Bari , 20 Maggio 2010

IL NEONATOCON SOSPETTA

SINDROME GENETICA

esami di laboratorio e follow-up

Guido CocchiUniversità di Bologna

GENCLI SIN

PREMESSE

LA DIAGNOSTICA GENETICA SI E’ ANDATA VIA VIA ARRICCHENDO NEGLI ULTIMI DECENNI DI TECNICHE PIU’ SOFISTICATE E CAPACI DI IDENTIFICARE ANCHE SINGOLE MUTAZIONI GENETICHE.

LE COMPETENZE ASSISTENZIALI DEL NEONATOLOGO RICHIEDONO QUINDI ANCHE CONOSCENZE DI BASE PER L’APPROCCIO DIAGNOSTICO DELLE CONDIZIONI GENETICHE

VAN REGEMORTER et al (1984)

(su 10.000 nati consecutivi)

Malformazioni maggiori 1,7%

Malattie mendeliane 7 %

An . Cromosomiche 13 %

1 o + MC ad etiologia

sconosciuta 29 %

MC ad

eredita’ multifattoriale 51 %

NELSON and HOLMES (1989)

(69277 parti ad almeno 20 settimane)

Malformazioni maggiori 2,2%

Malattie mendeliane 3,1 %

An. cromosomiche 10,1 %

Malf.ad eredita’ multifattoriale 23,0 %

Malf. indotte da teratogeni 3,2%

Altre cause (fettori intrauterini) 2,9%

Cause sconosciute 43,2%

IN TOTALE

Malattie Mendeliane 3%-8%

An. Cromosomiche 6%-13%

MC ad eredita’

multifattoriale 20%-51%

Etiol. Sconosciuta 29%-61%

ETIOLOGIA DEI DIFETTI CONGENITI

Da :ACMG Guideline 1999

KALTER E WARKANY (1983)

Malattie mendeliane 7.5 %

An.cromosomiche 6 %

Malattie materne e assunzione

di farmaci in gravidanza 5 %

Eredità multifattoriale 20 %

Cause sconosciute 41,5%

FREQUENZA DELLE ANOMALIE CROMOSOMICHE

NEI DIFETTI CONGENITI E RM

Gardner e Sutherland 2004

THARAPEL (1977) 6.7%

VAN KARNEBEEK (2005) 9,5%

RAUCH (2006) 16%

1:120/1:160 BAMBINI NATI VIVI PRESENTA

UN’ANOMALIA CROMOSOMICA.

IL 50% HA UN FENOTIPO ANORMALE

Hook (1992) Jacobs (1992)

FREQUENZA E IMPATTO DELLE

ANOMALIE CROMOSOMICHE

SEGNI CLINICI DI ALLARMEMORFOLOGICI Dismorfismi facciali

Asimmetrie cranio-

fac. Difetti congeniti linea mediana

Micro/macrocefalia

Alterazioni oculari

Sindromi multiorgano

SGA

FUNZIONALI Convulsioni

Alterazioni

reattività Alterazioni tono e postura

Difficoltà alimentazione Movimenti oculari

abnormi

Alterazioni EEG

Come si raggiunge la diagnosi di sindrome genetica ?

Esclusivamente clinica

Conferma mediante test genetici di laboratorio

Necessità di una sorveglianza longitudinale e di esami strumentali di approfondimento

FOLLOW UP

Ipotesi diagnostica “gestaltica”

Riconoscimento di un

insieme di tratti somatici…

“un volto noto”

Diagnosi gestaltica esclusivamente clinica

Micro-retrognatia PalatoschisiGlossoptosi

Sequenza Pierre-Robin

Diagnosi gestaltica esclusivamente clinica

Scarso accrescimento pre/post nataleMicrocefaliaRitardo neuromotorioIrsutismoMani e piedi piccoli o Difetti riduzione arti

CDLS

Mutazione gene NIPBL (5p13)(range 20-47%)

Sospetto diagnostico confermabile con test di laboratorio

DGS/VCFS/CTAFS

SD

DIAGNOSTICA CITOGENETICA:

QUANDO E’ UTILE L’INDAGINE CITOGENETICA ?

