Emorragie gastrointestinali e coagulopatie Renato Marino Centro Emofilia e Trombosi U.O. Medicina...

Emorragie gastrointestinali e

coagulopatieRenato Marino

Centro Emofilia e TrombosiU.O. Medicina Trasfusionale

SEMINARI DI FISIOPATOLOGIA CLINICA E TERAPIA CHIRURGICA

26-27 Novembre

Bari

Coagulopatie

• Sono una serie di condizioni morbose caratterizzate dal deficit quantitativo o qualitativo di uno o più fattori plasmatici della coagulazione o di altre componenti del sistema emostatico, aventi come elemento clinico fondamentale la presenza di

EMORRAGIE

Tipo di manifestazione emorragica

Sede, frequenza, durata e gravità

Spontanea o post-traumatica

Precoce o tardiva

Età di comparsa dei primi sintomi

Patologie associate

Recente assunzione di farmaci

Presenza di emorragie in altri membri familiari

Coagulopatie

EmorragiaEmorragia

Coagulopatie

•Congenite

•Acquisite

Coagulopatie congenite

• Emofilia A e B

• Malattia di von Willebrand

• Deficit fattore VII

• Deficit fattore II

• Deficit fattore X

• Deficit fattore XI

• Deficit fattore XIII

• Ipo-disfibrinogenemia

• Trasmissione recessiva legata al sesso

Emofilia A e B

• Il gene del FVIII e del FIX sono localizzati entrambi sul braccio lungo del cromosoma X

• I maschi portatori del gene difettivo sul loro unico cromosoma X risultano affetti, con una gravità dipendente dall’attività funzionale residua

L’Emofilia A e B sono malattie ereditarie caratterizzate da una ridotta funzione o

dall’assenza del fattore VIII (FVIII) o IX (FIX) della coagulazione, rispettivamente

• Incidenza Emofilia A 1:5000

• Incidenza Emofilia B 1:30000

Emofilia A e B

Livelli plasmatici di FVIII e FIX (%)

Emofilia GRAVE < 1Emofilia MODERATA

1 - 5

Emofilia LIEVE > 5

Classificazione clinica

Emofilia A e B

Principali manifestazioni cliniche

EmartriEmatomi muscolariEmaturiaEmorragie gastrointestinaliEmorragie rinofaringeeEmorragia cerebrale

Emofilia A e B

Diagnosi• Storia familiare e personale positiva per diatesi

emorragica

• Laboratorio: APTT allungato PT, Fibrinogeno, piastrine normali Tempo di emorragia in vivo e tempo di

chiusura normali Dosaggio fattori: deficit del FVIII o del FIX

Emofilia A e B

• Terapia sostitutiva con il fattore carente Concentrati plasmaderivati ad intermedia purezza ad elevata purezza

Concentrati ricombinanti

• Terapia a domanda• Profilassi primaria

Episodio emorragico Livelli di FVIII

necessari (%)

Livelli di FIX necessari

(%)

Emartro o ematoma di lieve o media gravità,emorragia dal cavo orale

20-40 20-40

Emartro o ematoma grave 30-60 40-60

Emorragie pericolose per la vita come emorragia cerebrale, gravi emorragie addominali,emorragie gastrointestinali

60-100 60-80

Chirurgia minore

Chirurgia maggiore

30-60

80-100

40-60

60-80

Emofilia e terapia sostitutiva

Emofilia e terapia sostitutiva

Episodio emorragico FVIII (U/Kg)

FIX (U/Kg)

Emartro o ematoma di lieve o media gravità

15-30 20-40

Emartro o ematoma graveSanguinamento esterno con anemizzazione,Emorragie gastrointestinaliTrauma accidentale di media gravità

30-50 40-60

Trauma cranicoEmorragia cerebraleCopertura emostatica pre-chirurgica

50-100 50-100

Nei pazienti emofilici, dopo l’esposizione ai concentrati di fattore carente, possono svilupparsi anticorpi che neutralizzano l’attività del Fattore somministrato (INIBITORI) La comparsa di inibitori rappresenta ad oggi, nell’epoca post-infezioni virali, la più grave e la più costosa complicanza dell’emofilia

Emofilia A e B

Trattamento degli episodi emorragici con farmaci “bypassanti”

Complesso protrombinico attivatoFattore VII attivato ricombinante

Emorragia gastrointestinale ed emofilia

• Le emorragie gastrointestinali (EGI) rappresentano la quarta causa di emorragia spontanea nei pazienti emofilici

