Presenza di cateteri venosi a permanenza (HDT)– Malattie coesistenti (ad es. diabete)

• Principali agenti infettivi:– Batteri (streptococcus pneumoniae, haemophilus influenzae),

micobatteri– Virus (Herpes zoster, herpes simplex)– Funghi


Prevalenza: 20-30 % dei pazienti con MM alla diagnosi• Componenti monoclonali:

• Immunoglobuline complete (spt IgD / IgA)• Catene leggere:

Deposizione glomerulare (spt di tipo k) Deposizione tubulare (spt di tipo lambda)

Fattori metabolici e circolatori• Ipercalcemia• Iperuricemia• Disidratazione• Ipotensione persistente (ad es. legata a infezione)

L’insufficienza renale è reversibile in circa il 50% dei pazienti durante il primo anno dalla diagnosi. In circa il 10% evoluzione verso l’uremia e la dialisi.

Insufficienza renaleInsufficienza renale


Ipercalcemia nel MielomaIpercalcemia nel Mieloma

E’ presente alla diagnosi nel 15% dei casi, ma è più frequente nelle fasi di progressione.

Si accompagna a: anoressia, nausea, vomito, poliuria, polidipsia, stipsi, ipostenia, confusione mentale.

Può essere dovuta a:- riassorbimento osseo- disidratazione- insufficenza renale


Iperviscosità (I) Iperviscosità (I)

Frequenza: meno del 2% dei pazienti con MM presenta segni di iperviscosità alla diagnosi

Segni di iperviscosità compaiono solitamente quando la CM IgG o IgA > 60 g/L, con eccezioni (IgG3, IgA polimeriche)

La viscosità del siero dovrebbe essere misurata quando il paziente presenta segni o sintomi riferibili all’iperviscosità:

– un viscosimetro Ostwald-100 è considerato adeguato, ma è– preferibile un viscosimetro tipo Wells-Brookfield perché è più accurato,

richiede meno siero 1-1.5 mL, può analizzare il campione a differenti temperature e a differenti “sheer rates”

Kyle RA, CAP Guidelines, Arch Pathol Lab Med 1999;123:114-8

– Se non è possibile misurare la viscosità del siero, utile esame del fundus oculi


Manifestazioni cliniche di iperviscosità

Emorragie delle mucoseGengivaliEpistaxisSanguinamento gastrointestinaleSanguinamento postchirurgico

Anomalie visive Annebbiamento o perdita della vista, Trombosi della vena retinicaEmorragia ed essudatiPapilledema

NeurologicheCefaleaVertigini, sorditàSincopeAtaxiaDiplopiaSonnolenza o comaEmorragia cerebraleConvulsioni

CardiacheInsufficienza cardiaca


Raccomandazioni TerapiaRaccomandazioni TerapiaLinee-guida SIE SIES GITMOLinee-guida SIE SIES GITMO

Il trattamento deve essere iniziato immediatamente in pazienti con mieloma multiplo sintomatico per danno d’organo (anemia, lesioni ossee, insufficienza renale, ipercalcemia).

La presenza di alterazioni citogenetiche rilevate con citogenetica convenzionale e FISH sono importanti ai fini prognostici.


TERAPIA CONVENZIONALE

Riduzione massapre-trapianto

Pazienti non elegibilial trapianto


• Melphalan e Prednisone

• Terapie di combinazione

• Terapie basate sul VAD

• Desametasone ad alte dosi

• Altre terapie



5050

18 months18 months

Remission durationRemission duration

CONVENTIONAL CHEMOTHERAPYCONVENTIONAL CHEMOTHERAPY


5050

36 months36 months

Overall survivalOverall survival

CONVENTIONAL CHEMOTHERAPYCONVENTIONAL CHEMOTHERAPY



• Terapie basate sul VAD

Il VAD è terapia iniziale di prima scelta nella terapia del mieloma;

Le varianti del VAD sono terapie iniziali accettate;

Il VAD e le varianti permettono buone raccolte di cellule staminali.


