Vaccini e vaccinazioni nel 2006: Vaccini e vaccinazioni nel 2006: vantaggi, limiti e complicanzevantaggi, limiti e complicanze

Università di Roma “La Sapienza”

I Facoltà di Medicina e ChirurgiaPolo Pontino

Dipartimento di Malattie Infettive e Tropicali

C. M. Mastroianni

Paestum, 19 maggio 2006

DIMENSIONI DEL PROBLEMA

• Vaccinazioni: – intervento sanitario più efficace e più sicuro

nel ridurre la morbilità e la mortalità di molte malattie infettive

• Fase di riflessione sulla politica vaccinale– atteggiamento di diffidenza da parte della

popolazione ed anche di alcuni operatori sanitari

DIMENSIONI DEL PROBLEMADIMENSIONI DEL PROBLEMA

Nella civiltà delle vaccinazioni l’obiettivo principale è quello di proteggere il maggior numero di persone e di ridurre minimo l’insorgenza delle reazioni avverse

La valutazione del rapporto rischio / beneficio presenta molte certezze ed alcune incertezze relative sia ai vantaggi che agli svantaggi

CERTEZZECERTEZZEVantaggi storici delle vaccinazioniVantaggi storici delle vaccinazioni

CERTEZZECERTEZZEVantaggi clinico-biologiciVantaggi clinico-biologici

Immunogenicità Efficacia Riduzione di incidenza della malattia Riduzione delle complicanze Riduzione dei decessi Riduzione circolazione del germe “Herd Immunity”

The case of subacute sclerosing The case of subacute sclerosing panencephalitis (SSPE)panencephalitis (SSPE)

SSPE: The most severe sequela of measles virus infection, that generally develops 7–10 years after infection

From 1989 through 1991, a resurgence of measles occurred in the United States, with 55,622 cases of measles reported

The estimated risk of developing SSPE was 10-fold higher than the previous estimate reported for the United States in 1982

Vaccination against measles prevents more cases of SSPE than was originally estimated.

Bellini et al, CID 2005

CertezzeCertezze

Svantaggi storici delle non vaccinazioni:

Epidemia di pertosse in GB dopo l’interruzione della vaccinazione antipertosse

Epidemia di difterite in URSS dopo l’abolizione del sistema sanitario

Epidemia di morbillo in Campania per scarsa copertura vaccinale

Vaccines areHighly Cost Effective

• DTaP saves. . . . . . . . . . . . . . . . $27.00• MMR saves . . . . . . . . . . . . . . . .$26.00• Perinatal Hep B saves . . . . . . . $14.70• Varicella saves . . . . . . . . . . . . . $ 5.40• Inactivated Polio (IPV) saves. . $ 5.45

*direct and indirect savings (including work loss, death, and disability)

For every $1 spent*:For every $1 spent*:

Improving vaccination

• Reverse vaccinology

• Reverse genetic

• Vaccine delivery improvements– Novel injectable adjuvants– Novel routes of delivery– Mucosal immunization

Vaccines on the HorizonVaccines on the Horizon

New Vaccine/Indication Timeframe

Rotavirus (infants) 2006

MMRV 2006

Varicella to prevent zoster 2006

Universal hepatitis A 2006

Human Papillomavirus (adolescents) 2006

Expanding influenza vaccine use 2006

The time of rotavirus vaccine is arrived

Rotavirus vaccinesRotavirus vaccines

Rotateq (Merck)– Pentavalent vaccine based on a bovine strain, WC3,– 3 oral doses– Efficacy 98%– US and Finland

Rotarix (GSK)– monovalent vaccine derived from the most common human

rotavirus strain, G1P[8]– 2 orale doses– Efficacy 85%– Latin America

Rotavirus vaccineRotavirus vaccine

Great importance for public health

Reduction in hospitalizations for diarrhea of any cause

– Rotarix vaccination decreased hospitalizations for diarrhea among children under one year of age by 42 percent

– Rotateq vaccination reduced hospitalizations by 63 percent during the first year of life and reduced the number of lost workdays from rotavirus by nearly 87 percent

RotavirusRotavirus

In Europa si registrano ogni anno 87 mila casi di ospedalizzazione ed oltre 700 mila visite mediche

Su 23.6 milioni di bambini sotto i cinque anni, 3.6 milioni hanno avuto episodi di gastroenterite