• Incidenza riportata: dal 17.5 al 25%

• Causa di mortalità nel 4 % della popolazione emofilica

(Aronson et al, Am Hematol 1988)


• 243 pazienti con emofilia valutati in 10 anni (1973-1982)• 25 pazienti (10.3%) presentarono 41 episodi di EGI• Episodi di EGI per paziente: da 1 a 4• 16 pazienti (64%): solo un episodio• Nessuna correlazione tra numero di EGI e sede di

sanguinamento• Nessuna correlazione con l’età e con la presenza di

inibitore anti-FVIII• Rischio maggiore nei pazienti con emofilia grave vs

emofilia moderata• Rischio maggiore nei pazienti con storia di emorragia

retroperitoneale• Rischio annuale medio di EGI nella popolazione emofilica:

1.4%

(Mittal et al, Gastroenterology 1985)

Diagnosi N° di diagnosi

% N° di episodi

%

Ulcera peptica 6 22 12 28.5

Sede non dimostrata 6 22 12 28.5

Gastrite 4 14 5 11.9

Nessun esame diagnostico 3 11 4 9.5

Ematoma intestinale 2 7 2 4.8

Esofagite da reflusso 1 3.5 1 2.4

Varici 1 3.5 1 2.4

Mallory Weiss 1 3.5 1 2.4

Diverticolosi 1 3.5 1 2.4

Proctite 1 3.5 1 2.4

Emorroidi 1 3.5 1 2.4

Ragadi anali 1 3.5 1 2.4

Totale 28 100 41 100


(Mittal et al,Gastroenterolgy 1985)

Emorragie tratto gastrointestinale superiore ed emofilia

Sesso• Maschi 41 (38)• Femmine 1 (2)Coagulopatia• Emofilia A 31 (74)• Emofilia B 5 (12)• Malattia di von Willebrand 6 (14)Epatopatia scompensata 6 (14)Coinfezione HIV 17 (40)Precedenti emorragie GI 15 (36)

n (%)

Eyster et al, Haemophilia 2007

Emorragie gastrointestinali superiori ed emofilia

n (%)


Ematemesi 16 38

Ematochezia 1 2

Melena 23 55

Sangue occulto nelle feci 2 55

SEDI

Ulcera 11 34

Gastrite 4 13

Varici 4 13

Mallory-weiss 8 25

Esofagite 1 3

Angiodisplasie 1

Non identificata 3 9

Piastrinopenia 10 24

PRESENTAZIONE

Emorragie tratto gastrointestinale superiore ed emofilia

Incidenza di EGI superiori in pazienti emofilici:

1.3% paz/ annoIncidenza popolazione sana che assume FANS:

1-2% paz/ anno

Incidenza popolazione sana che non assume FANS:

0.1-0.4% paz/ anno


Emorragie gastrointestinali superiori ed emofilia

Fattori associati con maggior rischio di EGI

• Età avanzata (> 46 anni)• Scompenso epatico• Uso di FANS vs. inibitori CoX-2• Positività per H. pylori


Inibitori della ciclo-ossigenasi 2 (COX-2) • COX-2 hanno proprietà antiinfiammatoria analgesica antiangiogenica

• Vantaggi rispetto ai F.A.N.S. tradizionali: Non bloccano la funzionalità delle

piastrine Ridotta gastrolesività

• Nei pazienti emofilici è stata dimostrata l’efficacia e la sicurezza degli inibitori COX-2 (etoricoxib e celecoxib) nel trattamento della sinovite cronica e del dolore articolare

Coagulopatie e positività per Helicobacter pylori

• Prevalenza dell’ infezione da H. pylori simile nei pazienti coagulopatici e nella popolazione sana (34.3% vs 33%)

• Prevalenza dei disturbi dispeptici simile (28.6% vs 26%)• Prevalenza di emorragie gastrointestinali (EGI) maggiore

nei pazienti con coagulopatie e positività per HP

Sani (n=100) Pazienti (n=70)

EGI No EGI EGI No EGIHP+ HP + 33 (33%) - 33 (33%) 10 (71.4%) 14 (25%) 24 (34.3%)HP - HP - 67 (67%) - 67 (67%) 4 (28.6%) 42 (75%) 46 (65.7%)

Totale 0 100 (100%) 14 (20%) 56 (80%)

(Braden et al, Helicobacter 1998)