QUANDO E’ UTILE UN’INDAGINE CITOGENETICA?

INDICAZIONI ALL’INDAGINE CITOGENETICA COSTITUZIONALE IN ETA’ PEDIATRICA

FENOTIPO RICONDUCIBILE AD UNA SINDROME CROMOSOMICA NOTA

SOGGETTI CON DIFETTI CONGENITI E/O RM

SOGGETTI CON RITARDO DI ACCRESCIMENTO

NATI MORTI E NATI VIVI DECEDUTI IN EPOCA NEONATALE, IN PARTICOLARE SE PRESENTANO QUADRI DISMORFICI/MALFORMATIVI

SOGGETTI CON SOSPETTO CLINICO DI SINDROME GENOMICA DA (MICRO)DELEZIONE /(MICRO)DUPLICAZIONE

SIGU: Linee guida- consensus 2007

TECNICHE DI CITOGENETICA

CITOGENETICA CLASSICA

CITOGENETICA MOLECOLARE FISH

VANTAGGI DELLA CITOGENETICA CLASSICA

INDIVIDUA ANOMALIE NUMERICHE E STRUTTURALI

ANALIZZA TUTTI I CROMOSOMINon e’ necessario specificare il problema a priori

Individua anomalie cromosomiche inattese

Individua anomalie cromosomiche bilanciate

TRISOMIA 21

Incidenza: 1:700-8000.5% di tutti i prodotti del concepimento

Il 70%delle gravidanze non giunge a

termine

Trisomia primaria omogenea: 94%

Mosaicismo: 2,4%

Traslocazione: 3.3%

TRISOMIA 18

Incidenza: 1:6000/8000Soltanto il 2,5% dei concepimenti

giunge a termine ♂:♀ : 1:3-4Sopravvivenza media: 2-4-mesi50% muore entro la prima settimana

45,X

Incidenza: 1:2000-5000♀1% di tutti i concepimenti

95-99% degli embrioni muore

prima della nascita

75% dei casi , l’X e’ materno

del5p : CRI DU CHAT SYNDROME

5p-

Incidenza: 1:20.000-50.000

85% de novo

15% ereditata

OCCORRONO CELLULE IN DIVISIONE : COLTURA CELLULARE (DISPENDIO DI TEMPO, RISCHIO DI FALLIMENTO).

LA CITOGENETICA CLASSICA PERMETTE DI IDENTIFICARE RIARRANGIAMENTI DI NON MENO DI 5 MB.

SVANTAGGI DELLA CITOGENETICA CLASSICA

TECNICHE DI CITOGENETICA

CITOGENETICA CLASSICA

CITOGENETICA MOLECOLARE FISH

FISH: LA TECNICA

CITOGENETICA MOLECOLARE:

FISH PERMETTE DI IDENTIFICARE RIARRANGIAMENTI DI

ALCUNE CENTINAIA DI KB

PUO’ ESSERE APPLICATA A METAFASI O A NUCLEI IN INTERFASE

QUANDO RICORRERE ALLA FISH?

PER CONFERMARE UN’IPOTESI CLINICA ASSOCIATA AD UNA

SPECIFICA ALTERAZIONE CROMOSOMICA NON OSSERVABILE CON METODI DI CITOGENETICA CLASSICA

PER IDENTIFICARE CROMOSOMI MARKER

PER PRECISARE I PUNTI DI ROTTURA DI UN RIARRANGIAMENTO

PER ANALIZZARE UN RIARRANGIAMENTO COMPLESSO

46,XY,der(3)t(3;15)(p13;q13)t(3,21)(p11;q11),der(4)(p15)ins(10;4)(q11;p15),t(7;11) (p15;p13),der(9)t(9;10)(p13;q11),der(10) t(3;10)(q22;q11)ins(10;4)(q11;p15),

der(15)t(3;15)(p13;q13), der(21)t(9;21)(p13;q11)

CROMOSOMI MARKER

Le più comuni sindromi da microdelezione

•S.di Wolf-Hirschhorn (4p16.3)

•S.Williams (7q11.23)

•S.Angelman e Prader-Willi (15q11.2)

