Valutazione di «atypical low energy fractures» in

pazienti affetti da mieloma multiplo in trattamento con

bisfosfonati

Samantha Pozzi

Programma di Terapie Oncoematologiche Innovative

Prof. Stefano Sacchi

Meeting di Dipartimento_Gaiato 16 luglio 2011

Bisfosfonati

osteoporosi

oncologia

oncologia

Dal 2008 ad oggi, numerose pubblicazioni hanno riportato casi di «atypical low energy fractures» della regione subtrocanterica, in pazienti in trattamento con bisfosfonati orali (prevalentemente alendronato)

Low energy fractures = fratture da stress

osteoporosi

mature bone Old bone

Enzymatic clinks

AGEs

stiffness

Stress-strain curve

LEF

Cotical bone mass distribution in the femur

Representing effective stress distribution on Femur bone

Mure Y et al 　Kagoshima Zunou center

In standing position, the major stress point is around undertrochanterica of the femur.

Per gentile concessione Dr. Homare Eda

Definition: low energy fracture in patients receiving bisphosphonates

Clinical presentation: prodromic pain

Induced by minor trauma (falling from a standing height or less)

Type of fracture: subtrochanteric or proxymal diaphyseal fracture

Radiology: “chalk stick fracture” with thickening of the cortical bone or “simple with thick cortex”

Biopsy: in a subset of patients there is a suppressed bone turn-over

Outcome: in some cases delayed healing that can improve with administration teraparatide

Definizione e caratteristiche

3 casi descritti in pazienti con mieloma multiplo

11

22

33

Proposta di studio

OBIETTIVI

1.Individuare possibili casi di “atypical low energy fractures” in pazienti affetti da mieloma multiplo in trattamento con bisfosfonati

2.eventuale studio di frequenza dell’evento nella popolazione oggetto di studio

3.eventuale valutazione del rimodellamento osseo su biopsie ossee/osteomidollari nei pazienti che hanno sviluppato frattura escluse le fratture in sede di lesione osteolitiche da mieloma. 

CRITERI DI INCLUSIONE:

1.Diagnosi di Mieloma Multiplo

2.Trattamento con bisfosfonati

3.Frattura spontanea o da trauma di minima entità del femore o di altra sede, ESCLUSA la sede di localizzazione di lesione osteolitica

4.Età > 18 anni

5.Firma volontaria del consenso informato

Criteri diagnostici per LEF associata a bisfosfonati

1) Trattamento con bisfosfonati

2) Frattura femorale subtrocanterica o diafisaria o in altra sede, non correlata a localizzazione di malattia

3) Causa della frattura: spontanea o minimo trauma

4) Immagine radiologica: ispessimento della corticale

5) ± dolore prodromico

Sospetti casi di LEFCasi di MM (1/2005-12/2010)

8080

189189

188188

Caso di sospetta LEF

2002: frattura patologica clavicola sx biopsia: plasmocitoma anaplastico non secernente

3 cicli VAD ciclofosfamide raccolta di cellule staminalitrapianto autologo trapianto allogenico da familiare

desametasone + thalidomidebortezomibradioterapia loco-regionale

2011: RC

F, 57 anni _Unità Trapianti (Prof. F. Narni)

Fratture patologiche

2002: frattura patologica clavicola sx2002: frattura patologica costa sx2005: frattura patologica acetabolo dx

2008: Frattura da stress V metatarso sx2008: Frattura da stress V metatarso dx2011: Frattura da stress del II metatarso dx

Fratture da stress

Lesioni osteolitiche multiple DEXA

- nella norma: colonna vertebrale

- osteopenico: collo del femore

(20.02.2009)

- (2002-2006): ac. zoledronico mesile

- (2007-2008): pamidronato mensile

Calcio e vitamina D3

Trattamento con bisfosfonati

Linee guida ASCO 2002: fino a che è tollerato dal paziente

Linee guida ASCO 2007: stop dopo 2 anni valutazione del curante

trauma distorsivo piede sx RX-no frattura

23/07/2008 (D0)

PIEDE SX

RX: referto invariato

30.07.2008 (D7)

17.09.2008 (M2)

Al controllo attuale (CFR 30 - 07 - 08) , si rilevano esiti di frattura della regione meta-diafisaria prossimale del V metatarso con sospettabile segni di pseudoartrosi.

23.09.2008

RX PIEDE DESTROFrattura composta della base del V metatarso.

La paziente riferisce di essere affetta da mieloma multiplo. Da ieri riferisce dolore e tumefazione al piede destro in assenza di traumi evidenti. Clinicamente dolore alla palpazione del 4° e 5° metatarso, no deficit v/n periferici in atto

PIEDE DX

26.1.2009 (M6)

Invariato il quadro di frattura della base del quinto metatarso rispetto al precedente esame del 15/12/08, in particolare non ulteriore formazione di callo osseo, ma iniziale evoluzione pseudo-artrosica.