Coagulopatie e positività per Helicobacter pylori

• In uno studio retrospettivo di 5 anni condotto su pazienti con coagulopatie congenite, l’incidenza delle EGI in 35 pazienti con positività per HP, prima della terapia eradicante, era pari a 6.0 per 100 pz/anno

• Durante il successivo follow-up, dopo trattamento, l’incidenza delle EGI si ridusse a 1.7 per 100 pz/anno

• La negatività del test per HP si confermò in tutti i pazienti fino ad un anno dal termine del trattamento

Raccomandazioni• eseguire screening per infezione HP nei pazienti con

coagulopatie congenite• terapia eradicante in presenza di positività

Strategia finalizzata a• Riduzione della morbidità• Risparmio sulla spesa sanitaria

(Schulman et al, Thromb Haemost, 2003)

Emofilia e positività per Helicobacter pylori

• In uno studio recente condotto su 7 bambini con emofilia e storia di EGI, la positivià per l’HP è stata riscontata in 4 pazienti (66%)

• Terapia eradicante condotta con successo

• Nessuna recidiva di EGI o di infezione da HP nel successivo follow-up di 12 mesi

• Il test di screening per HP consigliato in tutti i pazienti pediatrici con emofilia residenti in aree endemiche per l’HP, al fine di prevenire le EGI indotte da HP

(Choe et al, Haemophilia 2009)

Prevenzione delle emorragie GI in pazienti emofilici

• Uso di celecoxib 100-200 mg b.i.d. o 200 mg q.d per os oppure oppioidi

• Evitare FANS• Uso concomitante di inibitori di pompa in corso di

assunzione di corticosteroidi• Screening per infezione da H. Pylori in pazienti con

disturbi dispeptici o con epatopatia scompensata • Valutazione ed eventuale trattamento di varici

esofagee ad alto rischio • Uso di inibitori di pompa e beta-bloccanti in pazienti

con ipertensione portale

Management delle emorragie GI in pazienti emofilici

• Terapia sostitutiva con concentrato del fattore carente, raggiungendo livelli del 100% per i primi 5 giorni e livelli > 50% per ulteriori 5 –7 giorni

• Terapia antifibrinolitica• Inibitori di pompa protonica• Supporto emotrasfusionale• Endoscopia per identificare e trattare la sede di

sanguinamento• Monitoraggio parametri emocoagulativi e conta

piastrine

Ematoma intramurale ed emofilia

• Causa non frequente ma potenzialmente a rischio di vita• Insorgenza spontanea• Descritti 30 casi con localizzazione principale

nell’intestino tenue, ma anche a livello di esofago,stomaco e, più raramente, nel colon

• Complicazioni: ostruzione intestinale acuta, rottura nel lume intestinale o nel peritoneo

• Più raramente: invaginazione digiuno-digiunale o colo-colica

• Importanza di diagnosi tempestiva per trattamento conservativo non chirurgico (terapia sostitutiva ad alto dosaggio)

Emofilia acquisita

• Rara e grave sindrome emorragica a patogenesi autoimmune dovuta alla presenza di autoanticorpi diretti contro il FVIII (più raramente FIX) della coagulazione

• Incidenza: 1-4 casi/ 1.000.000 persone/anno

• Più frequente nei soggetti anziani e in giovani donne nel post-partum

• Nel 50% dei casi si associa ad altre patologie (malattie autoimmuni, neoplasie solide ed ematologiche, malattie dermatologiche, infezioni), a farmaci o al post-partum

• Si caratterizza per l’insorgenza improvvisa e inattesa di sanguinamento in soggetti senza precedenti emorragici personali e familiari, o per un sanguinamento eccessivo e protratto dopo intervento chirurgico

Emofilia acquisita

• Quadro clinico: ematomi sottocutanei ematomi muscolari emorragie gastrointestinali emorragie urogenitali emorragie retroperitoneali• Emorragie severe e a rischio di vita: 80% dei pazienti• Tasso di mortalità fino al 20%,soprattutto nella prima

settimana dallo sviluppo dell’inibitore• Le emorragie gastrointestinali rappresentano una

delle cause principali di mortalità

• Terapia episodi emorragici:agenti by-passanti• Terapia eradicante: farmaci immunosoppressori

La malattia di von Willebrand (vWD) è una malattia emorragica legata ad un deficit quantitativo o qualitativo del fattore von Willebrand (vWF)

Rappresenta il più frequente disordine emorragico ereditario con una prevalenza dello 0,1 - 1 % della popolazione generale