In Francia l'impatto economico della malattia è di 28 milioni di euro all'anno

Vaccino anti-RotavirusVaccino anti-Rotavirus

Decremento sostanziale in:– Ospedalizzazioni nel periodo invernale– Visite mediche presso ambulatori e

dipartimenti di emergenza– Giornate lavorative perse dai genitori per

episodi diarroici dei figli

Rotavirus vaccineRotavirus vaccineIssuesIssues

Price Acceptability Public awareness Fear of intussusception if administered to

older infants

The problem of intussusceptionThe problem of intussusception

A characteristic of RotaShield

Safer age

Rotashield:– 1:30.000 in children immunized < 3 months– 1:8000 in children >3 mesi

Rotarix e Rotateq: < 3 months

Vaccino Vaccino anti-papillomavirus (HPV)anti-papillomavirus (HPV)

Infezione da HPVInfezione da HPV

Più di 100 differenti sierotipi– 40 tipi sono mucosali– Alto rischio: ceppi oncogeni (16, 18, 31, 33,

35, 39, etc.– Basso rischio: ceppi nononcogeni (6, 11, 42,

43, 44, etc.)

Vaccino anti-HPVVaccino anti-HPV

Quadrivalente: HPV 6, 11, 16, 18 – USA– 100% di protezione in giovani donne (16-26 anni)– Dati di efficacia fino a 3.5 anni dopo la 3° dose– Sicuro, reazioni avverse locali

Bivalente: HPV 16, 18 (cross-protezione anche verso HPV 31, 45 e 52)– Europa

Raccomandazione propostaRaccomandazione propostaUSAUSA

3 dosi di vaccino quadrivalente in adolescienti (entro 11-12 anni)

Inizio vaccinazione a partire dal 9° anno a discrezione del medico

Vaccino anti-HPVVaccino anti-HPV

Durata della protezione? Markers sierologici di protezione? Necessità di booster? Efficacia negli uomini?

Problemi apertiProblemi aperti Accettazione vaccino

– Vaccinazione di massa– Vaccinazione consapevole

Perplessità manifestata da alcuni gruppi religiosi secondo i quali la immunizzazione estensiva potrebbe avere un deresponsabilizzazione sulle adolescenti nei confronti della attività sessuale

Costo/efficacia

Necessità di continuare lo screening per ceppi HPV diversi da 16, 18 (30% dei cancri della cervice)

300-500 dollari/persona

Pneumococcal VaccinesPneumococcal Vaccines

1977 14-valent polysaccharide vaccine licensed

1983 23-valent polysaccharide vaccine licensed

2000 7-valent polysaccharide conjugate vaccine licensed

Pneumococcal Polysaccharide Pneumococcal Polysaccharide Vaccine RecommendationsVaccine Recommendations Adults >65 years of age Persons >2 years with

– chronic illness

– anatomic or functional asplenia

– immunocompromised (disease, chemotherapy, steroids)

– HIV infection

– environments or settings with increased risk

Pneumococcal Conjugate Pneumococcal Conjugate Vaccine (PCV)Vaccine (PCV)

Routine vaccination of children age <24 months and children 24-59 months with high-risk medical conditions

Doses at 2, 4, 6, months, booster dose at 12-15 months

Unvaccinated children >7 months require fewer doses

Esposito et al., Vaccine 2005

IMMUNOGENICITÀ DI PCV-7 SOMMINISTRATO CON IL CALENDARIO 3, 5 E 11-12 MESI (3 dosi)

Vaccinazione anti-VZV

• La vaccinazione universale di routine, istituita nel 1995, ha avuto un grande impatto nell’incidenza, ospedalizzazioni e decessi negli USA

• Ma, contrariamente a quanto previsto, nessun impatto sull’herpes zoster

Nguyen et al., 2005 NEJM

Vaccinazione MPR+V

• 6 settembre 2005: FDA

• Studi clinici su 7484 bambini sani di età compresa tra 12 e 23 mesi (5446 dei quali hanno ricevuto MPR+V) hanno indicato che il livello anticorpale nei confronti dei 4 virus risulta sovrapponibile tra vaccinati con vaccino tetravalente e vaccinati con MPR e V singolo.