•S.Rubinstein-Taybi (16p13.3)

•S.Miller-Dieker (17p13.3)

•S.Smith-Magenis (17p11.2)

•S.Di George/VCF/CTAFS (22q11.2)

Ritardo neuromotorioCrescita 3-10° tile

Note dismorficheReflusso vescico-ureterale

Stenosi periferica arterie polmonari

S. di WilliamsOMIM 194050

Difetto di baseMicrodelezione 7q11.23Identificazione gene (ELN) sindrome da geni contigui

Test di laboratorioFISH per la specifica regione

Dismorfismi faciali

Ipertricosi

DIA II+CoAo+PDA

Idronefrosi

Pollici a spatola

Alluci slargati

ACC

S. Rubinstein-TaybiOMIM 180849

- AD, forme sporadiche

- mutazione del gene coattivatore il fattore di

trascrizione la proteina legante CREB

Difetto di baseMicrodelezione (20%) 16p13.3

Test di laboratorioFISH per la specifica regione

SINDROMI DA MICRODELEZIONE

LOCUS SINDROME INCIDENZA

22q11.2 Di George/VCF/CTAFS 1 : 4.000

4p16.3 Wolf-Hirschhorn 1 : 15.000

15q11-13 Prader Willi 1 : 15.000

15q11-13 Angelman 1 : 15.000

7q11.23 Williams 1 : 20.000

17p11.2 Smith-Magenis 1 : 25.000

17p13.3 Miller-Dieker rara

16p13.3 Rubinstein-Taybi rara

CITOGENETICA MOLECOLARE:

SVANTAGGI

GLI STUDI FISH SONO LIMITATI DALLA NECESSITA’ DI AVERE INFORMAZIONI CLINICHE SUFFICIENTI PER SELEZIONARE LA REGIONE DEL GENOMA DA ANALIZZARE, E DALLA DISPONIBILITA’ DI SONDE DNA APPROPRIATE A RISPONDERE AL QUESITO CLINICO.

L’ANALISI FISH NON PUO’ ESSERE USATA PER STUDIARE L’INTERO GENOMA AD ALTA RISOLUZIONE.

UNA PARZIALE ECCEZIONE A CIO’ E’ IL TEST FISH DELLE REGIONI SUBTELOMERICHE, DOVE LE REGIONI SUBTELOMERICHE DI TUTTI I CROMOSOMI SONO ANALIZZATE IN UN UNICO ESAME.

ANALISI FISH DEI RIARRANGIAMENTI CROMOSOMICI SUBTELOMERICI

È stato recentemente dimostrato che

il RM può essere causato da riarrangiamenti cromosomici subtelomerici non evidenziabili mediante tecniche di citogenetica classica ma mediante tecniche di citogenetica molecolare a causa delle loro ridotte dimensioni.

I TELOMERI

I TELOMERI SONO COMPLESSI DNA-PROTEINE CHE COSTITUISCONO LA REGIONE TERMINALE DEL CROMOSOMA, E NON CODIFICANO PER ALCUN PRODOTTO PROTEICO

Sequenze

comuni

Famiglie

complesse

Sequenze

uniche

OGNI TELOMERO CONTIENE DA 3 A 20 KB DI SEQUENZE RIPETUTE ( TTAGGG)n

LE “TELOMERE ASSOCIATED REPEATS” (TAR) SONO IMMEDIATAMENTE PROSSIMALI ALLE SEQUENZE TTAGGG

NEL CONTESTO DELL’ANALISI CITOGENETICA COSTITUZIONALE, LA REGIONE PIU’ DISTALE DELLE SEQUENZE UNICHE E’ DETTA

COMUNEMENTE SUBTELOMERO

LE REGIONI SUBTELOMERICHE LE REGIONI SUBTELOMERICHE SONO ESTREMAMENTE

RICCHE DI GENI VANNO INCONTRO A FENOMENI DI RICOMBINAZIONE

CON FREQUENZA MOLTO ELEVATA DATA LA NOTEVOLE DENSITA’ GENICA ,

RIARRANGIAMENTI CHE INTERESSANO QUESTE REGIONI SONO FREQUENTEMENTE ASSOCIATI AD ANOMALIE FENOTIPICHE E RM

INDICAZIONI CLINICHE ALL’ANALISI

Circa il 2,5- 5 % dei soggetti con RM idiopatico ha un difetto subtelomerico dei cromosomi

