Franco GrimaldiSOC Endocrinologia e Malattie del Metabolismo

Azienda Ospedaliero Universitaria di Udine

TiroiditiIpotiroidismo

26-01-2012

Classificazione

Tiroidite acuta- suppurativa

Patologia infiammatoria acuta della ghiandola tiroidea disolito di origine batterica, ma anche da funghi, parassiti,virus.

Può interessare uno o entrambi i lobi

Si manifesta con dolore al collo, aumento di volume dellaghiandola tiroide, febbre, astenia, talora fenomeni dicompressione locale come disfagia e disfonia.

La funzionalità tiroidea rimane conservata.

È presente leucocitosi e VES elevata.

Tiroidite subacuta di De Quervain

Infiammazione transitoria della ghiandola tiroidea che si manifesta con dolore al collo, talora febbre, malessere, astenia, dolori muscolari.

Generalmente segue un’infezione virale delle prime vie aeree.

Prevalenza del sesso femminile, F/M: 4/1, età insorgenza: prevalentemente tra 40 e i 50 anni.

Tiroidite subacuta: sintomi

Sintomi generali: influenzali 84%febbre 57%ipertiroidismo 46%

Dolore regione tiroidea 91%regione auricolare 64%deglutendo 52%muovendo collo 38%faringeo 36%monolaterale 27%

Tiroide consistenza ↑ 100%Tumefazione tiroidea 45%

Tiroidite subacuta

stagionalità: estate-autunno è spesso preceduta da una infezione virale delle

prime vie aeree esordio brusco dei sintomi locali e generali e di

eventuali sintomi di ipertiroidismo durata 2-4 mesi (min.1-max.12) possibile miglioramento e ricadute possibile ipotiroidismo successivo lieve, breve guarigione completa oltre 90%

Tiroidite silente e post-partum

È una tiroidite autoimmune a decorso subacuto (2-6 mesi) con iniziale ipertiroidismo transitorioin oltre 80% dei pazienti e possibile successivo lieve ipotiroidismo transitorio nel 40%.

Tumefazione tiroidea, quasi sempre diffusa, nel 54%

A differenza della tiroidite subacuta di De Quervain:

Non c’è dolore Non ci sono sintomi generali di tipo influenzale Evolve in tiroidite cronica nel 50% e più

Classificazione delle tiroiditi linfocitarie e delle malattie ad esse correlate

Classificazione delle tiroiditi linfocitarie e delle malattie ad esse correlate

A. Tiroiditi linfocitarie diffuse (autoimmuni)1. Con gozzo

Tiroidite di Hashimoto classicavarianti cliniche

del bambino del giovanedell’adultopost-partum

varianti istologicheossifilanon ossifilafibrosa

2. Senza gozzoMixedema idiopatico dell’adultoTiroidite trofica asintomatica

B. Ipertiroidismo primario (morbo di Basedow)Con/senza gozzoCon/senza oftalmopatiaCon/senza mixedema pretibiale

C. Malattie correlate con le tiroiditi autoimmuniOftalmopatia endocrinaMixedema pretibiale

Betterle C. Autoanticorpi nelle malattie autoimmuni della tiroide. In: Betterle C ed, Gli autoanticorpi. Piccin, Padova 1998

Tireopatie autoimmuniClassificazione

• Morbo di Basedow (o Graves’)Ipertiroidismo, oftalmopatia, mixedema pretibiale

• Tiroiditi autoimmuni Croniche

Variante atrofica (m. di Gull)ipotiroidismo

Variante con gozzo (o di Hashimoto)eu- o ipotiroidismo

Transitorie Silente Post-Partum

tireotossicosi distruttiva seguita da ipo- e poi eutiroidismo

Tireopatie autoimmuniClassificazione

• Morbo di Basedow (o Graves’)Ipertiroidismo, oftalmopatia, mixedema pretibiale

• Tiroiditi autoimmuni Croniche

Variante atrofica (m. di Gull)ipotiroidismo

Variante con gozzo (o di Hashimoto)eu- o ipotiroidismo

Transitorie Silente Post-Partum

tireotossicosi distruttiva seguita da ipo- e poi eutiroidismo

Fattori genetici Fattori ambientali

Perdita tolleranza immunologica

Linfociti autoreattivi

Autoanticorpi(TSAb)

