Ipertiroidismofisiopatologia, diagnosi e terapia

26-01-2012

Franco GrimaldiSOC Endocrinologia e Malattie del Metabolismo

Azienda Ospedaliero Universitaria S. M. Misericordia Udine

• Definizione

• Cause, patogenesi

• Presentazione clinica

• Diagnosi

• Trattamento

• Conclusioni

• Il termine tireotossicosi indica quellacondizione clinica e biochimicacaratterizzata da eccessiva quantità diormoni tiroidei

• Il termine ipertiroidismo è riservato adisordini che risultano da un aumentataproduzione di ormoni da parte dellaghiandola tiroidea

Ipertiroidismo

Ipertiroidismo

• Definizione

• Cause, patogenesi

• Presentazione clinica

• Trattamento

• Conclusioni

M. di Basedow (Graves) gozzo tossico diffuso (70-85%) Iperfunzione tiroidea autonoma

Adenoma tossico (M. di Plummer) (3-30%)Gozzo multinodulare tossico (5-15%)

Iperfunzione TSH-dipendenteAdenoma ipofisarioResistenza ipofisaria agli ormoni tiroidei

TiroiditiTiroidite subacutaTirodite di Hashimoto

Ipertiroidismo esogenoOrmoni tiroidei, tireotossicosi factitiaIodio o preparazioni a base di iodio

Forme rare: struma ovarico, ca. metastatico della tiroide (follicolare), mola idatiforme, tireotossicosi da hamburger

Ipertiroidismo

M. di Basedow (Graves)

• E’ la forma più comune di ipertiroidismo• Può comparire in qualsiasi età, più frequente 3a- 4a

decade di vita• Femmine/Maschi 3:1 - 5:1• Familiarità per m. tiroidee autoimmuni (30-60%)• Possibile associazione con altre m. autoimmuni (DM

tipo 1, Celiachia, Addison, Vitiligine)

M. di Basedow (Graves): patogenesi

• 90% dei casi anticorpi stimolanti il recettore delTSH (TSH-R Ab)

• Esatto meccanismo patogenico ancora sconosciuto

• Anticorpi antiTg e antiTPO spesso aumentati comerisultato del danno tissutale tiroideo (non ruolodiretto nella patogenesi)

• Associazione con HLA-B8 e HLA-DR3

Alterazione dell’asse ipotalamo-ipofisi nel M. di Basedow (Graves)

Gozzo multinodulare tossico

Tireotossicosi in portatori di gozzo multinodulare

Eziopatogenesi

Autonomizzazione funzionale di alcune aree di tessuto tiroideo in seguito alla

stimolazione cronica da parte del TSH

Euthyroidism Hyperthyroidism

Hormone SecretionNormal Follicule

Autonomous Hormone Secretion

I II III

IV V

TSH

(Studer)

Età 30-40 > 60

Gozzo Multinodulare Toss. 7/1 1/1(F/M)

Esordio eclatante subdolo

Sintomatologia iperattività apatia s.cardiaci

Tipi di ipertiroidismo

Adenoma tossico (morbo di Plummer)

Tireotossicosi dovuta a singolo nodo iperfunzionante

EziologiaMutazione puntiforme del gene che codifica per il recettore del TSH, con attivazione

costitutiva

Adenoma tossico di Plummer

Morbo di Plummerscintigrafia

Morbo di Plummerscintigrafia

CP1197345-59

Surks MI et al:JAMA 291:228, 2004Surks MI et al:JAMA 291:228, 2004

Subclinical thyroid diseaseScientific review and guidelines for diagnosis and management

Surks MI, JAMA 291: 228-238, 2004

Ipertirodismo subclinico Cause

• Endogene:Graves’ disease Plummer’s disease Gozzo multinodulare

• Esogene:terapia sostitutiva eccessiva terapia soppressiva intenzionale medicamenti

• Endogene:Graves’ disease Plummer’s disease Gozzo multinodulare

• Esogene:terapia sostitutiva eccessiva terapia soppressiva intenzionale medicamenti