La frequenza di sbilanciamenti subtelomerici è maggiore nei soggetti con RM grave (6,5-7,4%) rispetto a quelli con RM lieve (<0,4%)

La presenza di ulteriori stigmate “cromosomiche” e la familiarità per RM aumentano la probabilità di un difetto subtelomerico

NUMEROSI STUDI HANNO CONFERMATO CHE: RIARRANGIAMENTI SUBTELOMERICI SONO UNA

SIGNIFICATIVA CAUSA DI RM/RNM

Casi

stic

a i

nte

rnazio

nale

Autori Anno Tecnica Persone testate Positivi (%)

Flint et al 1995 HVPs 99 (28 telomeri) 3 (3%)Viot et al 1998 M FISH 17 4 (23%)

Vorsanova et al 1998 M FISH 209 8 (3,8%)

Knight et al 1999 M FISH 466 22 (4,7%)

Lamb et al 1999 M FISH 43 1 (2,3%)

Slavotinek et al 1999 HVPs 27 2 (7,5%)

Ballif et al 2000 Sonde FISH 154 4 (2,6%)

Rossi et al 2001 M FISH 200 13 (6,5%)

Riegel et al 2001 M FISH 254 13 (5%)

Borgione et al 2001 M FISH+MVPs 30 2 (6,6%)

Joyce et al 2001 M FISH 200 0 (0%)

Rosenberg et al 2001 MVPs 120 5 (4%)

Sismani et al 2001 M FISH/MAPH 70 1 (1,4%)

Joly et al 2001 M FISH/CGH 17 5 (29,4%)

Fan et al 2001 M FISH 150 6 (4%)

Rio et al 2002 MVPs 150 16 (10,7%)

Clarkson et al 2002 M FISH/SKY 50 2 (4%)

Anderlid et al 2002 M FISH/SKY 111 10 (9%)

Baker et al 2002 M FISH 250 9 (4%)

Van Karnebeek et al 2002 M FISH 184 1 (0,5%)

Helias-Rodzewicz et al 2002 M FISH 33 3 (9,1%)

Dawson et al 2002 M FISH 40 3 (7,5%)

Popp et al 2002 M TEL 30 4 (13,3%)

Jalal et al 2003 M FISH 372 25 (6,8%)

Rodriguez-Revenga et al 2004 M FISH 30 2 (13,3%)

Harada et al 2004 CGH 69 4 (5,8%)

Rooms et al 2004 MLPA 75 4 (5,3%)

Baroncini et al 2005 MFISH 219 12 ( 5,5%)

Rauch et al 2006 MFISH 500 10 (2 %)

Ravnan et al 2006 MFISH 11688 299 (2,5%)

Totale 15827 493 (3,1%)

aggi

orna

ta da

“De V

ries

et

al, J

Med

Gene

t 2

00

3”

RIARRANGIAMENTI SUBTELOMERICI

SONO STATE PROPOSTE ALCUNE CHECKLISTS, BASATE SULLE CARATTERISTICHE COMUNI OSSERVATE IN UNA SERIE DI CASI DI RIARRANGIAMENTI SUBTELOMERICI, PER FACILITARE LA SELEZIONE DEI CASI

CHECKLIST PER LA SELEZIONE DEI CASI DA SOTTOPORRE AD ANALISI FISH DEI RIARRANGIAMENTI SUBTELOMERICI

Da WALTER (2004)

INDICAZIONE PUNTEGGIO

STORIA FAMILIARE DI R.M.