Danno cellulare

Autoanticorpi(TSBAb)

Ipertiroidismoo tireotossicosiIpotiroidismo

Tireopatie autoimmuniPatogenesi

FamiliaritàDifferente frequenza nei sessi

Co-segregazione gemelli omozigotiAssociazione con aplotipi HLAAssociazione con loci genetici

Tireopatie autoimmuniPatogenesi: Fattori genetici

Ormoni gonadiciApporto iodico

FumoFarmaci

Radiazioni ionizzantiInfezioniStress

Tireopatie autoimmuniPatogenesi: Fattori non genetici

NK (ADCC)TPOAb

TSHBAb

IL-2, IL-5, IL-6

IC

IL-8, PGE2

C

T-cells MacrophageIL-1

C

TSAb

Cytotoxic T-cell

B-cell

TNF-, -IFN

IL-2

Tireopatie autoimmuniPatogenesi: Meccanismi effettori

APS-1 (APECED) Chronic candidiasisWhitaker’s syndrome Hypoparathyroidism,

Addison’s disease (at least two)

APS-2 Addison’s disease (always present)(Schimdt’s syndrome or +Carpenter’s syndrome) thyroid autoimmune diseases and/or

Type 1 diabetes mellitus

APS-3 Thyroid autoimmune diseases(Thyro-gastric syndrome) +

other autoimmune diseases (escluding: Addison’s)

APS-4 Combinations not included in the previous groups

Classificazione delle SindromiPoliendocrine autoimmuni

Neufeld and Blizzard 1980

+ + + +

Endocrinopatie3A

Apparato GI, Fegato,

3B

Cute, Muscolo, S. N., S. Emopoietico

3C

Collagenopatie,Vasculiti

3D

Gastrite atroficaAnemia perniciosa

Morbo celiaco

M. Infiam. Cr. Intest.

Cirrosi biliareEpatite cronica

Colangite sclerosante

?

LES/LEDArtrite reumatoideConnettivite mista

Sindrome di SjögrenArtriti sieronegativeSclerosi Sistemica S. da antifosfolipidi

Vasculiti

DM Tipo 1

Sindrome di Hirata

Menopausa precoce

AdenoipofisiteNeuroipofisite

Ipoparatiroidismo

SPA-3 (classificazione 2006)

TIREOPATIE AUTOIMMUNITiroidite di Hashimoto Morbo di Graves Esoftalmo endocrinoMixedema idiopaticoTiroidite asintomatica Mixedema pretibiale

Vitiligine Alopecia

Miastenia Gravis

Sindrome di Stiff-manSclerosi multipla

Atassia con anti-GADSindrome di Guillain-Barrè

Citopenie autoimmuni

Antigeni tiroidei

Tireoglobulina (Tg)

Tireoperossidasi (TPO)

Recettore del TSH (TSH-R)

Tireoglobulina Principale componente della colloide

Precursore degli ormoni tiroidei

Tireoglobulina (Tg)

Principale componente della colloide Precursore degli ormoni tiroidei

Proteina da 670 kDa formata da due catene polipeptidiche di circa 2768 aminoacidi ciascuna.

Sono stati identificati numerosi polimorfismi capaci di indurre una risposta delle cellule-T e di recente è stato suggerito che è l’insieme di tali polimorfismi, lo iodio, TPO e il perossido di idrogeno innesca la risposta autoimmune nella tiroide.

La tireoglobulina è stata anche descritta nel tessutoorbitale di pazienti con oftalmopatia, dove potrebbefunzionare come cross-antigene nel Graves, mentre non lasi ritrova nel tessuto orbitale di soggetti sani.