Trasmissione ereditaria autosomica dominante o, più raramente, recessiva

Comunque solo 200 casi per milione di abitanti (1 su 5.000) presentano una sintomatologia emorragica significativa

Malattia di von Willebrand

Interviene nell’emostasi primaria determinando l’adesione piastrinica alla matrice sotto-endoteliale e contribuendo alla successiva aggregazione delle piastrine

Il vWF interviene anche nel processo coagulativo, in quanto funge da proteina carrier del FVIII, stabilizzandolo in circolo e proteggendolo da una precoce proteolisi

Il vWF è una glicoproteina che circola nel plasma sotto forma di multimeri di diverso P.M. (da 500 a 20.000 KD)


Classificazione della malattia di von Willebrand

• Tipo 1 • Deficit quantitativo parziale di vWF

• Tipo 2 • Difetto qualitativo di vWF

• Tipo 3 • Deficit quantitativo completo di vWF

• Tipo 2 A • Assenza dei multimeri ad alto P.M.

• Tipo 2 B • Aumentata affinità alla GpIb

• Tipo 2 M • Presenza dei multimeri ad alto P.M.

• Tipo 2 N • Diminuita affinità per il fattore VIII

modif. da Sadler 1994

Tipo e frequenza (%) degli episodi emorragici nei pazienti con vWD

Sintomi emorragici Tipo 1 Tipo 2 Tipo 3

Epistassi 63 65 67

Gengivorragia 33 39 56

Emorragie cutanee 38 46 56

Menorragia 34 36 33

Ematomi 14 15 33

Emorragie gastrointestinali

6 10 20

Emartri 3 4 46

Ematuria 2 5 12

Emorragia cerebrale 0.1 2 9

Pazienti Registro Nazionale Willebrand(n=1234)


Diagnosi• Storia familiare e personale positiva per diatesi

emorragica

• Laboratorio: APTT allungato PT, Fibrinogeno, piastrine normali Tempo di emorragia in vivo e tempo di

chiusura generalmente allungati Dosaggio fattori: deficit del FVIII e del VWF antigenico e funzionale

Terapia malattia di von Willebrand

• Desmopressina

• Concentrato plasmaderivato di FVIII ricchi in vWF

ad intermedia purezza ad elevata purezza

• Concentrato plasmaderivato di vWF

Terapia malattia di von Willebrand Dosaggi raccomandati di concentrato FVIII/vWF

Emorragia Dose (UI/Kg)

Frequenza infusione

Target terapeutico

Chirurgia maggiore 50 Giornaliera Livelli di FVIII> 50% (5-10 gg)

Chirurgia minore 40 Giornaliera o a dì alterni

Livelli di FVIII > 30% (2-4 gg)

Estrazioni dentarie 30 Dose singola Livelli di FVIII > 50% almeno 12 h

Emorragie spontanee, emorragie gastrointestinali

25 Giornaliera Livelli di FVIII > 30% (3-4 gg)

Parto e puerperio 40 Giornaliera Livelli di FVIII > 50% (3-4 gg)

Mannucci, NEJM 2004

Malattia di von Willebrand acquisita

• La malattia di von Willebrand acquisita o sindrome acquisita di von Willebrand (AvWS) è un raro e probabilmente sottostimato disordine emorragico che si presenta con le caratteristiche cliniche e di laboratorio della vWD in pazienti che non hanno una diatesi emorragica personale e familiare

• La avWS si manifesta in presenza di: disordini linfoproliferativi, gammapatie monoclonali, tumori solidi, endocrinopatie, patologie autoimmuni, farmaci, cardioaptie congenite ed acquisite,angiodisplasie

• Prevalenza: 0.04 % della popolazione generale

Malattia di von Willebrand acquisita

Meccanismi patogenetici:• presenza di anticorpi circolanti che si complessano

con il vWF e lo eliminano rapidamente dal circolo;• aumentata degradazione proteolitica del vWF; • adsorbimento selettivo del vWF su cellule atipiche

• La perdita o la riduzione dei multimeri ad alto peso molecolare del vWF, che rappresentano la componente emostaticamente più attiva di tale glicoproteina, è responsabile del quadro clinico emorragico nei pazienti con vWS.