Compatibile con eredita’ mendeliana 1

Incompatibile con eredita’ mendeliana 2

RITARDO DI CRESCITA A ESORDIO

PRENATALE 2

DIFETTI DI CRESCITA IN EPOCA

POSTNATALE : 1 punto per ognuno dei

seguenti ( massimo 2)

Microcefalia (1) – Bassa statura (1)

Macrocefalia (1) – Alta statura (1)

≥ 2 DISMORFISMI FACCIALI, in particolare

ipertelorismo, anomalie del naso e

dell’orecchio 2

ANOMALIE CONGENITE E DISMORFISMI

NON FACCIALI : 1 punto per ogni anomalia

( massimo 2 ), in particolare anomalie della mano (1)

anomalie cardiache (1) , ipospadia (1)

Da de Vries et al 2001

0,60,71,31,33,9

17,4

37,237,6

0

5

10

15

20

25

30

35

40

Riarr.subtel

Di G

eorge

PW/A

ng

William

s

Smith M

.

Wolf H

.

Cri du chat

Miller D

.

%

ANALISI FISH-BIENNIO 2006/2007(Area vasta Emilia Centro-Area vasta Romagna)

Sindrome

microcitogenetica

N.Totale

esami

eseguiti

% N.Totale

esami %

positivi

S. di Williams 27 3.9 6 (22.2%)

S. di Prader-Willi/Angelman 121 17.4 1 (0.8%)

S. di Smith-Magenis 9 1.3 0

S. di Miller-Dieker 4 0.6 0

S. del Cri du chat 5 0.7 1 (20%)

S. di Wolf- Hirshorn 9 1.3 0

S. di Di George 259 37.2 11 (4.2%)

S. di Kallman 0 0

Riarrangiamentisubtelomerici

261 37.6 7 (2.7%)

totale esami Fish 695 100 25(3.6%)

Censimento attività di citogenetica – Regione E.R.

VALUTAZIONE DEI RISULTATI DELL’ANALISI FISH DEI

RIARRANGIAMENTI SUBTELOMERICI

CIRCA IL 50% DELLE ALTERAZIONI SUBTELOMERICHE CLINICAMENTE SIGNIFICATIVE SONO DELEZIONI TERMINALI (IN BUONA PARTE DE NOVO)

LA MAGGIORANZA DEGLI ALTRI CASI SONO TRASLOCAZIONI SBILANCIATE EREDITATE DA UN GENITORE PORTATORE DELLA FORMA BILANCIATA DEL RIARRANGIAMENTO

NELLO 0,5% DEI CASI SONO VARIANTI BENIGNE FAMILIARI.

J.B.Ravnan et al 2006

Visualizzazione delle sequenze subtelomeriche del cromosoma 1

Visualizzazione delle sequenze subtelomeriche del cromosoma 13

CORRELAZIONI CARIOTIPO FENOTIPO

GLI SBILANCIAMENTI SUBTELOMERICI DI ALCUNI CROMOSOMI DANNO ORIGINE A FENOTIPI RICONOSCIBILI SUL PIANO CLINICO

Delezione subtelomerica 2q

DELEZIONE SUBTELOMERICA 2q37

Parziale fenocopia dell’Osteodistrofiaereditaria di Albright:Ritardo mentaleBassa staturaObesita’Faccia rotondaBrachidattilia

Da R.E.Falk K.A.Casas 2007

DELEZIONE SUBTELOMERICA 22q13.3

IpotoniaRitardo di sviluppoAssenza o ritardo di linguaggioComportamento autisticoDismorfismi facciali

K.Cusmano-Ozog et al 2007

The frequencies of features in children with subtelomeric abnormalities (black, n=29) compared to controls (white, n=110) concerning (A) birth history and growth, (B) facial dysmorphism, (C) non-facial dysmorphism and congenital abnormalities, and (D) family history. Only the features with frequencies above 10% are shown.