Ipertiroidismo Subclinico: prevalenza

autore anno TSH età pazienti %

Bagchi 1990 < 0.1 > 55 aa 968 2.5

Sawin 1991 < 0.1 > 60 aa 2575 3.9

Canaris 1995 < 0.3 > 18 aa 25862 2.1

NHANES 2002 < 0.1 > 12 aa 17353 0.7

Volzke 2003 < 0.3 > 20 aa 3941 1.8

UndetectableUndetectable0.01

0.10

1.00

10.00

100.00

1,000.00

TSH(mIU/L)

TSH(mIU/L)

TSHref range

TSHref range

4.04.0

0.40.4

Log/Linear TSH-FT4 Relationship

Spencer C:JCEM 70:453, 1990Spencer C:JCEM 70:453, 19900.70.7 1.81.8 ng/dLng/dLFree T4Free T4

HyperthyroidHyperthyroidFT4 refrange

FT4 refrange

Hypo-thyroidHypo-

thyroid

Limiti di Riferimento del TSH

0

2

4

6

8

10

12

TSH(mIU/L)

TSH(mIU/L)

3rd gen IMA1990-00

3rd gen IMA1990-00

~4.0

0.3-0.4

2nd gen IMA1985-90

2nd gen IMA1985-90

~5.0

0.5

RIA1970-85

RIA1970-85

~10.0

?

20042004

~2.50.3-0.4

Incidenza di FA e livelli di TSH

(Sawin, NEJM, 1994)

Ipertiroidismo Subclinico Mortalità

Lancet 358:861, 2001Lancet 358:861, 2001

50

60

70

80

90

100

0 2 4 6 8 10

Overallsurvival

(%)

Overallsurvival

(%)

Follow-up (yr)Follow-up (yr)

<0.50.5-1.21.3-2.0

<0.50.5-1.21.3-2.0

TSH (mU/L)TSH (mU/L)2.1-5.0>5.02.1-5.0>5.0

Ipertiroidismo

• Definizione

• Cause

• Presentazione clinica

• Trattamento

• Conclusioni

La patologia viene spesso “sospettata” dal medico di medicina generale (1° livello)

Si osserva:• iperattività, magrezza• esoftalmo• gozzo tiroideo• tachicardia• intolleranza caldo• nervosismo, insonnia, tremori

M. di Basedow (Graves)

SintomiTireotossicosi

• Cardiopalmo• Dimagramento• Astenia• Intolleranza al caldo• Aumento dell’appetito• Alvo frequente• Oligomenorrea• Sudorazione

Segni cliniciTireotossicosi

• Gozzo• Tachicardia• Iperidrosi• Tremori distali• Aumento PA differenziale• Oftalmopatia Basedowiana• Aritmie cardiache (Fibrillazione Atriale)• Mixedema pretibiale

Segni & sintomi della tireotossicosi

M. Di Basedow (Graves): quadro clinico

Oftalmopatia BasedowianaSegni & sintomi

• Spasmo della palpebra superiore con sguardo “sbarrato”• Congiuntivite• Edema del tessuto orbitario• Diplopia• Esoftalmo• Lagoftalmo per impossibilità a chiudere le palpebre

Patogenesi

•Infiltrazione linfocitaria, edema e deposizione di mucopolisaccaridi a carico soprattutto della muscolatura estrinseca

•Possibile presenza di Ag comuni con le cellule tiroidee

Oftalmopatia Basedowiana

Oftalmopatia di GravesOftalmopatia di Graves

Oftalmopatia

Mixedema pretibiale

Mixedema pretibiale

“Thyroid storm”

• Si tratta di pazienti con ipertiroidismo mal controllatosottoposti ad eventi stressanti quali interventi chirurgici,traumi, infezioni acute, somministrazione di iodio radioattivo,parto, infarto miocardico.

• Le manifestazioni sono quelle di un importante ipermetabolismoed una eccessiva risposta adrenergica.

• La febbre oscilla tra 38-41°C, vi è una marcata tachicardia,talora fibrillazione atriale ed occasionalmente scompensocardiaco congestizio.