3.3.2009 (M8)

Piede sx

23.07.2008D0

30.07.2008D7

17.09.20082M

26.01.20096M

3.03.20098M

Piede dx

23.09.2008 3.03.2009

reference Number of cases

Type of fracture BMD Bone biopsy Delayed healing

XR characteristics Type of BP

Time of BP treatment

Other drugs

Lenart

(NEJM 2008)

15 F Subtrochanteric or proxymal diaphyseal fracture (3 contralateral femur fr.)

- In 10 pts out of 15 simple transverse or oblique (≤30°) fracture with breaking of the cortex and cortical thickness (“simple with thick cortices”)

- controlateral cortical thickening

ALN 5.4±2.7 y

(7.3±1.8 y in pts wit typical pattern)

-

Ing-Lorenzini

(Drug Safety 2009)

8 (7F+1M)

age: 57-86 y

7 subtrochanteric

1 femoral shaft

(4 pts stress fracture or complete fracture of the cotralateral femur)

4 pts 2 pts

Pt2: absence of fracture healing or remodelling within the cortex

2 pts Transverse fractur of the femur with cortical thickening

4 pts with contralateral thickned cortex

6 ALN ± IB

1 RISALN

1 PAM

1- 10 y 4 pts steroids; 7 PPI; 2 hormone replacement

Odvina

(Clinical Endrocrinol 2009)

13F 11 fractures of the femoral midshaft

1 subtrochanteric

2 others (1R tibia; 1R humerus)

5 pts had prodromic pain (1-6 months before the fracture)

5 pts osteopenia

6 pts osteoporosis

6 pts: severe depression of formation scarce/absent double tetracycline labels; minimal or no OB; osteoid ↓; low or normal OC surface with normale eroded surface

10 pts Thick cortices 10 ALN

3 RIS

3-11y

2 y; >5y

3 estrogens; 2 Tamoxifen; 4 Prednisone

Capeci (J Bone Joint Surg Am 2009)

7 F

Age: 53-75 (average 61y)

1 simultanous bilateral femoral shaft fracture, 2 sequential femoral fractures, 4 unilateral femoral fracture with impending subtrochanteric controlateral stress fracture

-4 prodromic pain

- - normal healing

Medial fracture spike and cortical thickening

4 pts with controlateral impending subtrochanteric cortical stress reaction

ALN 5-13 y (average: 8.6y)

No other medications affecting bone metabolism

Goh (J Bone Joint Surg Am 2007)

9 F

Age: 55-82 (average: 66.9y)

- 8 pts with AO typeA fractures, in methaphyseal-diaphyseal junction

-1 pt with AO typeB fracture

-5 pts with prodromal pain, between 2-6 months before the injury

5 biopsies excluded neoplastic lesion in the site of fracture

-6 pts cortical hypertrophy on the lateral, tension side of the subtrochanteric region of the femur

- 3 pts hypertrophied cortex in the controlateral subtrochanteric region

ALN 2.5-5 y

(average 4 y)

Oral Ca

Kwek (Injugry 2008)

17 pts F

Age: 53-82 y

(average: 66 y)

(13 prodromal pain)

16 BMD pre-treatment osteoporosis/osteopenia

Cortical thickening in lateral side of the subtrochanteric region + transverse fracture + medial cortical spike

(9 pts with bilateral stress reaction or fracture)

16 type A fractures; 1 type B

16 ALN

1 ALN/RIS

average 4.4y

(2-8 y)

Cermak (Clin Orthop Relat Res 2009)

4F

(1MM in CR

1 breast cancer without signs of disease)

Age: 59-77

1 sequential bilateral femur fracture, 2 subtrochanteric fractures

1 pt with pain and thickening of the cortex without fracture

Pt3: non specific bone tissue without any sign of tumor

1 pt Hypertrophy of the cortex with/without transverse fracture

ALN 5.5-12 y

Neviaser (J Orthop Trauma 2008)

25 pts with fracture in treatment with ALN (19 with simple transverse fracture)

AO type 32 A3 simple or transverse 1 pt Transverse fracture with unicortical beak in area of cortical hypertrophy

ALN 1-10 y (average 6.2y in 19 pts)

Review of case series/single case reports of atypical low-energy fractures in pts treated with BP •Add: prodroms of pain can precede then fracture

•SSBT: severe suppressed bone turnover PPI=proton pump inhibitors

reference Number of cases Type of fracture BMD Bone biopsy Delayed healing

RX characteristics Type of BP Time of BP treatment

Other drugs

Grasko(J Oral Maxillofac Surg 2009)

1 M with MM with a single lytic lesion of the R 10th rib in 1999

2003 R tibia; 2005 R ankle; 2006 R 10th rib atraumatic transverse subtrochanteric L femur fracture; 2007 spontaneous midshaft fracture of the femur + ONJ