Array slide with a resolution of 1 Mb (about 3.500 clones)

12 abnormalities 7 deletions 6 de novo

1 inherited

5 duplications 1 de novo

4 inherited

Ritardo Mentale SindromicoCGH convenzionale e microarray

I riarrangiamenti cromosomici interstiziali sono frequentemente osservati in pazienti con RM idiopatico

Screening dell’intero genoma

CGH convenzionale

Risoluzione di circa 10 Mb

Array-CGH

Risoluzione teoricamente illimitata

Array – CGH o Molecular Karyotyping

Caratteristiche generali La risoluzione dipende dalla distanza genomica tra gli

elementi sull’array e dalla loro dimensione

La sensibilità è influenzata dal rapporto segnale/rumore

L’intensità del segnale è determinata dalla complessità del DNA contenuto negli spot e dalla qualità del campione

Vantaggi Indipendenza da cellule in divisione

Capacità di analizzare l’intero genoma in un esperimento

Elevata specificità, grande sensibilità e alta risoluzione

Brevi tempi di analisi

Array – CGH o Molecular Karyotyping

Svantaggi Incapacità di rilevare riarrangiamenti

bilanciati e poliploidie

Limitata abilità di individuare mosaicismi

Fattori tecnici influenti Specificità e intensità dei segnali di

ibridazione

Quantità e qualità del campione di DNA

Fattori biologici influenti Sequenze altamente ripetute e disperse

Presenza di low-copy repeats (LCRs)

Presenza di polimorfismi del numero di copie (LCVs)

DIAGNOSTICA GENETICA MOLECOLARE

QUANDO UTILIZZARE LA GENETICA MOLECOLARE ?

OMIM STATISTICS

(27/09/2004) (18/05/2010)

AUTOSOMICHE 14.637 18.776

X-LINKED 868 1.124

Y-LINKED 54 59

MITOCONDRIALI 62 65

----------------------------------------------------------------------

TOTALE 15.621 20.024

Epidemiologia: frequenza

GENICHE 1 : 100

CROMOSOMICHE 2 : 100

MULTIFATTORIALI 3-4 : 100

ACONDROPLASIA

mutazione FGFR3

AD 4p16.3

EREDITARIETÀ, LOCALIZZAZIONE CROMOSOMICA, DIFETTO GENICO,

PROTEINA1. ACONDROPLASIA E SIMILIACONDROPLASIA AD 4p16.3 FGFR3 Recet. transmemb. FGFIPOCONDROPLASIA AD 4p16.3 FGFR3 Recet. transmemb. FGFD. TANATOFORA Tipo I AD 4p16.3 FGFR3 Recet. transmemb. FGFD. TANATOFORA Tipo II AD 4p16.3 FGFR3 Recet. transmemb. FGF4. DISPLASIE A COSTE CORTE+/-POLIDATTILIAD. TORACICO ASFISS. ARD. CONDROECTODERM. AR 4p16 6. DISPLASIE DIASTROFICHE/ATELOSTEOGENESIATELOSTEOGENESI T. 2 AR 5q31-q34 DTDST Trasp. solfato transmD. DIASTROFICA AR 5q31-q34 DTDST Trasp. solfato transm8. DISPLASIE KNIEST-STICKLERD.di KNIEST AD 12q13.11 COL2A1 Prot. matrice extracel.S.di STICKLER classica AD 12q13.11 COL2A1 Prot. matrice extracel.S.di STICKLER non oculare AD 6p21.3 COL11A2 Prot. matrice extracel.18. DISPLASIE CON SIGNIFICATIVO INTERESSAMENTO MEMBRANOSOD. CLEIDO-CRANICA AD 6p21 OSF2 Fattore trascr.osteoblasti

CBFA1OSTEODISPLASTIAdi MELNICK-NEEDLES XLD

IIAC OMIM 208000 gene ENPP1

D.A. ♂ n.24.02.2008 6.07.2008

EG=27+5wks PN=1094gAPGAR score: 4/6/7stenosi v.polm. +cardiomegalia

A.OSTETRICA: 8GRAVIDA PARA:1 (4 AS, 2SB, 1LB)

esempio di trasmissione di malattia AR (consanguineità)

SISTEMA HUB & SPOKE

DIAGNOSI PRENATALE DI MC COMPLESSE OMULTIPLE

CENTRO NEONATALE

DI 3° LIVELLO

1°

LIV.

1°

LIV

2°

LIVELLO

Contatti con Centri nazionali ed

internazionali di eccellenza

SISTEMA HUB & SPOKE

Ruolo di “filtro” diagnostico

Conoscere per “riconoscere”

Porre un corretto sospetto clinico

Impostare in modo corretto un iter diagnostico

MA NON SEMPRE ANCHE

LE PIU’ AVANZATE TECNICHE DI GENETICA MOLECOLARE

CONSENTONO DI RAGGIUNGERE

UNA DIAGNOSI !!!!

