COAGULOPATIE ACQUISITE

COAGULOPATIE ACQUISITE

Difetto di sintesi epatica primitivo o secondario a deficit di vit k

Produzione di inibitori (anticorpali e non) della coagulazione

Coagulazione intravascolare disseminata

COAGULAZIONE INTRAVASCOLARE DISSEMINATA

SINDROME TROMBOTICO-EMORRAGICAACUTA, SUBACUTA O CRONICA,CARATTERIZZATA DA ATTIVAZIONEDIFFUSA E CONTINUA DELLACOAGULAZIONE CHE DETERMINADEPOSIZIONE VASCOLARE OMICROVASCOLARE DI FIBRINA CONCOMPROMISSIONE DELL’APPORTO DISANGUE AI VARI ORGANI E INSUFFICIENZAFUNZIONALE

COAGULAZIONE INTRAVASCOLARE DISSEMINATA

ATTIVAZIONE CONTINUA DEI FATTORI DELLA COAGULAZIONE, DEFICIT DI SINTESI, E AUMENTO DELLA DEGRADAZIONE DEI FATTORI DELLA COAGULAZIONE DETERMINANO UNA RIDUZIONE DEI LIVELLI PLASMATICI DELLE PROTEINE PROCOAGULANTI, DEGLI INIBITORI, E CONSUMO DI PIASTRINE CON SANGUINAMENTO

COAGULAZIONE INTRAVASCOLARE DISSEMINATA

INFEZIONI/SEPSI

TRAUMI (POLITRAMI, NEIROTRAUMI, EMBOLIE GRASSOSE)

NEOPLASIE SOLIDE O EMATOLOGICHE

PATOLOGIE OSTETRICHE (ABORTI IN UTERO, PLACENTA PREVIA, EMBOLI AMNIOTICI, ABORTI SETTIICI)

EMOLIISI ACUTE INTRAVASCOLARI

PATOLOGIA ALLERGICA O AUTOIMMUNE

MALFORMAZIONI VASCOLARI (EMANGIOMI GIGANTI, ANEURISMI AORTICI)

GRAVE INSUFFICIENZA EPATICA

COAGULAZIONE INFIAMMAZIONE E FIBRINOLISI

PATOGENESI

1. DEPOSIZIONE DI FIBRINA

MANCATA REGOLAZIONE DELL’ATTIVITA’ TROMBINICA:

1. CONSUMO

2. DEGRADAZIONE DI ANTITROMBINA DA PARTE DELLA ELASTASI RILASCIATA DAI NEUTROFILI ATTIVATI

3. RIDOTTA SINTESI DI ANTOTROMBINA PER INSUFFICIENZA EPATICA O STRAVASO CAPILLARE

LIVELLI DI ANTITROMBINA INFERIORI AL 30%

1. AUMENTATO CONSUMO, RIDOTTA SINTESI, STRAVASO VASCOLARE DTERMINANO RIDUZIONE DEI LIVELLI PLASMATICI DI PROTEINA C

2. RIDUZIONE DELLA TROMBOMODULINA SULLE CELLULE ENDOTELIALI CON RIDUZIONE DI ADEGUATA ATTIVAZIONE DELLA PROTEINA C, PER EFFETTO DEL RILASCIO DI CITOCHINE, SECIE DI TNF-

3. RIDUZIONE DEI LIVELLI PLASMATICI DELLA FRAZIONE LIBERA DELLA PROTEINA S

RIDUZIONE DELLA PROTEINA C

RIDUZIONE DELLA VIA INIBITORIA DEI FATTORI TISSUTALI (TFPI)

SOMMINISTRAZIONE DI ALTE DOSI DI INIBITORI RICOMBINANTI DTERMINA RISOLUZIONE DELLA CID

PROPAGAZIONE DEI DEPOSITI DI FIBRINA

DOVUTA A INIBIZIONE DELLA FIBRINOLISI PER EFFETTO DI UN AUMENTO DEI LIVELLI PLASMATICI DELL’ INIBITORE DEL PLASMINOGENO ATTIVATO, TIPO I (PAI-1)

ALTI LIVELLI PLASMATICI DI PAI-1 SONO CORRELATI CON ELEVATA MORTALITA’

CLINICACID ACUTA

SINDROME EMORRAGICA GRAVE A INSORGENZA IMPROVVISA:

•PORPORA, ECCHIMOSI, EPISTASSI, GENGIVORRAGIE PROFUSE,

•SANGUINAMENTO IN SEDE DI PRELIEVO,

•EMORRAGIE DIGESTIVE

•MACROEMATURIA

•EMORRAGIE GENITALI

CID: quadri clinici

MALATTIA SCATENANTE

ATTIVAZIONE SISTEMICA DELLA COAGULAZIONE

DEPOSIZIONE DIFFUSA DI FIBRINA

CONSUMO DI PIASTRRINE E FATTORI FETTORI DELLA COAGULAZIONE

OSTRUZIONE TROMBOTICA MICROVASCOLARE

PIASTRINOPENIA E DEFICIT DEI FATTORI DELA COAGULAZIONE

INSUFFICIENZA D’ORGANO

SANGUINAMENTO

PIASTRINOPENIA+ CID

LABORATORIO

PIASTRINE RIDOTTE

PT, PTT TEMPO DI TROMBINA ALLUNGATI

RIDUZIONE DEL FIBRINOGENO

RIDUZIONE DELL’ANTITROMBINA III

RIDUZIONE DELLA PROTEINA C

AUMENTO PRODOTTI DI DEGRADAZIONE DEL FIBRINOGENO E D-DIMERO

ALGORITMO PER LA DIAGNOSI DI CID

CID CRONICAMENO GRAVE, INSORGENZA SUBDOLA SPESSO RIVELATA SOLO DAGLI ESAMI DI LABORATORIO:

•MODESTA RIDUZIONE DELLE PIASTRINE

•FIBRINOGENO NORMALE O ALTO

•PT E PTT NORMALI

•AUMENTO D-DIMERO

TERAPIA

RIMOZIONE DELLA CAUSA SCATENANTE

TERAPIA SOSTITUTIVA CON PIASTRINE, FIBRINOGENO O PLASMA FRESCO CONGELATO

EPARINA?

ANTITROMBINA III?

PORPORA TROMBOTICA TROMBOCITOPENICA

ANEMIA EMOLITICA MICROANGIOPATICA COOMB’S NEGATIVA E TROMBOCITOPENIAA ESORDIO ACUTO O SUBDOLO E DECORSO SPESSO FULMINANTE ACCOMPAGNATA DA ALTERAZIONI FLUTTUANTI DELLO STATO DI COSCIENZA, FEBBRE E ALTERAZIONE DELLA FUNZIONE RENALE

1 CASO PER MILIONE DI ABITANTI, CON PREFERENZA PER LE DONNE NELLA TERZA DECADE DI ETA’

CAUSEIDIOPATICA

FARMACO-MEDIATA (ALLERGICA O DOSE-DIPENDENTE)

GRAVIDANZA/PARTO/ESTROPROGESTINICI

DIARREA EMORRAGICA (E. COLI 0157:H7)

TRAPIANTO ALLOGENICO DI MIDOLLO (IMMUNOSOPPRESSIVI)

MALATTIE AUTOIMMUNI

SEPSI

NEOPLASIE DISSEMINATE

TROMBOCITOPENIA INDOTTA DA EPARINA

ANTIAGGREGANTI (TICLOPIDINA)

PATOGENESI (modello classico)

DANNO ENDOTELIALE SISTEMICO A CUI CONSEGUE IL RILASCIO DI ELEVATE QUANTITA’ DI MULTIMERI DI FATTORE von WILLEBRAND DI DIMENSIONI MAGGIORI DEL NORMALE PER EFFETTO DI DEFICIT DI UNA PROTEINA PLASMATICA DI CLIVAGGIO (CONGENITO O DA AUTOANTICORPI IgG)

FORMAZIONE DI TROMBI PIASTRINICI MICROVASCOLARI CON ALTERAZIONE DELLA CIRCOLAZIONE IN VARI DISTRETTI ALLA BASE DELLA SINTOMATOLOGIA CLINICA

PATHOGENENSIS OF THROMBOTIC THROMBOCYTOPENIC PURPURA

ENDOTHELIAL CELL INJURY

INFLAMMATORY CYTOKINES

PERTURBATION OF ADAMTS 13 MOLECULE

RELEASE OF ULVWF

AUTOIMMUNIZATION

INHIBITORY ANTIBODIES AGAINST ADAMTS13

DEFICIENCY OF ADAMTS 13 ACTIVITY

FAILURE TO BREAKDOWN ULVWF

PLATELET AGGREGATION

MICROTHROMBI FORMATION

MICROANGIOPATHIC HEMOLYTIC ANEMIA

Patogenesi (1): nuovi aspetti

• Modelli sperimentali dimostrano che piastrine possono aderire transitoriamente anche a endotelio intatto incatenate da molecole di fattore vW rilasciato dall’endotelio e che ADAMTS regolerebbe il fattore VW

Endotelio stimolato

Endotelio stimolato

Deposito VW nei granuli

VW rilasciato è clivato da ADAMTS

ADAMTS libera le piastrine

VW clivato è rilasciato dalle plt

Patogenesi (1): nuovi aspetti

• Modelli sperimentali dimostrano che piastrine possono aderire transitoriamente anche a endotelio intatto incatenate da molecole di fattore vW rilasciato dall’endotelio e che ADAMTS regolerebbe il fattore VW

Endotelio stimolato

Endotelio stimolato

Deposito VW nei granuli

Mancato clivaggio da parte di ADAMTS 13

Formazione di microtrombi piastrinici

MOVIMENTO DELLE PIASTRINE NEL FLUSSO EMATICO

Schematic representation of the mechanism of platelet adhesion to immobilized von Willebrand factor (VWF).