-Prodromal pain in 2006

Diffuse increase of BMD without characteristics for POEMS or osteosclerotic MM

Suppresse bone serum markers

Pam (4,230 mg)

ZA (164 mg)

8 y

Wernecke (HSSJ 2008) 1 F with MM L subtrochanteric fracture after 7 month possible R subtroch fracture

Prodromal pain in both cases

Osteopenia improved after treatment with BP improvement after teriparatide

No evidence of MM

Thin sclerotic trabeculae + almost complete absence of OC and OB activity

Impaired healing at the right side improved after teraparatide

L Subtrochanteric fracture arising from a stress fracture after 7 months stress fracture in the subtrochanteric R proximal femural cortex

Pam

ZA

5 y

6 y

Visekruna (J Clin Endocrinol Metab 2008)

3 F age: 51, 62 and 75 y

Pt1: 1998,1999,2003 atraumatic metatarsal fr.; 2006 bilatral metadiaphys.femural fr. With oprodromic pain

2 bilateral femoral metadiaphysis; 1 right femoral metadiaphysis.

Pt2: bilateral chalk-stick metadiaphys. fr-prodromic pain

Pt3: LEF of ribs and 4 toracolumbar vertebrae chalk stick metadiaphy R femur fr.

Realtively normal for age before fracture

Pt1: Limited single tetracycline label + ↑ OC number-↓osteoid

Pt3: presence of double label + ↑↑OB-OC number with ↓osteoid

2 delayed fracture

Pt1:bilateral, lateral metadiaphys. Femoral stress fr.

Pt2: bilateral chalk-stick metadiaphys. fr

ALN 5-10 y Estrogens, prednisone, raloxifene

Bush (Radiology Case reports 2008)

1 M (61 y)

Renal cell carcinoma with lytic spinal metastasis

simple transverse, R subtrochanteric femoral shaft fracture

Prodromic pain

Negative for metastatic disease, without any OC in high power fields

Mild, diffuse cortical thickening and triangularly shaped focal ridge or beak projecting from the lateral cortex simple transverse, subtrochanteric femoral shaft fracture

ZA 1.5 y

Imai K. (March 2007) 1 F

Age 78 y

Atraumatic fracture of R pubis after 4 months atraumatic fracture of L ilium

BMD 0.655 g/cm2 0.716 g/cm2

SSBT ALN 3 y

Sayed-Noor (Clin Orthop Relat Res 2009)

2 F (78-55 y) 1 periprosthetic femoral fracture

1 subtrochanteric (AO:32-A3.1)

- both prodromic pain

-

-

-

-

Delayed union in pt1

pt1-Thickening of the femoral shaft cortex with fracture

pt2-left-sided transverse subtrochanteric fracture with cortical hypertrophy and medial spiking and controlateral cortical hypertrophy with lateral cortical reaction

ALN

ALN

9 y

9 y

-

Armamento-Villareal (Calcif Tissue Int 2009)

15 pts (12F+3M) 6 femoral shaft

1femoral shaft+metatarsal+ribs

2 metatarsal

2 ribs

1 ribs+metatarsal

1 pelvis

1 fibula

1 ankle

(T-score at femural neck)

-In group with suppressed turnover (10 pts): -0.1-3.8

-In group with normal turnover (5 pts):-0.5-2.4

10 pts suppressed turnover

5 pts normal bone turnover

4 pts 1 pt transverse “chalk-stick” fracture of femoral shaft

14 ALN

1 RIS

2-10 y

-In group with suppressed turnover: 4-10y

-In group with normal turnover 2-5 y

Caa+Vit D in the 10 pts with SSBT

Steroids+/- TNFa inhib or estrog

Testost

Estrog

Conclusioni: si tratta di atypical LEF associata all’uso di BP?

CONTRO

Mieloma multiplo con fratture patologiche ricorrenti e lesioni osteolitiche diffuse

A FAVORE

Dolore prodromicoAssenza di traumi maggioriFrattura da stress associata ad ispessimento della corticale

Acknowledgements

Programma di Terapie Oncoematologiche Innovative

ClinicaAlessia BariEliana Liardo

Ricerca clinica e analisi statisticaRaffaella Marcheselli

Luigi Marcheselli

Laboratorio di terapie cellulariMaria Cosenza

Monica Civallero

Prof. Stefano Sacchi

OrtopediaMariateresa Donini

Dipartimento di Scienze BiomedicheCarla Palumbo

Università degli Studi di Torino

Antonio Palumbo

Centri partecipanti

Franco Narni e Paola Bresciani (MO)

Luciano Masini (RE)

Santo Neri (ME)

RX scheletro in toto presenza di lesioni osteolitiche multiple

DEXA:

DEXA (20.02.2009)

5/2002: frattura spontanea di una costa sx7/2002: frattura clavicola sx

25/10/2002 Rx scheletro A livello del terzo prossimale diafisario dell'omero dx,sul versante mediale,sono apprezzabili bue piccole areole osteolitiche tondeggianti,a stampo, compatibili con localizzazioni da mieloma multiplo; altra lesione osteolitica è apprezzabile in corrispondenza dell'estremità mediale della clavicola sx; frattura dell'estremità anteriore della terza costa sx; area osteolitica di 1 cm in sede intertrocanterica femorale sx; non reperti litici a livello dei corpi vertebrali in toto; non alterazioni focali parenchimali polmonari nè versamenti pleurici.