Tireoperossidasi Membrana apicale delle cellule tiroidee

Enzima necessario per la formazione degli ormoni tiroidei

Perossidasi tiroidea (TPO)

Descritta originariamente come antigene microsomialetiroideo (Czarnocka 1985)

Localizzazione subcellulare confinata alla regione apicaledelle cellule follicolari, vescicole esocitosiche e membranacitoplasmatica

Proteina integrale di membrana, glicosilata, con funzione diiodinazione e coupling dei residui tirosinici nella tiroglobulina(enzima necessario per la formazione degli ormoni tiroidei)

Si ritiene che sia l’antigene coinvolto nella citotossicitàcellulo-mediata;

Recettore del TSH (TSH-R)

Sede: membrana basolaterale delle cellule tiroidee

Membro della famiglia dei recettori associati a proteine G

Responsabile dell’azione del TSH sulla tiroide

•Il TSH-R è una glicoproteina con 74 aminoacidi conomologie con i recettori di altri ormoni: LH e FSH.•Formato da due subunità: la subunità A extracellularee la subunità B transmembrana.

Genetic Factors Environmental Factors

Autoimmunity

Humoral and Cellular Immunity

Stimulating Factors Blocking orInhibitory Factors

Destructive Factors

TSAbDirect lymphocyte

stimulation?Cytokines?

Graves’ Disease

TSAbCytokinesIFN, IL-1, IFN

Remission

Cytotoxic T LymphocyteTNF (Lymphotoxin)Cytotoxic antibody

Hashimoto’s Disease

Myxedema

Tiroiditi croniche autoimmuni:Anatomia patologica

EPIDEMIOLOGIA

Principale cause di ipotiroidismo spontaneo

Età media alla diagnosi: 50-60 aa.

F/M : 5-7/1

Tiroiditi croniche:Epidemiologia

Frequenza di TgAb/TPOAb

Mariotti et al. 1992

Frequenza di TA in una statistica autoptica USA

Caucasici

Afro-Americani

M F

20 %

8,5 %

41,4 %

17,4 %

(Okayasu, 1994)

Studio di Whickham Studio di Whickham

Ipotiroidismo012345678 F

M

%

Vanderpump et al. Clin. Endocrinol. (1995)

CLINICA

Gozzo / tiroide normale /atrofica

Eutiroidismo / ipotiroidismo

Tiroiditi croniche:Clinica

63 %

30 % 7 %

(Dayan, NEJM 1996)

EutiroidismoIpo subclinicoIpo franco

7 %

63 %

30 %

Tiroiditi croniche autoimmuni:Funzione tiroidea

Ipotiroidismo: manifestazioni cliniche

Ipotiroidismo: manifestazioni cliniche

BradicardiaStanchezza/astenia/affaticabilità

Sonnolenza/letargiaDepressioneIntolleranza al freddoCute seccaCaduta dei capelliMixedema

Le tiroiditi croniche sono caratterizzate dauna infiltrazione linfocitaria della ghiandola edecorso spesso asintomatico con eutiroidismo,talora ipertiroidismo, ma nella maggioranza deicasi evolve verso una progressiva ipofunzione

La diagnosi di tiroidite autoimmune si basa sulrilievo di autoanticorpi anti-tiroide nel siero,associati ad un pattern ecografico tipico(ipoecogenicità).

DIAGNOSTICA DELLE TIREOPATIE AUTOIMMUNI

Test di laboratorio

Test diagnostici correntiAutoanticorpi anti-TPOAutoanticorpi anti-TgAutoanticorpi anti recettore del TSH

Autoimmunità tiroidea: diagnostica di laboratorio

Indagini fondamentali

Anticorpi anti-TPO

Anticorpi anti-Tg

Indagini utili in particolari situazioni cliniche

Anticorpi anti-recettore del TSH

Altri autoanticorpi organo-specifici

Indagini di esclusivo impiego sperimentale

Anticorpi anti-antigeni retroorbitari

Valutazione dell’immunità cellulo-mediata

Indagini complementari (eziologiche)