NECESSITA’ DI CONTROLLI LONGITUDINALI NEL TEMPO !!!!

SOSPETTO PRENATALE (DEP di CT)

SOSPETTO CLINICO

NEONATALE

QUADRO FENOTIPICO SUGGESTIVO

Consulenza sindromologica

RICERCA di del22q11

1) Consulenza ORL

2) Consulenza neurofisiatrica

3) Consulenza psicologica

4) Consulenza cardiologica

5) Consulenza genetica

FOLLOW - UP

LONGITUDINALE

VALUTAZIONE

AUXOLOGICAESAMI LABORATORISTICI

ESAMI STRUMENTALI/

VISITE SPECIALISTICHE

Nascita P, L, CC

Emocromo+formula

Ca, P, Mg

TSH, FT3, FT4, PTH

ECOENCEFALO

ECOADDOME

ECOCARDIO

V.ORL

3 mesi P, L, CC

Emocromo+formula

Ca, P, Mg, FA

Dosaggio Ig

Sottopop.linf.

TSH, FT3, FT4, PTH

VISITA FISIATRICA

VALUTAZIONE PSICOMOTORIA

(test di Griffiths)

6 mesi P, L, CC

Emocromo+formula

Ca, P, Mg, FA

Dosaggio Ig

Sottopop.linf.

TSH, FT3, FT4, PTH

VISITA AUDIOLOGICA+ABR

VISITA ORTOTTICA

VALUTAZIONE PISCOMOTORIA

9 mesi P, L, CC

Emocromo+formula

Ca, P, Mg, FA

Dosaggio Ig

Sottopop.linf.

TSH, FT3, FT4, PTH

VALUTAZIONE PSICOMOTORIA

12 mesi P, L, CC

Emocromo+formula

Ca, P, Mg, FA

Dosaggio Ig, ANA

Sottopop.linf.

TSH, FT3, FT4, PTH

GH, IGF-1

25 (OH)vitD, 1-25 (OH)vitD

Osteocalcina

RX CARPO

VISITA FONIATRICA

VALUTAZIONE PSICOMOTORIA

>12 mesi

1 volta/annoP, L, CC

Emocromo+formula

Ca, P, Mg, FA

Dosaggio Ig, ANA

Sottopop.linf.

TSH, FT3, FT4, PTH

GH, IGF-1

25 (OH)vitD, 1-25 (OH)vitD

Osteocalcina

RX CARPO

VISITA FONIATRICA

VALUTAZIONE PSICOMOTORIA

OSTEOSONOGRAFIA (CUBA)*

* > 3aa e 1/2

FOLLOW

UP

n. 17/02/2006

n. 27/05/1972n. 06/03/1969

n. 13/04/1994n. 1991

m. 2001

FACILITAZIONI ALL’ INQUADRAMENTO

DIAGNOSTICO

1. SITEMI COMPUTERIZZATI DI DIAGNOSI(Possum; LDDB)

2. SISTEMI INFORMATIVI ON-LINE(OMIM)

3. TRASFERIMENTO IN RETE DI IMMAGINI E CONSULENZE TELEMATICHE

4. ORGANIZZAZIONE CORSI FORMATIVI ALIVELLO NAZIONALE

COMPITI DEL NEONATOLOGO

1. SAPER RICONOSCERE

2. SAPER CURARE ..(se..)3. SAPER RISPONDERE A….4. FAVORIRE/ATTIVARE PROCEDURE

OMOGENEE E CONDIVISE DI ITERDIAGNOSTICO

CONCLUSIONI

L’ approccio allo studio genetico presuppone ipotesi diagnostiche

Le ipotesi da testare devono essere sostenute da segni clinici robusti

Punto di partenza essenziale rimane lo studio del fenotipo e di tutte quelle informazioni essenziali per la diagnosi clinica

Grazie per l’attenzione20 Maggio 2010