Herpes zosterHerpes zoster

Zostavax (Herpes zoster Zostavax (Herpes zoster vaccine)vaccine)

40.000 enrolled subjects; 20.000 vaccinated

Prevents HZ (VE=51%) Prevents PHN (VE=67%) Efficacy persists for 4 years

postvaccination Elicits VZV-specific CMI response Has an excellent safety profile

VaccinazioniVaccinazioniINCERTEZZE e LIMITIINCERTEZZE e LIMITI

Protezione non assoluta per alcuni tipi di vaccini

Errori di strategia vaccinale:– spostamento della malattia nell’età adulta– gap immunitario

Eventi avversi Manifestazioni autoimmuni

Meccanismi potenziali di Meccanismi potenziali di autoimmunità indotta da virusautoimmunità indotta da virus Effetti sul sistema immune dell’ospite

– Diretto• Attivazione policlonale B• Effetti sulle cellule immunoregolatorie

– Indiretto• Citochine

Effetto deleterio anticorpi antivirali– Molecular mimicry– Anticorpi anti-idiotipo– Immunocomplessi

Modificazione antigeniche dell’ospite– Esposizione ad antieni sequestrati– Modificazione antigeni di superficie– Induzone di nuovi antigeni– Incorporazione di antigeni da virus

The case of HBV vaccineThe case of HBV vaccine

Rheumatic disorders – Rheumatoid arthritis (new onset or relapse)∗– Reactive arthritis∗– Systemic lupus erythematosus (exacerbation)– Sjogren’s syndrome (ER)– Vasculitis (esp. cutaneous; also PAN, etc.)∗– Cryoglobulinemia (ER)– Polyarthralgia, myalgia, fatigue

Cutaneous reactions – Erythema nodosum– Erythema multiforme– Cutaneous lupus erythematosus (ER)– Localised scleroderma (ER)– Lichen planus– Pityriasis rosea-like eruption (ER)

The case of HBV vaccineThe case of HBV vaccine

Hematologic manifestations – Thrombocytopenia– Thrombocytopenia + immune hemolytic anemia (ER)– Aplastic anemia (ER)

Varied reactions (ER)– Nephrotic syndrome– Uveitis– Ac. posterior placoid pigment epithelopathy– Sensorineural hearing loss (SNHL)– Acute pericarditis– Graves’ disease?

The case of HBV vaccineThe case of HBV vaccine

Neurological involvement – Encephalitis (ADEM type)∗– Acute aseptic meningitis– Transverse myelitis– Optic neuritis– Lumbar/brachial plexus neuropathy– Guillain–Barre syndrome– Bell’s palsy– Acute cerebellar ataxia (ER)– Myasthenia gravis (ER)

Patologie autoimmuni Patologie autoimmuni correlate a vaccini correlate a vaccini

Disordini neurologici– GBS

Poliartrite infiammatoria Vasculiti Trombocitopenia

The case of GBSThe case of GBS

Unexplained increase in the risk of Guillain-Barré syndrome (GBS) occurred among recipients of the swine influenza vaccine in 1976-1977

A study of the 1992-1993 and 1993-1994 seasons found a combined relative risk for GBS among influenza vaccine recipients of 1.7 during the 6 weeks following vaccination (Lasky T et al., NEJM 1988)

Decline of GBS following Decline of GBS following influenza vaccinationinfluenza vaccination

GBS and Influenza vaccineGBS and Influenza vaccine

Influenza vaccines have traditionally been made in chicken eggs, and Campylobacter is an endemic infection among chickens and a known cause of GBS

From 1996 to 2003, laboratory- confirmed Campylobacter infections in humans decreased 28% in the United States due to enhanced food safety interventions.

1996-1997 is also when both the decline in GBS reports to VAERS and GBS hospitalizations

Risk of GBS and menigococcal Risk of GBS and menigococcal conjugate vaccine (MCV4)conjugate vaccine (MCV4)

8 cases within 6 weeks of vaccination

In December 2005, the Global Advisory Committee on Vaccine Safety also recommended no change in MCV4 vaccination policies

MMWR, April 7 2006

Precauzioni e malattie Precauzioni e malattie autoimmuniautoimmuni

PRECAUZIONE: condizione nel ricevente che può aumentare il rischio di gravi reazioni avverse o che può compromettere la capacità del vaccino di stimolare l’immunità ed esige, pertanto, una valutazione beneficio/rischio