MANIFESTAZIONI CLINICHE

• LA TRIADE : ANEMIA EMOLITICA, PIASTRINOPENIA E SINTOMI NEUROLOGICI è PRESENTE NEL 74% DEI CASI

• LA PENTADE INCLUDENTE FEBBRE E COINVOLGIMENTO RENALE è PRESENTE IN CIRCA IL 40%

MANIFESTAZIONI NEUROLOGICHE

• CONFUSIONE, CEFALEA, ALTERAZIONE DELLO STATO MENTALE, PERDITA FOCALE DELLE FUNZIONI SENSORIALI E MOTORIE, CONVULSIONI, COMA.

• SPIEGATE CON LESIONI MIDROTROMBOTICHE DEI VASI CEREBRALI, DINAMICHE, CHE NON CAUSANO L’OCCLUSIONE COMPLETA DEL VASO

• QUESTO SPIEGA LA FLUTTUAZIONE ANCHE IN PERIODI BREVI DI ORE O GIORNI

• QUANDO I SINTOMI SONO PERDITA SENSITIVA E MOTORIA FOCALE POSSONO ESSERE CONFUSI CON ATTACCHI ISCHEMICI TRANSITORI

MANIFESTAZIONI EMATOLOGICHE

• ANEMIA MICROANGIOPATICA MODERATA (DI SOLITO >100 G/L) + PIASTRINOPENIA

• SEGNI DI EMOLISI: MIDOLLO DI IPERPLASIA DELLA ERITROPOIESIAUMENTO RETICOLOCITIAUMENTO LDHAUMENTO BILIRUCINA INDIRETTARIDUZIONE APTOGLOBINA

• NEL SANGUE PERIFERICO NUMERO VARIABILE (0-18%) DI SCHISTOCITI

• LIVELLO DIAGNOSTICO NON DEFINITO: >2 PER CAMPO A GRANDE INGRANDIMENTO- OPPURE >1% DEI GLOBULI ROSSI

!!!! DESCRITTI CASI DI PTT RICORRENTE IN ASSENZA DI SHISTOCITI NEL SANGUE PERIFERICO!!!!!

ALTRE CONDIZIONI CLINICHE ASSOCIATE A SCHISTOCITOSI NEL SANGUE PERIFERICO

• CONDIZIONI DI TURBOLENZA DEL FLUSSO EMATICO E ALTO FUSSO: STENOSI AORTICA SERRATA, VALVOLA PROTESICA ANCHE SE NORMOFUNZIONANTE

• TRAPIANTO DI MIDOLLO

• ERITROLEUCEMIA SENZA ALTRE MANIFESTAZIONI DI PTT

• ANEURISMA ADDOMINALE

• CID

• IPERTENSIONE MALIGNA

• PREECLAMPSIA

!!!!! IN UN ESAME ACCURATO E ESTESO DI SRISCIO DI SANGUE PERIFERICO ALCUNI SCHISTOCITI POSSONO ESSERE EVIDENZIATI ANCHE NEL SOGGETTO NORMALE!!!!!!

INCIDENZA DI SCHISTOCIT NEL SANGUE PERIFERICO

PREVALENZA % (media±ds) % Range

Normale 58 0.05±0.03 0-0.27

Insuff renale cronica

93 0.21±0.18 0-0.6

Preeclampsia 80 0.25±0.08 0-0.45

Valvole meccaniche

100 0.18±0.15 0-0.48

PTT 100 8.35±2.74 1.0-18.4

MANIFESTAZIONI RENALI

• AUMENTO CREATININA E AZOTEMIA

• ALBUMINURIA E MACROEMATURIA

• ISTOLOGICAMENTE: INTERESSAMENTO PREVALENTE DEI CAPILLARI GLOMERULARI PARZIALMENTE OCCLUSI

MANIFESTAZIONI GASTROINTESTINALI

•DOLORE ADDOMINALE DI INTENSITA’ VARIABILE IN 15% DEI PAZIENTI

•COINVOLGIMENTO SPLENICO E PANCREATICO: SINTOMI A CARICO DELLA MILZA POCO COMUNI; PANCREATITE ACUTA PUO’ ESSERE MNIFESTAZIONE INIZIALE DI PTT