La terapia convenzionalevs il trapianto

autologo


A PROSPECTIVE, RANDOMIZED TRIAL OF A PROSPECTIVE, RANDOMIZED TRIAL OF AUTOLOGOUS BONE MARROW AUTOLOGOUS BONE MARROW

TRANSPLANTATION AND CHEMOTHERAPY TRANSPLANTATION AND CHEMOTHERAPY IN MULTIPLE MYELOMAIN MULTIPLE MYELOMA

5 years survival5 years survival::

52% ABMT52% ABMT

12% conventional12% conventional

Attal, et al., NEJM, 1996Attal, et al., NEJM, 1996


5555 6060 6565 7070 AGEAGE

ETA’ alla Diagnosi

HIGH-DOSEHIGH-DOSE CONVENTIONALCONVENTIONAL


A PROSPECTIVE RANOMIZED TRIAL OF A PROSPECTIVE RANOMIZED TRIAL OF INTERMEDIATE DOSE MELPHALAN (100 mg/mINTERMEDIATE DOSE MELPHALAN (100 mg/m22) )

vs ORAL MELPHALAN/PREDNISONE: AN vs ORAL MELPHALAN/PREDNISONE: AN INTERIM ANALYSISINTERIM ANALYSIS

A PROSPECTIVE RANOMIZED TRIAL OF A PROSPECTIVE RANOMIZED TRIAL OF INTERMEDIATE DOSE MELPHALAN (100 mg/mINTERMEDIATE DOSE MELPHALAN (100 mg/m22) )

vs ORAL MELPHALAN/PREDNISONE: AN vs ORAL MELPHALAN/PREDNISONE: AN INTERIM ANALYSISINTERIM ANALYSIS

GRUPPO ITALIANO PER LO STUDIO DEL MIELOMA MULTIPLO

RANDOMIZED TRIAL (M97G)MEL100 vs MP

AGE 55-70 YEARS

ASH 2001


MEL100 PROTOCOLMEL100 PROTOCOL

10 11 1210 11 12

PBPCPBPCCollectionsCollections

100mg/m100mg/m 100mg/m100mg/m

CTXCTX4 g/m4 g/m

22 G-CSFG-CSF10 µg10 µg

00 3-93-9 3030 9090 150150

22 22 MELMEL MELMEL MELMEL

dayday

100mg/m100mg/m22DAV DAVDAV

FOR PATIENTS NOT IN CR

BLOOD, 1999BLOOD, 1999


RANDOMIZED TRIAL M97GRANDOMIZED TRIAL M97G EVENT- FREE EVENT- FREE

SURVIVALSURVIVAL

P < 0,001P < 0,001

Su

rviv

alS

urv

ival

0

0,1

0,2

0,3

0,4

0,5

0,6

0,7

0,8

0,9

1

0 10 20 30 40 50 60

MonthsMonths

MEL100MEL100

MPMP


0

0,1

0,2

0,3

0,4

0,5

0,6

0,7

0,8

0,9

1

0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100

p<0.001

MP

MEL100

OVERALL SURVIVAL MP vs MEL100


MULTIPLE MYELOMA:MULTIPLE MYELOMA:INTENSIFIED TREATMENTS WITH PBPC SUPPORTINTENSIFIED TREATMENTS WITH PBPC SUPPORT

0

10

20

30

40

50

CONVENTIONAL HIGH-DOSE

COMPLETE REMISSIONCOMPLETE REMISSION


Raccomandazione:

Tutti i pazienti con mieloma multiplo sintomatico ed un’età inferiore ai

65 anni sono candidati a ricevere una terapia ad alte dosi e trapianto

autologo di cellule staminali emopoietiche. Pazienti al di sopra di 65

anni possono ricevere un trapianto autologo, se non sono presenti

altre patologie, nell’ambito di trial clinici controllati. L’insufficienza

renale in sé non è un criterio di esclusione, tuttavia riduzioni della dose

di Melphalan devono essere valutate.