Dosaggio degli ormoni tiroidei e del TSH

Esame citologico su agoaspirato tiroideo

Mariotti S, Lombardi A, Pinchera A. Ligand Quarterly 5 1986Mariotti S, Chiovato L, Vitti P, Marino M, Manetti L, Pinchera A Ligand Quarterly 12 1993Chiovato L, Marino M, Latrofa F, Vitti P, Mariotti S, Pinchera A. Ligand Assay 2 1997

Frequenza di TgAb e TPOAbnelle malattie tiroidee

Frequenza di TgAb e TPOAbnelle malattie tiroidee

Normalsubjects

Graves'disease

Hashimoto'sthyroiditis

Atrophicthyroiditis

Thyroidcancer

Goiter0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

Normalsubjects

Graves'disease

Hashimoto'sthyroiditis

Atrophicthyroiditis

Thyroidcancer

Goiter

TPOAbTgAb

%

Anticorpi anti-TSH-Rclassificazione in base al metodo di dosaggio

Anticorpi inibenti il legame del TSH

TBII o TRAb

Anticorpi bloccanti il recettore del TSH

TSH-R-BAb

Anticorpi stimolanti il recettore del TSH

TSH-R-SAb

Anticorpi anti TSH-R• Gli anticorpi anti-TSH-R provocano malattia

legandosi al TSH-R e inducendo stimolazione oblocco dell’attività.

• Il quadro clinico viene definito dalla relativapotenza dei due tipi di autoanticorpi in quantospesso sono presenti entrambi.

• Alcuni studi hanno dimostrato che gli anticorpistimolanti la tiroide riconoscono preferibilmente lasubunità A, mentre quelli che riconoscono le porzionipiù interne, più vicine alla superficie cellularesembrano funzionare come anticorpi bloccanti.

Anticorpi anti TSH-RQuesti anticorpi legandosi al recettore tiroideo per il TSHsono in grado:

mimare l'azione del TSH e di attivare la formazioneintracellulare di cAMP e la successiva sintesi e secrezioneormonale (Thyroid Stimulating Antibodies TS-Ab)determinando ipertiroidismo come osservato nel M. diBasedow;

oppure anticorpi che legandosi al recettore del TSHimpediscono il legame del TSH e la conseguente sintesiorrnonale(TSH Blocking Antibodies TB-Ab), determinandoipotiroidismo.

0

25

50

75

100

125

Graves'disease

Autoimmunethyroiditis

Goiter Controls

% o

f pa

tien

tsTBII (TRAb): frequenza

Morgenthaler et al, JCEM 1998

Antibody Function Detection Method

TBII o TRAb Inhibits 125I-TSH Radioreceptor assay: inhibition ofbinding to TSHr 125I-TSH binding to soluble porcine

TSHr or recombinant human TSHr

TSAb binding to TSHr, Immunoassay;stimulates cAMP Bioassay: % increase in cAMP overproduction, iodine normal serum in cultured cellsuptake, Tg synthesis (FRTL5, hTSHr expressing CHO cells)

TSBAb Inhibits TSH-induced Bioassay: % inhibition ofcAMP production, of TSH-induced cAMP productionIodine uptake, compared to normal serumTg synthesis

TBII: TSH Binding Inhibitory Immunoglobulin; TSAb: Thyroid-Stimulating Antibody;TSBAb: Thyroid Stimulation Blocking Antibody; Tg: Thyroglobulin.

Autoanticorpi TSH-R

Indicazioni per il dosaggio di TSH-R Ab

Graves’ disease Diagnosis Prediction of remission after anti-thyroid drugs

Hypothyroidism Diagnosis for the atrophic thyroiditis

Graves’ ophthalmopathy Detection of underlying autoimmunity (with TPO

antibody) Assessment of disease activity

Neonatal transient hyper- and hypothyroidism

Altri autoanticorpi ed autoantigeni tiroidei descritti nelle Tiroiditi Autoimmuni

E' possibile riscontrare autoanticorpi anti-T3 edanti-T4, probabilmente diretti contro sequenzedella Tg che includono iodotironine.