MANIFESTAZIONI CARDIACHE

• LA MAGGIOR PARTE DEI PAZIENTI NON HA SINTOMI CARDIACI

• POSSIBILI ALTERAZIONI DELL’ EKG CON SEGNI DI DIFETTO DI CONDUZIONE E ARITMIE

• ALL’ESAME ISTOLOGICO ESTESE LESIONI MICROVASCOLARI A CARICO DEL MIOCARDIO

ALTRE MANIFESTAZIONI

SINTOMI GENERALI: MALESSERE, FEBBRE, ASTENIA, SINDROME SIMIL-INFLUENZALE

SINTOMI POLMONALRI RARI: EDEMA POLMONARE POSSIBILE DURANTE PLASMA-EXCHANGE (MONITORARE APPORTO DI LIQUIDI)

GRAVIDANZA

• PTT NON COMUNE MA

• NECESSARIA DD CON COMPLICAZIONI DELLA GRAVIDANZA COME PREECLAMPSIA; HELLP SYNDROME (hemolisis, elevated liver enzymes, low platelet count)INSUFFICIENA RENALE POST PARTO

• OUTCOME DELLA GRAVIDA CON PTT POCO FAVOREVOLE ANCHE SE BUONA RISPOSTA AL PLASMA-EXCHANGE CON ELEVATA INCIDENZA DI RECIDIVE SPECIE IN GRAVIDANZE SUCCESSIVE( SPECIE IN CASI CN ELEVATA PERSISTENZA DI ULVWF)

• NEONATO SENZA PROBLENI-NON DESCRITTE PIASTRINOPENIE

LABORATORIO

ANEMIA EMOLITICA COOMBS NEGATIVA CON TUTTI GLI ALTRI SEGNI DI EMOLISI

TROMBOCITOPENIA ANCHE SEVERA <20.000/MMC

PRESENZA DI EMAZIE FRAMMENTATE (SCHISTOCITI) NEL SANGUE PERIFERICO

AUMENTO DELLA LDH (LDH5)

±INSUFFICIENZA RENALE

PT, PTT E FIBRINOGENO NORMALI

AUMENTO DEL FATTORE VIII CIRCOLANTE

Algoritmo diagnostico-terapeutico

Storia + laboratorio compatibili con anemia emolitica microangiopatica

TESTS SPECIALI

Ricerca ULVWF attività ADAMTS anticorpi anti ADAMTS

Se presenti

PTT

PLASMA EXCHANGE

Miglioramento

Microangiopatia

Non risposta

Terapia pat. associata

Nessuna m.associata o neg tests speciali

TERAPIA IMMUNOSOPPRESSIVA

Fattori prognostici

ATTIVITA’ ADAMTSPTT idiopatica– ADAMTS <5% SENZA INIBITORI: ALTA PROBALITITA’ DI

REMISSIONE DURATURA– ADAMTS <5% CON INIBITORI: MORTALITA’ 25%;

RECIDIVA 75%; PERSISTENZA INIBITORI E MANCATO RECUPERO ATTIVITA’ ADAMTS TERAPIA IMMUNOSOPPRESSIVA PRECOCE

PTT ASSOCIATA– ALTA MORTALITA’ (60%) ANCHE IN PRESENZA DI

ATTIVITA’ ADAMTS >25%

TEMPO FRA INSORGENZA SINTOMI E PEFREQUENZA PETRASFUSIONI PASTRINICHE

SCORE DI GRAVITA’ NELL PAZIENTE CON PTT

LIVELLO S. NEUROLINS. RENALE

PIASTRINE HB

0 NO NO >100 >12

1Confusione, letargia, cambio comportamento

Cr 132-221 20-100 9-12

2Deficit focali convulsioni coma

Cr>221 e/o dialisi

<20 <9

PARAMETRI PREDITTIVI IL SUCCESSO DEL PE ( RIDUZIONE DI MORTALITA’ A 6 MESI)

• ETA’ >40 ANNI

• HB>120 G/L

• FEBBRE >38.5

• SEGNI NEUROLOGICI

TERAPIA

PLASMA-EXCHANGE RIPETUTO QUOTIDIANAMENTE FINO A RECUPERO PIASTRINICO (1,5 VOLUMI DI PLASMA)

CORTICOSTEROIDI

ASPIRINA/ANTIAGGREGANTI

SPLENECTOMIA-VINCRISTINA NEI CASI RESISTENTI A PE

IMMNUNOADSORBIMENTO SU COLONNE