Angiodisplasie intestinali

• Le angiodisplasie intestinali sono alterazioni vascolari caratterizzate dalla dilatazione in genere focale dei vasi venosi sottomucosi e dei capillari mucosi sovrastanti

• Dimensioni piccole (non superiori a 5 mm), spesso difficilmente rilevabili

• Patogenesi: su base congenita o acquisita da probabili fenomeni degenerativi

• Incidenza di emorragie da angiodisplasie: 1.2-8.0% per il tratto gastrointestinale prossimale 2.0-6.2 % per il colon

Angiodisplasie e malattia di von Willebrand

• Le EGI da angiodisplasie intestinali rappresentano una ben documentata complicanza della vWD sia congenita che acquisita, riscontrata prevalentemente in soggetti anziani

Incidenza di angiodisplasie su 4503 pazienti affetti da vWD• vWD tipo 1 0% • vWD tipo 2 2%• vWD tipo 3 4.5%• vWD acquisita 11.7%Età media nei pazienti con vWD tipo 1 e 2: 55 anni nei pazienti con vWD acquisita: 69 anni

• Emorragie da angiodisplasia in quei tipi di vWD con deficit dei multimeri ad alto peso molecolare del vWD

(Fressinaud et al, Thromb Haemost 93)

Angiodisplasie e malattia di von Willebrand

• I multimeri a più alto peso molecolare del vWD sono fondamentali nell’attivazione delle piastrine e nella generazione di trombina per un’adeguata emostasi nelle comunicazioni artero-venose ad alta pressione riscontrate nelle angiodisplasie

• Nelle particolari condizioni emodinamiche locali delle angiodisplasie si può determinare una riduzione o perdita di tali multimeri con conseguente deficit dei meccanismi procoagulanti ed insorgenza di emorragie occulte o manifeste

Sindrome di Heide

• Correlazione tra stenosi aortica e emorragie gastrointestinali recidivanti di origine non conosciuta descritta da Heide nel 1958

• Sindrome di Heide: associazione di stenosi aortica calcifica, anemia ferrocarenziale ed emorragie da angiodisplasie gastrointestinali

• Warkentin formulò una teoria secondo cui stenosi aortica e angiodisplasia sono due condizioni cliniche legate all’età e tra loro non correlate

• L’elemento unificante è rappresentato dall’instaurarsi di una sindrome acquisita di VWD

Ipotesi patogenetica sindrome di Heyde

Angiodisplasia gastrointestinale


Stenosi aortica

Riduzione o assenza dei multimeri ad alto P.M. del vWF

Aumentata proteolisi dei multimeri ad alto P.M. del vWF

Aumentata clearance dei multimeri ad alto P.M. del vWF

Sostituzione valvolare aortica

Normalizzazione dei multimeri ad alto P.M. del vWF

Arresto emorragie

ETA’

Trattamento delle angiodisplasie

Approccio invasivo

• Per via endoscopica Termocoagulazione Elettrocoagulazione Laser fotocoagulazione• Infusione di

vasopressina• Embolizzazione• Resezione intestinale

Approccio medico

• Terapia marziale• Estro-progestinici• Octreotide• Talidomide• Concentrati di FVIII/vWF

Trattamento delle angiodisplasie

• La profilassi a lungo termine con concentrato di FVIII ricco in von Willebrand si è dimostrata efficace e sicura in un paziente affetto da vWD tipo 3 con severe emorragie gastrointestinali recidivanti da angiodisplasie multiple dello stomaco e del colon, refrattarie ad altri trattamenti farmacologici, è può rappresentare un approccio terapeutico utile nei pazienti con severa diatesi emorragica

(Coppola, Haemophilia 2006)

Manifestazioni cliniche coagulopatie congenite rare

Emorragie Fbg FII FV FVII FV+FVIII FX FXI FXIII

Epistassi 70% 60%

57% 64%

77% 72%

34%

32%

Menorragia 50% 75%

50% 60%

58% 50%

8% 35%

Ematuria 0% 7% 6% 10%

0% 25%

3% 10%

Gastrointestinali

0% 15%

6% 14%

7% 38%

0% 10%

Emartri 50% 38%

26% 21%

25% 69%

29%

55%

Ematomi muscolari

0% 38%

29% 12%

7% 66%

32%

58%

SNC 5% 7% 6% 17%

4% 9% 0% 25%

Cordone ombelicale

75% 15%

3% 0% 22% 28%

0% 73%

Post-partum 40% 23%

43% 55%

0% 0% 63%

84%

Cavo orale 70% 46%

57% 66%

51% 0% 55%

48%

Trattamento coagulopatie congenite rare

• Deficit fattore VII concentrato plasmaderivato FVII fattore VIIattivato ricombinante• Deficit fattore V, fattore XI, fibrinogeno plasma fresco congelato• Deficit Fattore II,fattore X complesso protrombinico plasma fresco congelato• Deficit fattore XIII concentrato plasmaderivato FXIII plasma fresco congelato