One or Two Transplants?


BLOOD, 15 NOVEMBER 2003 VOLUME 102, NUMBER 10


The study raises the question of whether allogeneic stem-cell transplantation, which may cure multiple myeloma, could perform better than autologous transplantation did. For this reason, the U.S. National Institutes of Health is developing a randomized clinical trial comparing tandem autologous transplantation with single autologous transplantation followed by nonablative allogeneic transplantation.

Conclusion: Our results indicate that double transplantation could benefit patients who do not

have a very good partial response within three months after undergoing a single transplantation.

Indeed, the seven-year survival rate among such patients was 11 percent after one transplantation in the single-transplant group and 43 percent in the double-transplant group (P<0.001)


Linee-guida SIE SIES GITMOLinee-guida SIE SIES GITMO

Raccomandazioni peril trapianto allogenico


DomandeDomande

Quali pazienti debbono essere avviati al trapianto allogenico?

Quale regime di condizionamento al trapianto deve essere utilizzato? Mieloablativo? Non Mieloablativo?

Quale metodica di prevenzione della malattia da trapianto verso l’ospite deve essere impiegata?

Quali pazienti sono candidati a ricevere l’infusione di linfociti del donatore?


Summary of Allotransplant vs Summary of Allotransplant vs Autotransplant Comparative Autotransplant Comparative

StudiesStudies

TRM OS CR Probabilityof relapse

Registry/Center

Allo Auto Allo Auto Allo Auto Allo Auto

EBMT 41% 13% 18% 34% 48% 40% 50%(4 yrs)

70%(4 yrs)

Ann Arbor 38% 6% P=0.39 67% 37% 11% 64%Little Rock 50% 9.5% 29%

(3 yrs)54%

(3 yrs)41% 33% 31% 72%

(3 yrs)

N° pts analyzed = 518

P sign. P sign. P sign.


Summary of Studies on DLISummary of Studies on DLI

N° pts % ptsT-cellDepl.

DiseaseStatusat DLI

IntervalTx-DLI

N° DLICourses

CR PR DLI-relMortality

OS RFS

27 25/27 27refr/rel

30(5-96)

52 22* 30 7% 40%*(3 yrs)

60%(3 yrs)

14 14 3 CR11 persistent

disease

6-9 Not rep. 55 36 7% Not rep.

* Predictors for response and survival– T-cell dose >1x108 cells/kg– Response to reinduction therapy– Female sex


Summary of Allotransplant Results Summary of Allotransplant Results After the Mid 90sAfter the Mid 90s

Registry/Center

Level StudyPeriod

% ptsRefr/Progr

IntervalDg-Tx

TRM OS CR PFS/RFS

Montreal 3 90-00 19 9 22% 32%(3 yrs)

41% 53%(3 yrs)

Palermo/Torino

3 95-97 40 8 20% Not rep. 80% Not rep.

Dana Farber 2- 96-99 0 10 4% 55%(2 yrs)

12.5% 30%(2 yrs)

Bologna 2+ 96-02 66 13 25% 65%(3 yrs)

44% 50%(3 yrs)

2++ 94-98 24 10 30% 55%(3 yrs)

60% 55%(3 yrs)EBMT

2++ 83-93 27 14 46% 35%(3 yrs)

60% 40%(3 yrs)

23.5%

N° pts analyzed = 647

** Psign.

* *


Adverse Influence of Adverse Influence of 13 on Outcome of 13 on Outcome of AutotransplantsAutotransplants

1313

13

OS OS

EFS Blood 2000; 95: 1925-1930Blood 2001; 97: 1566-1571BJH 2002; 116: 211-217


Studies on Non ablative (RIC) Studies on Non ablative (RIC) AllotransplantsAllotransplants


Summary of Studies on Non Summary of Studies on Non ablative Allotransplantsablative Allotransplants

N° patientsTotal Receiving

PriorAutoTx

FailingPrior

AutoTx

Medianage

Conditioning TRM OS(2-year)

CR

12 12 12 53.5 FLU-BU-ATG 25% Notrep.