Questi anticorpi non alterano l'attività biologiadegli ormoni, ma interferiscono con il loro dosaggio.

La prevalenza di questi autoanticorpi anti-ormonitiroidei è circa 1% nella popolazione generale,mentre è del 5-9% nelle patologie autoimmuni(Tiroidite di Hashimoto e M. di Basedow).

DOSAGGIO DEGLI ORMONI TIROIDEI

La Tiroxina (T4) e la Triiodotironina (T3) nel plasma sono legate adelle proteine di trasporto: TBG (Thyroxine-Binding Globulin),prealbumina (TBPA) e dall'albumina.

Gli ormoni tiroidei legati a queste proteine sono in costanteequilibrio reversibile con la quota non legata o libera.

La frazione libera costituisce lo 0.03% della T4 e 0.3% della T3, maè la quota metabolicamente attiva.

Il dosaggio degli ormoni tiroidei totali (T4, T3) non sempre ecorrelabile all'effettivo stato tiroideo del paziente ed il risultatopuò essere inattendibile quando vi sono alterazioni delle proteine ditrasporto.

Con la messa a punto dei dosaggi diretti delle frazioni libere (FT4,FT3) la determinazione delle quote totali e stato abbandonata nelloscreening della funzionalità tiroidea.

DOSAGGIO DEGLI ORMONI TIROIDEI

Di routine vengono utilizzati metodi immunometrici con analogomarcato o metodi immunometrici a due passaggi, metodi semplici emolto rapidi.

Artefatti nel dosaggio degli ormoni tiroidei possono essereprovocati in presenza di rilevanti alterazione delle concentrazionidelle proteine o dalla presenza nel siero di autoanticorpi antiormoni tiroidei, capaci di interferire sulla misura degli ormonitiroidei circolanti.

Questa interferenza si traduce in una spiccata sovrastima osottostima della reale concentrazione degli ormoni tiroidei aseconda del metodo usato.

Deve essere sospettata in presenza di valori di ormoni tiroideicircolanti in contrasto con il quadro clinico

DOSAGGIO DEL TSH

Con l'introduzione di metodi ultrasensibili per ildosaggio del TSH con anticorpi monoclonali, èpossibile una corretta valutazione dello statofunzionale tiroideo.

Il solo dosaggio del TSH, esame nonparticolarmente costoso, è in grado di evidenziarein pratica quasi tutti i casi di modificazioni ancheprecoci della funzionalità tiroidea che taloraanticipano la sintomatologia di iper o ipofunzione.

Thyroid 2003; 13: 1-126

Diagnostica di laboratorio delle tireopatie autoimmuni

Raccomandazioni di comportamento

Diagnostica di laboratorio delle tireopatie autoimmuni: linee guida per TPOAb

Raccomandazione 1

Il dosaggio degli anticorpi anti-TPO rappresenta il test principale per la diagnosi delle tiroiditi autoimmuni

a) TPOAb compaiono per primi nella storia naturale della tiroidite autoimmune

b) La sensibilità diagnostica di TPOAb è superiore al 90% ed è sempre superiore a quella di TgAb

Tozzoli R, et al. Rec Prog Med 2001; 92: 609-17Baloch Z, et al Thyroid 2003; 13: 3-126

TPOAb marcatori predittivi di ipotiroidismoVanderpump MPJ, et al. Clin Endocrinol 1995: 43: 55-68Huber G, et al. JCEM 2002; 87: 3221-6

Age

GeneticPredisposition

Activationof

AutoimmuneProcess

EnvironmentalFactor(s)

TPOAb Elevation

TSH ElevationMild Hypothyroidism Low FT4

Overt Hypothyroidism

5% per year

38% of TPOAb positive

20 years

TgAb e TPOAb nelle tireopatie autoimmuni

(1980-1995)