Precauzioni e malattie Precauzioni e malattie autoimmuniautoimmuni

Specifiche per DTaP – dTap, influenza– GBS entro 6 settimane dalla somministrazione di una

precedente dose

Specifiche per MPR– Storia di artrite dopo una prima dose di MPR o rosolia– Storia di trombocitopenia o porpora trombocitopenica

dopo una prima dose di MPR

Studi epidemiologiciStudi epidemiologiciE’ STATO POSSIBILE ESCLUDERE LA CORRELAZIONE

CAUSALE TRA:

VACCINO MPR E MORBO DI CROHN

VACCINO MPR E AUTISMO

VACCINI E DIABETE

VACCINO ANTI-EPATITE B E SCLEROSI MULTIPLA

VACCINI ED AUMENTO DI INCIDENZA DI ALLERGIE

THIMEROSAL (COMPOSTO PRESENTE IN PICCOLE DOSI IN ALCUNI VACCINI) E PATOLOGIE DEL SNC

Thimerosal Thimerosal

Utilizzato per >60 anni nei vaccini senza eventi avversi sulla salute della popolazione generale

Esposizione a dosi basse tali da non essere in grado di indurre eventi neurologici

Nessuna correlazione tra vaccini contenenti thimerosal e autismo, deficit di attenzione e disordini di iperreattività

Autismo e vaccinazione MPRAutismo e vaccinazione MPR

Presupposto: alterazione della permeabilità intestinale indotta da MMR con assorbimento di molecole ( peptidi ) capaci di compromettere lo sviluppo neurologico del bambino

Regressione neurologica (autismo) e disturbi intestinali in 8 bambini su 12 secondaria a recente MMR (Wakefield et al Lancet 1999)

Significativo aumento livello anticorpi anti-MPR in b. autistici vaccinati con MMR (Singh VK, J Biomed Sci 2002)

Autismo e MPRAutismo e MPREditoriale Lancet 23-2-2002: decisa presa di posizione contro l’ipotesi di Wakefield, anche

alla luce di una lettera di uno dei coautori del 1° lavoro (JW smith, senior author) che si schiera apertamente contro Wakefield.

Tra gli studiosi dell’autismo si ribadisce che:Le basi genetiche, i tempi di insorgenza dei sintomi,

l’istopatologia del SN dei pazienti concordano per un esordio precoce della malattia (durante lo sviluppo intrauterino)

Wakefield, sostenuto da una campagna senza precedenti dai mass media USA, arriva negli states per una serie di conferenze….

Autismo e MPRAutismo e MPR11/2003 Un altro degli autori del primo articolo

(Murch) si schiera a favore del vaccino MPR dichiarando che non esiste alcuna associazione autismo/MPR

2/2004 Un inchiesta del Sunday Times fa emergere il conflitto di interesse del dr. Wakefield che aveva omesso di dichiarare (al momento della 1° pubblicazione) un contratto di oltre 80.000 euro con un gruppo di avvocati intenzionati a citare alcune case produttrici per danni da vaccino…..

3/2004 Lancet pubblica una smentita (ritiro delle conclusioni) da parte di 10 dei 12 autori del 1° lavoro del 1998….

Efficiente strategia di Efficiente strategia di comunicazionecomunicazione

Creare una cultura vaccinale: Informazione corretta e chiara sul rischio /beneficio Visite ed eventuali accertamenti preventivi Valutazione delle controindicazioni vere o false Consenso informato. Sorveglianza eventi avversi Coordinamento: medico vaccinatore, ASL, genitori Indennizzo dei danni di tutte le vaccinazione

PROMUOVERE IL DIALOGO PER RAFFORZARE IL CONSENSO

Miglioramento politiche Miglioramento politiche vaccinalivaccinali

Dal 2001 la trasmissione continuata del virus del morbillo non avviene più negli USA

Maggio 2005 una ragazza di 17 anni, non vaccinata, e con il morbillo in incubazione rientrò da un viaggio in Romania.

Nelle sei settimane seguenti, 33 casi secondari dando luogo alla più estesa epidemia di morbillo dal 1996.

L'88% di tutti i casi era rappresentato da bambini non vaccinati per il rifiuto dei genitori alla vaccinazione, con 4 famiglie che hanno rappresentato il 71% di tutti i casi

Al di fuori della comunità degli obiettori, alto tasso di copertura vaccinale per il morbillo, pari al 95% entro i 5 anni d'età.