Coagulopatie acquisite

• Inibitori circolanti (emofilia acquisita, malattia di von Willebrand acquisita)

• Paraproteine• Epatopatia• Coagulazione intravascolare disseminata• Deficit di vitamina K (terapia

anticoagulante orale)

Terapia anticoagulante orale (TAO) e emorragie

• La più importante complicanza della terapia anticoagulante orale

• Incidenze emorragie totali 15 %/anno maggiori 4.9%/anno fatali 0.9% /anno (Landefeld, 1993)

• L’incidenza di complicanze emorragiche è più bassa qualora la TAO sia monitorata da parte di un centro di sorveglianza specificatamente preposto a tale attività

emorragie maggiori 0.3-0.5%/anno emorragie cerebrali 0.2%/anno

TAO – RISCHIO EMORRAGICO

Classificazione degli eventi emorragici

Emorragie maggiori

Fatali (dovute all’emorragia) Intracraniche (con conferma TAC o RMN) Intra-oculari (con riduzione del visus) Intra-articolari (articolazioni maggiori) Retroperitoneali (con conferma TAC, RMN o chirurgica) Eventi per i quali è stata necessaria una soluzione

chirurgica o qualche procedura invasiva Eventi che hanno provocato una riduzione

dell’emoglobina di 2 g/dl o più, o per i quali è stato necessario trasfondere due o più unità di sangue

Terapia anticoagulante orale (TAO) e rischio emorragico

Classificazione degli eventi emorragici

Emorragie minori (tutte quelle che non sono maggiori)

Ematuria (macroscopica) Ematomi sottocutanei (diametro >5 cm, o in 3 o più sedi) Ematomi muscolari Emorragia rettale (in assenza di causa locale) Menorragia / metrorragia Emorragia gastrointestinale Emottisi Emorragie post-avulsioni che richiedono un intervento Epistassi che richiedono un intervento Altre sedi



Eventi emorragici su 2745 pazienti

Tutti 153 (7.6% p./a.)(7.6% p./a.) Fatali (cerebrali, 4 f.) 5 (0.25 % p./a.) Maggiori: 23 (1.1 % p./a.)

• Gastroenteriche 7• Oculari 5 • Cerebrali 4• Emartri 3• Emottisi 2• Retroperitoneali 1• Ematuria 1

(Palareti et al. Lancet 1996)


Eventi emorragici su 2745 pazienti

Tutti 153 (7.6% p./a.) Minori: 125 (6.2 % p./a.)

• Ematuria 32• Proctorragie 25• Metrorragie 16• Emorragie gastroenteriche 14

• Ematomi 14• Ematomi sottocutanei estesi 13• Epistassi 2• Altre o siti multipli 9• Con 2 episodi emorragici minori 6• Con 3 episodi di emorragici minori 4

(Palareti et al. Lancet 1996)


Altre malattie e fattori di rischio associati

Ipertensione arteriosa 25Neoplasie 20Diabete 10Nefropatie 7Storia di emorragia gastroenterica 6Malattia gastroenterica 5Insufficienza renale 4Pneumopatie 4Lupus Anticoagulant 3Altre:

- Epatopatia cronica 2- Insufficienza cardiaca 2- Fibromatosi uterina 2- Trombocitopenia 1- Malattia di von Willebrand 1

(Palareti et al. LANCET 1996)


Principali fattori di rischio per emorragie in corso di TAO

Intensità dell’effetto anticoagulante (INR > 4.5) Età (>75 anni) Farmaci concomitanti (FANS) Patologie associate Inizio della TAO (primi 90 giorni) Durata della TAO Indicazioni per la TAO (patologie arteriose

vs.venose) Assistenza e sorveglianza (compliance)

Cause di sovradosaggio

Interazioni farmacologiche AlcoolismoEpatopatiaDiarrea o malattie intercorrenti (febbre)Variazioni drastiche della dieta Errore di assunzione di dose di

anticoagulantePosologia della TAO eccessivaErrore di laboratorio


TAO e terapia antipiastrinica

• L’associazione terapia antipiastrinica + TAO aumenta il rischio di complicanze emorragiche

Farmaci antipiastrinici: • ASA• Clopidogrel• Ticlopidina• Dipiridamolo

TAO e Terapia antipiastrinica

N di casi (%) N. Di controlli (%)