• Si possono avere sintomi a carico del SN (agitazione,irrequietezza, delirio, coma), sintomi gastrointestinali (nausea,vomito diarrea ed ittero) fino all’exitus associato a scompensocardiaco e shock

Ipertiroidismo nell’anziano

Ipertiroidismo apaticoLahey, Ann Surg 1931

Ipertiroidismo: diagnosi

• Definizione

• Cause

• Presentazione clinica

• Diagnosi

• Conclusioni

Ipertiroidismo: diagnosi

• dosaggio FT4, FT3, TSH• Dosaggio anticorpi anti recettore del TSH• Dosaggio anticorpi anti TPO• Ecografia tiroidea – color doppler• Visita oculistica + esoftalmometria• Scintigrafia tiroidea con tecnezio99

• Tac/RMN orbite

Diagnosi di morbo di Basedow

1. EO (sintomatologia più sfumata nel soggetto anziano)

2. Dosaggi ormonali

• Come vi aspettate fT3 ed fT4 ?

• Come vi aspettate il TSH ?

ELEVATI

SOPPRESSO

3. Dosaggio degli Ab

• Aumento di AbTG• Aumento di AbTPO

(Bassa specificità perché sono presenti anche in altre tireopatie autoimmuni)

• TRAb

Diagnosi di morbo di Basedow

IPERTIROIDISMO CONCLAMATO Diagnosi di laboratorio

Anticorpi anti-TSH-Rclassificazione in base al metodo di dosaggio

Anticorpi inibenti il legame del TSH

TBII o TRAb

Anticorpi bloccanti il recettore del TSH

TSH-R-BAb

Anticorpi stimolanti il recettore del TSH

TSH-R-SAb

0

25

50

75

100

125

Graves'disease

Autoimmunethyroiditis

Goiter Controls

% o

f pa

tien

tsTBII (TRAb): frequenza

Morgenthaler et al, JCEM 1998

Anticorpi anti TSH-R

• Gli anticorpi anti-TSH-R provocano malattia legandosi alTSH-R e inducendo stimolazione dell’attività.

• Il quadro clinico viene definito dalla relativa potenza deidue tipi di autoanticorpi in quanto spesso sono presentientrambi.

• Alcuni studi hanno dimostrato che gli anticorpi stimolantila tiroide riconoscono preferibilmente la subunità A,mentre quelli che riconoscono le porzioni più interne, piùvicine alla superficie cellulare sembrano funzionare comeanticorpi bloccanti.

Anticorpi anti TSH-R

Questi anticorpi legandosi al recettore tiroideo per il TSHsono in grado: mimare l'azione del TSH e di attivare la formazione

intracellulare di cAMP e la successiva sintesi e secrezioneormonale (Thyroid Stimulating Antibodies TS-Ab)determinando ipertiroidismo come osservato nel M. diBasedow;

oppure anticorpi che legandosi al recettore del TSH impedisconoil legame del TSH e la conseguente sintesi orrnonale(TSHBlocking Antibodies TB-Ab), determinando ipotiroidismo.

Indicazioni per il dosaggio degli TSH-R Ab: diagnosi e predizione diremissione dopo trattamento con farmaci tireostatici

Antibody Function Detection Method

TBII o TRAb Inhibits 125I-TSH Radioreceptor assay: inhibition ofbinding to TSHr 125I-TSH binding to soluble porcine

TSHr or recombinant human TSHr

TSAb binding to TSHr, Immunoassay;stimulates cAMP Bioassay: % increase in cAMP overproduction, iodine normal serum in cultured cellsuptake, Tg synthesis (FRTL5, hTSHr expressing CHO cells)

TSBAb Inhibits TSH-induced Bioassay: % inhibition ofcAMP production, of TSH-induced cAMP productionIodine uptake, compared to normal serumTg synthesis

TBII: TSH Binding Inhibitory Immunoglobulin; TSAb: Thyroid-Stimulating Antibody;TSBAb: Thyroid Stimulation Blocking Antibody; Tg: Thyroglobulin.

Autoanticorpi TSH-R

Diagnosi ecografica

• L’aspetto ecografico nel Morbo di Basedow èsimile alla tiroidite cronica autoimmune (non èpossibile con i soli dati ecografici una diagnosidifferenziale).

• In terapia ed in remissione si osserva unaprogressiva normalizzazione delle ipoecogenicità edelle disomogeneità ecostrutturali.

• La ricomparsa dell’ipoecogenicità si correla con lerecidive dell’ipertiroidismo.

