FANS: Vantaggi e Limiti

SERGIO CHISARISERGIO CHISARISERGIO CHISARISERGIO CHISARI

Resp. U.O.D. di Terapia del DoloreResp. U.O.D. di Terapia del Dolore

Az. Policlinico Vittorio EmanueleAz. Policlinico Vittorio Emanuele

CataniaCatania

ROME REHABILITATION - Roma 7-8 Giugno 2014

DCNO IN ITALIA E FARMACI

• Prevalenza DCNO : 22% popolazione e > 40% popolazione

anziana ( d. muscolo-scheletrico)

• Studio MAPPING (2005): OA 9%, lombosciatalgia 5.9%,

malattie reumatiche su base infiammatoria 3.1%malattie reumatiche su base infiammatoria 3.1%

• Dati SIMG prima visita MMG: FANS 55.5%, paracetamolo ( solo

o combo) 7.4%, tramadolo 4.4%

• Farmaci: diclofenac, ibuprofene e naprossene, nimesulide,

piroxicam e meloxicam, Coxib

• Prevalenza nell’ OA contravvenendo le linee guida che

indicano il paracetamolo !!!

1. La risposta infiammatoria è un meccanismo di difesa normale e desiderabile

2. Gli effetti collaterali sono indesiderabili.

LA RISPOSTA INFIAMMATORIA

3. La normale risposta infiammatoria ha un interruttore on/off.

4. Nell’infiammazione cronica qualcosa si è alterato nell’interruttore OFF

5. Di conseguenza abbiamo bisogno di farmaci che controllino la reazione infiammatoria

Dolore CronicoFANS

� Rappresentano il primo livello d’intervento terapeutico in caso di dolore lievedolore lieve

� Agiscono soprattutto sul dolore sostenuto da processi flogistici a carico di muscoli, tendini, periostio, tessuto sottocutaneo od osseo e nel dolore viscerale.

� Hanno un effetto tetto� Ampiamente utilizzati nella pratica clinica. La scelta di una

molecola rispetto ad un’altra sembra guidata da criteri soggettivi, più che da specifiche linee guida internazionali basate su criteri di evidenza scientifica

� Nel dolore cronico non da cancro esistono forti dispute riguardo al loro uso dovuto al timore degli effetti collaterali

Farmaci antinfiammatori non steroidei

• Un agente terapeutico che contrasta il dolore e

la febbre inibendo la risposta infiammatoria

• Farmaci disponibili per automedicazione.• Farmaci disponibili per automedicazione.

• Vi sono due categorie:

– Antinfiammatori non selettivi

– Antinfiammatori selettivi o COX -2

Cascata dell’acido arachidonico e inibizione delle cicloossigenasi

Cox-2 inibitori:

Cox-2 inibitori

� Gruppo di sostanze con la comune azione

farmacologica di inibizione della cicloossigenasi

•La selettività per la Cox-2 potrebbe determinare •La selettività per la Cox-2 potrebbe determinare

una potente efficacia antiinfiammatoria e

analgesica senza causare molti degli effetti tossici

potenzialmente seri associati ai FANS tradizionali,

soprattuto se usati per un lungo periodo di tempo

COX-2 inibitori

� Attualmente, in seguito alla conduzione di grandi Trials Clinici, sono disponibili numerosi dati tossicologici, farmacologici, clinici ed epidemiologici, con ridimensionamento dei dati iniziali:

1. Numero preoccupante di segnalazioni di 1. Numero preoccupante di segnalazioni di complicazioni gastro-intestinali nei pazienti a rischio che utilizzavano celecoxib e rofecoxib.