RR

Warfarin 281 (7.0) 1130 (2.8) 1.94

Clopidogrel 160 (4.0) 532 (1.3) 1.67

ASA 1122 (27.9) 7350 (18.3) 1.39

FANS 678 (16.8) 3707 (9.2) 1.78

Inibitori COX-2 129 (3.2) 630 (1.2) 1.64

Warfarin+ASA 48 (1.2) 82 (0.2) 6.48

Warfarin + FANS 30 (0.7) 53 (0.1) 4.79

Warfarin + inibitori COX-2

6 (0.2) 9 (0.0) 2.60

Clopidogrel + ASA 73 (1.8) 133 (0.3) 3.90

Rischio di emorragie gastrointestinali

Delaney, CMAJ 2007


Emorragie maggiori (n=1848) % (n=5818) % RR

Warfarin + Clopidogrel 11 (0.6) 11 (0.2) 2.9

Warfarin + Dipiridamolo 34 (1.8) 85 (1.5) 1.5

Warfarin +ASA 165 (8.9) 381 (6.5) 1.6


(n=537) % (n=1684) %



Warfarin +ASA 56 (10.4) 105 (6.2) 2.1

Altre emorragie (n=1311) (n=4134)



Warfarin +ASA 109 (8.3) 276 (6.7) 1.4

Schalekamp, Thromb Haemost 2008


• L’uso di farmaci antipiastrinici aumenta il rischio di ospedalizzazione per emorragie maggiori tra i pazienti che assumono contestualmente i dicumarolici

• L’associazione del clopidogrel ai dicumarolici aumenta il rischio di emorragie maggiori e soprattutto emorragie del tratto gastrointestinale superiore

• L’ assunzione combinata di clopidogrel e dicumarolici non è probabilmente più sicura rispetto all’associazione dicumarolici + ASA

Schalekamp, Thromb Haemost 2008


• I pazienti in TAO hanno un rischio quasi triplicato di ospedalizzazione per emorragie del tratto gastrointestinale superiore

• Tale rischio aumenta con l’uso concomitante di altri farmaci (ASA, FANS, corticosteroidi)

(Johensen, Thromb Haemost 2001)


• Diagnosi di sede viene più facilmente formulata in caso di emorragia del tratto gastrointestinale superiore (81%) vs. emorragie del tratto gastrointestinale inferiore (52%)

• Anche dopo un’attento iter diagnostico nel 47% di tutti gli episodi emorragici: nessun focolaio emorragico identificato

• L’assenza di una diagnosi di sede non sempre costituisce un fattore prognostico negativo (assenza di riscontro di lesioni precancerose o cancerose nel follow-up di 40 mesi)

• Mortalità associata con EGI: < 2%

(Wilcox et al, Am J Med 1988)


• Incidenza di emorragie a rischio di vita in corso di TAO : rara

Studio condotto su 1999 pazienti in TAO:• 32 pazienti con emorragia a rischio di vita (0.83 eventi/100 paz/anno• Nel 66% dei casi :Emorragia

gastrointestinale• Nel 44% dei casi: storia pregressa di EGI o

di ulcera peptica

Opzioni terapeutiche

Vitamina K1

Plasma Fresco Congelato

Complesso protrombinico

Gestione emorragie gastrointestinali in corso di TAO

Senza sovradosaggio del PT-INRRicercare possibili cause localiEventuale riduzione della dose della TAO o

sospensione temporanea

Con sovradosaggio del PT-INR

Vit. K1 2 gtt. per os

Controllo dopo 24 h

Emorragia minore


Vitamina K1

Lenta normalizzazione del valore di INR (anche dopo 24 ore)

Inconvenienti

Possibile induzione di resistenza alla TAO, in caso di dosi elevate, per un periodo variabili

Rischio di reazioni anafilattoidi in seguito alla somministrazione endovenosa


Plasma fresco congelato

• Rappresenta la forma più fisiologica di sostituzione di deficit emocoagulativi acquisiti

• Ampio profilo di sicurezza rispetto al rischio di trasmissione di infezioni

Inconvenienti

Variabile contenuto di fattori della coagulazione vitamina K-dipendenti

Necessità di infondere volumi rilevanti

Perdita di tempo per il relativo lungo periodo tra scongelamento del plasma ed infusione