Pazienti TPOAb (%) TgAb (%)

Tiroidite autoimmune 80-100 60-85

Morbo di Graves 70-90 40-75

Tireopatie non autoimmuni 10-30 5-25

Soggetti sani 10-18 5-10

Diagnostica di laboratorio delle tireopatie autoimmuni: linee guida per TPOAb

Raccomandazione 2 Il dosaggio di TPOAb va eseguito con metodi immunometrici di

3a generazione, dotati di elevata sensibilità e specificità analitica

NACB Guideline 32. Preferred TPOAb methodology:

Sensitive, specific TPOAb immunoassay, using suitable preparations of highly purified native or recombinant human TPO as the antigen, should replace the older insensitive, semi-quantitative anti-microsomal (TMA) agglutination tests. The clinical significance of a low TPOAb concentration requires more study.

Diagnostica di laboratorio delle tireopatie autoimmuni: linee guida per TgAb

Raccomandazione 3 Il dosaggio degli anticorpi anti-Tg dovrebbe essere associato al dosaggio di anti-TPO in condizioni cliniche particolari:

Pazienti con sospetta AITD e negatività per anticorpi anti-TPO.

NACB Guideline 36. TgAb measurements in non-neoplastic conditions:

In iodide sufficient areas is not usually necessary or cost-effective to order both TPO and TgAb, because TPOAb negative patients with detectable TgAb rarely display thyroid dysfunction.

In iodide deficient areas serum TgAb measurements may be useful for detecting autoimmune thyroid disease when patients have a nodular goitre.

Diagnostic sensitivity of TPOAb and TgAb in Hashimoto’s thyroiditis

Altrinetti V, Tozzoli R, et al. J Endocrinol Invest, 2005Tozzoli R, Villalta D, et al (Clin Chem Lab Med 2006)

0102030405060708090

100Se

nsit

ivit

y (%

)

TPOAb +

TgAb +

TPOAb +/TgAb +TPOAb aloneTgAb alone

TPOAb-TgAb-

M cELISAs (no. 720) M MBA BMD (no. 111) M cELISA SWEDEN (no. 277)

Diagnostica di laboratorio delle tireopatie autoimmuni: linee guida per TRAb

Raccomandazione 4Il dosaggio dei TRAb con metodi recettoriali va utilizzato:

nella diagnosi del morbo di Basedow-Graves;

nella diagnosi della tiroidite cronica atrofica.

NACB Guideline 39. Clinical uses of TRAb measurements:

To investigate the etiology of hyperthyroidism when the diagnosis is not clinically obvious.

To evaluated patients suspected of ‘euthyroid Graves’ ophtalmopathy.

For pregnant women with a past or present history of Graves’ disease.

To identifies neonates with transient hypothyroidism due to the presence of TSH receptor blocking antibodies

Diagnostica di laboratorio delle tireopatie autoimmuni: linee guida per TRAb

Raccomandazione 5Il dosaggio dei TRAb può essere utilizzato nel monitoraggio del morbo di Graves.

NACB Guideline 39. Clinical Uses of TRAb measurements:A declining TRAb concentration during long-term antithyroid drug therapy is suggestive of remission. However TRAb measurements can be misleading in 25% of such patients.

Levels of autoantibodies against human TSH receptor predict relapse of hyperthyroidism in Graves’ disease

Schott M, Morgenthaler NG, et al. Horm Metab Res 2004; 36: 92-6

TRAb Specificity (%) PPV (%)>10 IU/L 97 96.6

Tireopatie autoimmuni:ecografia

Tireopatie autoimmuni:Citologia

Tiroiditi croniche autoimmuni:Terapia

AutoimmunitàNessuna terapia (No CS)

IpotiroidismoL-T4

GozzoNessuna terapiaChirurgia (raramente)