•• Tra il giugno ’99 e il luglio 2000 la Medicine Control

Agency/Committee on Safety of Medicines (MCA/CSM) ha ricevuto 554 segnalazioni di sospette reazioni avverse a carico dell’apparato gastro-intestinale associate all’uso di rofecoxib

COX-2 inibitoritossicità gastro-

intestinale

� A livello gastrico la COX-2 è importante per i processi di riparazione della mucosa lesionata e il suo blocco rallenta significativamente la guarigione di lesioni rallenta significativamente la guarigione di lesioni gastriche ed intestinali

� Se la somministrazioni di Coxib ad un soggetto con mucosa gastrica indenne permette di ottenere un effetto antiinfiammatorio senza effetti gastrici, la somministrazione a pazienti con lesione gastrica comporta un peggioramento della lesione

COX-2 inibitoriFunzionalità piastrinica

�L’inibizione dell’aggregazione piastrinica da parte dei FANS tradizionali è dovuta alla loro capacità di bloccare l’attività della COX-1 piastrinica, responsabile della produzione del Tombossano A2. La COX-2 non è invece produzione del Tombossano A2. La COX-2 non è invece espressa a livello piastrinico.

• Minor incidenza di eventi emorragici, soprattutto gastrointestinali

�La Cox-2 sembra coinvolta nella produzione endoteliale di prostaciclina e, quindi, gli inibitori COX-2 selettivi possono determinare un’inibizione della biosintesi di prostaciclina nell’endotelio vascolare (senza interferire sulla produzione di Trombossano)

•Nei pazienti ad elevato rischio per eventi trombotici i Coxib potrebbero interferire con l’attività antipiastrinica della prostaciclina endoteliale, aumentando il rischio di complicanze trombotiche

Esiste un trend verso un più alto rischio di infarto del miocardio. …nei pazienti a rischio di reazioni tromboemboliche, potrebbe …nei pazienti a rischio di reazioni tromboemboliche, potrebbe essere influente la differente attività anti-aggregante piastrinica tra i FANS inibitori Cox-1 e inibitori selettivi Cox-2.Rispetto al rischio cardiovascolare, l’uso dei Cox-2 inibitori presenta un leggero svantaggio rispetto ai FANS convenzionali…

Bolettino di informazione sui farmaciMinistero della Salute N.1 2004

COX-2 inibitoritossicità cardio-

circolatoria

•Possibile incremento del rischio di eventi trombotici arteriosi osservati nello studio Vigor in cui si è ipotizzato un effetto protrombotico in cui si è ipotizzato un effetto protrombotico del rofecoxib, con una percentuale di IMA significativamente più alta nei pazienti trattati con rofecoxib, rispetto a quelli che ricevevano naprossene (0.4% vs 0.1%)• (N Engl J Med 2000)

•

COX-2 inibitori nefrotossicità

� Cox-1 e Cox-2 sono costitutivamente espresse a livello renale ed entrambe sono coinvolte nella regolazione della funzionalità renaleregolazione della funzionalità renale

� Cox-2 inibitori selettivi hanno lo stesso potenziale nefrotossico dei FANS non selettivi

Drug saif 2010

COX-2 Inibizione e Rene

• Quando vengono somministrati gli inibitori delle

COX-2, il fenomeno dell’assorbimento è alterato a

livello del tubulo prossimale .

• Gli inibitori delle COX-2 incrementano l’effetto dell’ • Gli inibitori delle COX-2 incrementano l’effetto dell’

ADH e quindi determinano vasocostrizione che riduce

la velocità di filtrazione glomerulare (GFR).

• Ogni improvvisa riduzione del GFR può determinare

una insufficienza renale acuta .

No Need for Alarm

• In una persona normale, I FANS non

determinano una insufficienza renale, poichè I

reni si adattano a variazioni della GFR

• I FANS rappresentano un problema quando sono • I FANS rappresentano un problema quando sono

assunti per lungo tempo ed in quei pazienti che

presentano già un diminuito GFR causato da

ipertensione, insufficienza cardiaca congestizia o

malattia renale cronica .