25/10/2002 Rx scheletro

A livello del terzo prossimale diafisario dell'omero dx,sul versante mediale,sono apprezzabili bue piccole areole osteolitiche tondeggianti,a stampo, compatibili con localizzazioni da mieloma multiplo; altra lesione osteolitica è apprezzabile in corrispondenza dell'estremità mediale della clavicola sx; frattura dell'estremità anteriore della terza costa sx; area osteolitica di 1 cm in sede intertrocanterica femorale sx; non reperti litici a livello dei corpi vertebrali in toto; non alterazioni focali parenchimali polmonari nè versamenti pleurici.

17/04/2004 SCHELETRO

comparsa di almeno quattro areole osteolitiche in sede fronto-parietale ed occipitale. Alterazione ossea morfostrutturale di tipo litico all'arco medio della III costa dx e misto all'arco anteriore della III costa sn

26/02/2005 SCHELETRO

A carico della regione metadiafisaria prossimale dell'omero di dx si rileva la comparsa di lesione osteolitica a carta geografica priva di reazione osteosclerotica del diametro max di 1.5 cm. Bacino: lesione osteolica a livello del pube di sinistra con erosione della corticale ossea del diametro massimo di 1,7 cm. A carico dell'emitorace di destra oltre la lesione già nota del terzo arco se ne segnala un'altra a carico del VI arco sull'ascellare posteriore ed infine lesione sostitutiva di tipo prevalentemente litico a carico dell'arco posteriore dell'ottava

13/07/2005 TC bacino Esame eseguito con acquisizioni di immagini sul piano assiale a strato sottile e successive ricostruzioni multiplanari. Esiti di frattura a tutto spessore dell'acetabolo a dx, con scarsa apposizione di callo osseo riparativo.Lesione osteolitica di circa 1,5 centimetri di diametro in corrispondenza del pilastro anteriore dell'acetabolo dx, sede della frattura patologica sovradescritta.Multiple areole osteolitica in entrambe le ale iliache, di cui la maggiore presenta diametro di 2,3 cm a destra.Areola di osteolisi a carico del tetto acetabolare sn, della sinfisi pubica a sinistra e della branca ischio-pubica, posteriormente, bilateralmente. Areole di rarefazione ossea anche nella regione del collo e delle diafisi prossimali di entrambi i femori. Osteopenia diffusa.

10/08/2005 SCHELETRO RM ARTICOLAZIONE COXOFEMORALE BILATERALE E BACINO Al controllo attuale, cfr prec del 01.06.05, permangono apprezzabili ed immodificate le aree focali di alterato segnale a carico della sinfisi pubica e di entrambe le ali ilache; permane estesa, disomogena area di alterazione di segnale a carico della regione acetabolare e dell'ala iliaca di dx, che appare lievemente più estesa rispetto al precedente. Tuttora apprezzabile la linea di frattura del tetto acetabolare destro. Si segnala la comparsa in entrambe le teste femorali, di area isointensa in tutte le sequenze, delimitata da cercine ipointenso nelle sequenze T1 ed iperintenso nelle T2, compatibile con osteonecrosi avascolare.

11/09/2009 RM osso Al controllo attuale ( cfr.prec del 23/10/08 ) non si rilevano alterazioni strutturali riferibili a nuove localizzazioni della patologia di base.Invariati i reperti precedentemente rilevabili in particolare:- l'area di elevato segnale a carico dell'estremo sternale delle clavicola sx compatibile piu' verosimilmente con area di eritropoiesi.- l'area di alterato segnale a carico del collo omerale dx che non mostra esaltazione di segnale dopo mdc ev;- La zona di alterato segnale della regione sovraacetabolare dell'ala iliaca dx.- la necrosi avascolare delle teste femorali d'ambo i lati,- la piccola lesione in corrispondenza della testa femorale sinistra.- l'estensione delle lesioni infartuali localizzate rispettivamente nella regione sovracondiloidea de femore sinistro e a livello dell'emipiatto tibiale mediale di sinistra.- la cuneizzazione anteriore del soma di D10 e la degenerazione adiposa dei corpi vertebrali nel tratto lombare ( cfr prec del 30/06/09 ).