Graves’

Graves’

Graves

Hashimoto

Diagnosi di morbo di Basedow4. Scintigrafia

• Captazione diffusa• Aumento di volume

Tac orbite

GozzoMultinodulare

tossico

GozzoMultinodulare

tossico

GOZZO RETROSTERNALEGOZZO RETROSTERNALE

Ipertiroidismo clinicoIpertiroidismo subclinico

FT4 FT3 NTSH

Paucisintomatico

Ipertiroidismo nel GMN

Segni & Sintomi

• Tireotossicosi

• Ipertiroidismo subclinico(solo TSH soppresso con fT3 ed fT4 normali)

Diagnosi

• Dosaggi ormonali• Scintigrafia tiroidea

(aree ipercaptanti e aree ipocaptanti alternate)

Gozzo multinodulare tossico

Segni & Sintomi

• Tireotossicosi

Diagnosi

• Dosaggi ormonali• Scintigrafia tiroidea(unica area ipercaptante)

Adenoma tossico

Captazione aumentata

DiffusaMultinodulare Nodulo singolo

Morbo di Basedow

Gozzo multinodulare

tossico

Adenoma tossico

La scintigrafia nelle tireotossicosi con ipertiroidismo

La scintigrafia nelle tireotossicosi con ipertiroidismo

Rilievo clinico di ipertiroidismo

Dosaggio di fT3, fT4 e TSH

fT3 e fT4 elevate e TSH soppresso fT3 e fT4 normali

e TSH soppressofT3 e fT4 elevate e TSH dosabile

IpertiroidismoIpertiroidismo

subclinico

Scintigrafia

Inappropriata secrezione di TSH

Captazione aumentata

Captazione ridotta

Tireotossicosi senza

ipertiroidismo

Multinodulare Nodulo singolo Diffusa

Gozzo multinodulare

tossico

Adenoma tossico

Morbo di Basedow

Eutiroidismo(normale funzione tiroidea)

FT4,TSHnormali

ipertiroidismo centrale (TSH-oma, RTH)

FT4 hTSH h

M. di Basedow(AITD)

Etg compatibileTRAb +

Scintigrafia tiroidea(GMNT?, AFTN?)

Etg non compatibileTRAb -/+

Etg (color-Doppler), TRAb

Ipertiroidismoprimitivo

FT4 hTSH i

FT4 -TSH

ELEMENTI CLINICO-STRUMENTALIDI SOSPETTO nell'ipertiroidismo

Ipertiroidismo

• Definizione

• Cause

• Presentazione clinica

• Diagnosi

• Trattamento

• Conclusioni

Terapia dell’ipertiroidismo

• Controllo degli effetti periferici degli ormoni tiroidei:

Beta-bloccanti: Propranololo

• Riduzione degli ormoni tiroidei:Tionamidi: Metimazolo, PropiltiouracileIodio: soluzione di Lugol

Terapia dell’ipertiroidismo• Terapia sintomatica, -Bloccante:

Propranololo (Inderal cp 40 mg)2-10 mg/kg/die in 3 somm. (max 120 mg/die)

• Terapia specifica, Tionamidi:Metimazolo (Tapazole cp 5 mg)0.5-1.0 mg/kg/die in 2 somm.

Propiltiouracile (Propycil cp 50 mg)5-10 mg/Kg/die in 3-4 somm.

Mantenimento 1/3-1/2 della dose iniziale

Tionamidi

• Inibiscono la sintesi degli ormoni tiroidei a livello dellaperossidasi tiroidea, della tireoglobulina, della reazionedi accoppiamento tra iodotirosine

• Non bloccano il rilascio degli ormoni già formati quindila loro azione si evidenzia solo dopo 4-8 settimane

• PTU inibisce la conversione periferica da T4 a T3, maemivita più breve del metimazolo

• Possono avere un affetto immunosoppressivo e quindimodulare la risposta immunologica nella M. Graves

Farmaci anti tiroidei

Effetti collaterali dei Tionamidi

• transaminasi 28%• Leucopenia 25%• Rush cutaneo 9%• Granulocitopenia 4.5%• Artrite 2.4%• Nausea 2.4%• Agranulocitosi 0.4%• Epatite 0.4%

Rari

•Trombocitopenia•Ipoprotrombinemia •Anemia aplastica •Sindrome nefrosica •Morte

N.B. Leucopenia e ipertransaminasemia possono essere manifestazioni della tireotossicosi. . Emocromo prima della terapia, e successivamente in occasione di ogni stato infettivo