INDICAZIONE PER I FANS

1. Artrite reumatoide

2. Spondilite anchilosante

3. Osteoartrosi

4. Stati post-traumatici, dolore postoperatorio, 4. Stati post-traumatici, dolore postoperatorio,

dismenorrea, dolore oncologico, emicrania

OSTEOARTROSI

• Controllo del dolore

• Mantenimento motilità articolare

• Miglioramento qualità di vita del paziente

• SIR: paracetamolo < 3 g /die• SIR: paracetamolo < 3 g /die

• ACR: paracetamolo 4 g/die, rare reazioni di

epatotossicità

• EULAR e NHMRC : max 4 g/die

• Terapia os con FANS solo se non risposta, o celecoxib

o FANS +PPI

ARTRITE REUMATOIDE

• 0.3 -1%

• Riduzione sinovite

• Terapia contrastante la progressione per prevenire

danno articolare e disabilità funzionaledanno articolare e disabilità funzionale

• Controllo del dolore

• Gestione multidisciplinare

• Paracetamolo ( solo o combo), FANS, Disease

Modifyng Anti-Rheumatic Drugs e/o farmaci biologici

(TNF-α), cortisonici

Cochrane Database of Systematic Reviews 2008, Issue 1. Art. No.: CD000396

Prevenzione dei danni GI e CV correlati ai FANS

• Utilizzare il minor dosaggio efficace per il minor tempo possibile

• Se usato come antidolorofico sospendere la somministrazione in assenza di beneficio dopo 7 somministrazione in assenza di beneficio dopo 7 giorni

• Se usato come antinfiammatorio sospendere la somministrazione in assenza di beneficio dopo 3 settimane

• Evitare, se possibile, la co-somministrazione di corticosteroidi, anticoagulanti e antiaggreganti

No precedenti cardiovascolari + rischio

gastrointestinale:

• Non fattori di rischio gastrointestinali: Coxib, Diclofenac, Ibuprofene, Nimesulide (evitare Ketorolac e Ketoprofene)

• Uno o piu’ fattori di rischio gastrointestinali: Coxib o Diclofenac-Ibuprofene-Nimesulide + Inibitori di Diclofenac-Ibuprofene-Nimesulide + Inibitori di Pompa Protonica (IPP)

• Storia di Ulcera Sanguinante: Coxib + IPP

Precedenti cardiovascolari + nessun rischio

gastrointestinale:

Rischio cardiovascolare 1-3%:

• Evitare Coxib

• Diclofenac ≤ 100mg/die - Ibuprofene ≤ 1200mg/die -NimesulideNimesulide

Se il paziente assume bassi dosaggi di ASA:

• Evitare co-somministrazione con ibuprofene

• Somministrare Naprossene + IPP 2 ore dopo l’assunzione di ASA

Rischio cardiovascolare > 3%:

• Somministrare Naprossene + IPP 2 ore dopo l’assunzione di ASA

Precedenti cardiovascolari + uno o piu’ rischi

gastrointestinali:

Rischio cardiovascolare 1-3%:

• Evitare Coxib

• Diclofenac ≤ 100mg/die - Ibuprofene ≤ 1200mg/die -Nimesulide + IPP

Se il paziente assume bassi dosaggi di ASA:Se il paziente assume bassi dosaggi di ASA:

• Evitare co-somministrazione con ibuprofene

• Somministrare Naprossene + IPP 2 ore dopo l’assunzione di ASA

Rischio cardiovascolare > 3%:

• Somministrare Naprossene + IPP 2 ore dopo l’assunzione di ASA

Precedenti cardiovascolari + storia di ulcera

sanguinante:

• Se possibile evitare la somministrazione di FANS

• Se strettamente necessario e rischio CV < 3%:

Celecoxib - Diclofenac ≤ 100mg/die - Ibuprofene Celecoxib - Diclofenac ≤ 100mg/die - Ibuprofene

≤ 1200mg/die - Nimesulide + IPP