Tempo necessario all’infusione


Inconvenienti

Concentrato Complesso Protrombinico

Miglioramento immediato dei

parametri della coagulazione

Rischio di tromboembolismo e CID Non contiene il fattore VII


Infusione di vitamina K1, al dosaggio di 10 ml in 100 ml di soluzione fisiologica in almeno 30 minutiInfusione di concentrato del complesso protrombinico (CCP) con i seguenti dosaggi:

• 20 UI/Kg di peso corporeo se INR < 2.0

• 30 UI/Kg di peso corporeo se INR 2.0-3.0

• 50 UI/kg di peso corporeo se INR > 4.0

Dose complessiva da infondere in 15-20 minuti

Sospensione della terapia anticoagulante oraleControllo del PT-INR


Emorragia maggiore

In alternativa, e solo se il CCP non è disponibile, infusione di plasma fresco congelato (PFC) al dosaggio di 15 ml/Kg

Profilassi con eparina a basso peso molecolare

Emorragia maggiore

Ricontrollare PT-INR per documentare la sua normalizzazione


Coagulazione intravascolare disseminata (DIC)

Sindrome tromboemorragica sistemica associata a

disordini clinici ben definiti

Condizioni cliniche associate a DIC

Infezioni Sepsi da batteri Gram - e Gram +, Virus, Miceti, Protozoi, Rickettsie

Gravi necrositessutali

ComplicanzeOstetriche

Neoplasie

Sostanzetossiche

Emolisi

Vasculopatie

Politraumi, lesioni da schiacciamento, ustioni, interventi chirurgici, pancreatite acuta, epatite acuta fulminante

Embolia da liquido amniotico, abruptio placentae, aborto settico, tossiemia gravidica

Adenocarcinomi metastatizzati, Sindromi mieloproliferative

Veleni di serpenti, farmaci, anfetamine

Gravi reazioni trasfusionali, emolisi autoimmuni

Sindrome di Kasabach-Merritt, gravi aneurismi aortici

Meccanismo patogenetico della DIC

Attivazione sistemica della coagulazione

Deposizione di fibrina generalizzata

Trombosi microvascolare

Consumo di piastrine e fattori coagulazione

Piastrinopenia e deficit fattori coagulazione

Danno di organoEmorragie

Noxa patogena

DIC

Manifestazioni emorragiche:

• Porpora,ecchimosi, sanguinamenti da venopunture

• Ematomi muscolari• Ematuria• Emorragie gastrointestinali• Emorragia cerebrale• Sanguinamenti dopo procedure invasive

Trattamento DIC

• Trattamento della patologia di base

• Le trasfusioni di plasma fresco congelato e di piastrine non dovrebbero essere eseguite esclusivamente sulla base dei parametri di laboratorio, e dovrebbero essere riservate ai pazienti che presentano emorragie o sono a rischio di emorragie

Levi et al, BJH 2009

• Nei pazienti con DIC ed emorragia in atto o ad alto rischio emorragico, la trasfusione di concentrati piastrinici va considerata in presenza di valori di piastrine < 50.000/uL

• Nei pazienti con DIC che presentano un allungamento del PT e APTT, la somministrazione di plasma fresco congelato (15-20 ml/Kg) è indicata in presenza di emorragie in atto o in preparazione a procedure invasive

Trattamento DIC


Trattamento DIC

• Quando la trasfusione di plasma fresco congelato non è possibile per il pericolo di sovraccarico cardiocircolatorio, si deve considerare l’utilizzo di concentrati di fattori, come il complesso protrombinico,che comunque corregge solo parzialmente il difetto,perché contiene solo alcuni fattori

• In presenza di severa ipofibrinogenemia (< 1 g/L) che persiste nonostante l’infusione di plasma, si può considerare l’infusione di crioprecipitati o concentrati di fibrinogeno


Trattamento DIC

• In pazienti con DIC e manifestazioni trombotiche, deve essere considerata la somministrazione di eparina, preferendo l’eparina non frazionata in infusione endovenosa continua

• In assenza di emorragia in atto o piastrinopenia è da considerare la profilassi antitrombotica con eparina a basso peso molecolare


Trattamento DIC

• In generale i pazienti con DIC non dovrebbero essere trattati con agenti antifibrinolitici, tranne in quelle patologie caratterizzate da una condizione di iperfibrinolisi (leucemia acuta promielocitica, carcinoma prostatico metastatizzato) con severa emorragia


Grazie dell’ attenzione

Emorragie gastrointestinali e coagulopatie Renato Marino Centro Emofilia e Trombosi U.O. Medicina...

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