33%

31(13: 68%)

30 13 56 MEL (±TBI-FLU) 29% 31% 39%

11 5 Not rep. Not rep. TBI±FLU 9% 60% 18%13 13

(first-line)/ Not rep. TBI 15% 60% 46%

17 17(first-line)

/ 51 FLU-MEL-ATG 18% 74% 65%

18% 60% 39%Centres: Grenoble, Little Rock, Seattle, HamburgLevel: 3

N° full papers 6N° abstracts 14N° patients 270


Considerazioni Considerazioni

La elevata TRM riportata nella maggior parte degli studi riflette una non corretta selezione dei pazienti ed applicazione del trapianto.

Esiste evidenza relativa alla significativa riduzione della TRM e prolungamento della OS nelle più recenti serie di pazienti riportate in letteratura.

In particolari condizioni caratterizzate da peculiari caratteristiche biologiche e/o stato del MM, il trapianto allogenico rappresenta l’unica possibile opzione terapeutica.


Thalidomide appears to have multiple mechanisms of anti-MM activity (Raje & Anderson, 1999), including:

1. directly inducing G1 growth arrest or apoptosis in MM cells (Hideshima et al, 2000b);

2. acting in the BM microenvironment by decreasing MM cell adhesion and related drug resistance (Damiano et al, 1999), and by inducing cytokine (IL-6, VEGF and TNF-a) transcription and secretion (Uchiyama et al, 1993; Chauhan et al, 1996; Gupta et al, 2001);

3. inhibiting BM angiogenesis (D’Amato et al, 1994), which is increased in MM patients (Vacca et al, 1999);

4. augmenting anti-MM immunity (Haslett et al, 1998), with stimulation of natural killer cell responses (Davies et al, 2001).

(British Journal of Haematology, 2003, 120, 10–17)


Meccanismo d’azione della TalidomideMeccanismo d’azione della Talidomide


Side Effects of Thalidomide

Neurologic : Peripheral nervous system : Numbness; paresthesia; pain in the hands, arms, feet, or legs; prickling, burning sensation

CNS : Hangover feeling, loss of coordination, nervousness, tremors, confusion, nausea, aural buzzing, fatigue, mood changes, dizziness, somnolence, headache, sedation, fluctuation of blood pressure, orthostatic hypotension, bradycardia

Gastrointestinal : Constipation, nausea, gastric pain, increased appetite, xerostomia

Hematologic : Neutropenia, granulocytopenia, deep vein thrombosis

Dermatologic : Red palms, skin rash, toxic epidermal necrolysis, brittle fingernails, pruritus

Genital system : Teratogenicity, phocomelia, menstrual irregularities, decreased libido

Endocrine : Hypothyroidism, edema


DISEGNO DELLO STUDIODISEGNO DELLO STUDIOProtocollo “Bologna 2002”

1° 2° 3° 4° 5° 6° 7° 8° 9° 10°MESI DI TERAPIA

HD-CTXTX-1 TX-2

Zometa

IFNTali

Dex

Warfarin


REVEMIDREVEMID


BORTEZOMIBBORTEZOMIB


A Phase 2 Study of BortezomibA Phase 2 Study of Bortezomib in Relapsed, in Relapsed, Refractory MyelomaRefractory Myeloma

Paul G. Richardson, M.D., Bart Barlogie, et al. N Engl J Med 2003;348:2609-17.


A Phase 2 Study of BortezomibA Phase 2 Study of Bortezomib in Relapsed, in Relapsed, Refractory MyelomaRefractory Myeloma

3) Mieloma Completa

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