(5-30%)

Rivkees et al JCEM 1998

-Bloccanti

• Riducono gli effetti periferici degli ormoni tiroidei:iperattività, tachicardia, tremori…

• Riducono conversione periferica di T4 a T3

• Il dosaggio va modulato in base alla F.C. (80 bpm)

• Controindicati nei pazienti con asma, scompensocardiaco, ipoglicemia

Terapia radiometabolica con J131

L’uso di radioisotopi a scopo terapeutico inendocrinologia risale al 1940 quando pazientiaffetti da ipertiroidismo furono trattati per laprima volta con dosi terapeutiche di un isotopodello iodio, lo iodio-131 (131I).

Da allora oltre un milione di persone in tutto ilmondo è stato trattato con 131I, cosicché leconoscenze sulla efficacia e sulla sicurezza diquesto trattamento sono oggi consolidate.

Linee guida AIMN SIE

Terapia con I131 - indicazioni

• Gozzo nodulare tossico • Gozzo tossico diffuso senza indicazioni chirurgiche • Rifiuto dell’intervento • Controindicazioni mediche all’intervento• Adenoma tossico nell’anziano

Terapia con 131-Iodio β-emittente con potere di penetrazione nel tessuto di

1-2 mm

Effetti biologici

•Necrosi delle cellule tiroidee•Ridotta sopravvivenza e capacità proliferativa delle cellule non distrutte•Occlusione vascolare

Terapia con 131-Iodio

Obiettivo del trattamento

Distruzione di una sufficiente quantità di tessuto tiroideo per garantire la guarigione dall’ ipertiroidismo

Terapia con I131 - controindicazioni

• Gravidanza in atto (danni tiroide fetale)• Allattamento • Età < 18 anni• Presenza di noduli con sospetto di malignità • Gozzo di elevate dimensioni • L’allergia allo iodio non è una controindicazione

• Controllo non immediato dell’ipertiroidismo

• Dosi elevate o ripetute nei gozzi voluminosi

• Ipotiroidismo tardivo

Svantaggi della terapia con 131-I

Scintigrafia tiroidea di base e dopo 4 mesi dalla somministrazione di I131

Key RecommendationSurgical Treatment

Indicazioni chirurgiche nel gozzo tossico • Presenza di sintomi locali • Ipertiroidismo da gozzo multinodulare

tossico di grandi dimensioni • > volume dei noduli • FNAB sospetto o diagnostico per malignità

Terapia chirurgica

Tiroidectomia “quasi totale”

Obiettivi•Ridurre la secrezione di ormoni tiroidei•Prevenire le recidive della tireotossicosi

In previsione dell’intervento è necessario ripristinare l’eutiroidismo con antitiroidei di

sintesi

Complicanze della tiroidectomia

• Dolore in sede tiroidea 100%• Ipocalcemia transitoria (1-7 giorni) 10%• Cheloidi 2.8%• Ipoparatiroidismo permanente 2.0%• Paralisi corde vocali 2.0%• Emorragia/ematoma 0.2%• Morte 0.08%

Rivkees et al JCEM 1998

Percent Frequency Distribution of Surgical Complications and Deaths by Type of Surgical Procedure

(5584 cases from 1500 USA Hospitals)

0

5

10

15

RecurrentNerve Injury

Hypocalcemia Bleeding

Lobectomy Thyroidectomy LN Dissection

Hundahl S et al. Cancer 2000; 89: 202-17

0,90,7

2,7

3,3

12,4

14,2% cases

1,00,6

0,8

Terapia dell’oftalmopatia basedowiana

• Corticosteroidi

• Radioterapia retroorbitaria

Ipertiroidismo

• Definizione

• Cause

• Presentazione clinica

• Diagnosi

• Terapia

• Conclusioni

Ipertiroidismo: conclusioni

• Porre precocemente la diagnosi.• Eseguire un corretto approccio diagnostico.• Scegliere la terapia discutendo con in paziente le

varie opzioni.• Valutare nel Morbo di Basedow (M. Graves)

quando sospendere la terapia farmacologicatireostatica al fine di evitare recidivedell’ipertiroidismo.

Grazie per l’attenzione