The hypothalamic-pituitary-thyroid axis and extrathyroidal pathways of thyroid hormone

metabolism

Fisiopatologia dell’ipotiroidismo

Principali cause di ipotiroidismoForme periferiche

(primarie)Forme centrali

(secondarie/terziarie)

Forme da resistenza alle iodotironine

CongenitoAgenesia/disginesiaDifetti ormonogenesiCarenza iodicaPassaggio transplacentare farmaci o anticorpi

Acquisito Tiroidite cronica autoimmune

IatrogenaTiroidectomia Terapia con radioiodio

Processi infiamm./degenerativiTiroidite subacuta, di Riedel

Da ridotta funzioneCarenza iodicaFarmaciGozzigeni naturaliInterferenti ambientali

PanipopituitarimoDeficit isolato di TSHDeficit ipotalamico

TRH

Generalizzata ipofisaria

Quadro laboratoristico dell’ipotiroidismo

Primario SecondarioSubclinico Clinico Subclinico Clinico

TSH N

FT4

FT3 N N

A-TPO N N

Ipotiroidismo: quadri clinici

Condizione risultante dalla mancanza degli effetti degli ormoni tiroidei a livello dei vari

organi e tessuti

• primitiva • secondaria

per diminuzione dell’attività secretoria della tiroide

per difetto dell’attività del recettore degli ormoni tiroidei

Conseguenze Materne e Fetali dell’Ipotiroidismo

• l’ipotiroidismo materno si associa a rischio dievoluzione sfavorevole della gravidanza e didanno neurologico nel feto

• le complicanze possono essere prevenute e laloro severità può essere ridotta dalla terapia

• Il 2-3% delle donne all’inizio della gravidanzapresenta gradi variabili di ipotiroidismo

Ipotiroidismo congenito: quadro clinicosegni e sintomi non evidenti alla nascita

SCREENING NEONATALE

• ittero protratto• apertura delle fontanelle • sonnolenza • difficoltà di alimentazione• ernia ombelicale, macroglossia

• ritardo di crescita• ritardo mentale

Ontogenesi della funzione ipotalamo-ipofisi-tiroide

Ipotiroidismo: sintomi e segni

ORMONI TIROIDEI

Ipotiroidismo: sintomi e segniCute:

Accumulo di ac.ialuronico

mixedema

• pallida e fredda• secca e ruvida ( secr. gh. sudoripare)• colorazione giallastra (non subittero sclerale)• capelli, peli ed unghie a crescita lenta

Ipotiroidismo: sintomi e segniCuore:

• alt ECG:

• alt emodinamiche:bradicardia output cardiacoversam.peric.

voltaggioonde T piatte

Ipotiroidismo: sintomi e segniApparato gastrointestinale:

Sistema nervoso centrale:

• peristalsi stipsi• peso• ascite (rara)

• rallentamento di tutte le funzioni intellettive (linguaggio, perdita di memoria, apatia, sonnolenza)• disordini psichiatrici (depressione, paranoia)• cefalea• ipoelicitabilità dei riflessi osteotendinei

Ipotiroidismo: sintomi e segniSistema renale:

• flusso renale, filtrazione glomerulare escrezione di acqua

libera iponatriemia

Apparato riproduttivo:

Metabolismo:

• ritardo puberaleF: anovulazione, menometrorragie, amenorrea primaria o secondaria

• metabolismo energetico, intolleranza al freddo, temperatura corporea• lipidi: LDL-col, TG, HDL-col

Ipotiroidismo: sintomi e segniCrescita e sviluppo:

• ritardo di crescita e di sviluppo puberale

• se in epoca precoce: anomalie dello sviluppo cerebrale

Dal secolo scorso è riconosciuta l’associazione tra alterazione precoce

della funzione tirodea dopo la nascita ed alterazioni dello sviluppo neurologico

Quando gli ormoni tiroidei diventano necessari per il normale sviluppo cerebrale ?

Ipotiroidismo Subclinico: DefinizioneCondizione caratterizzata da:

livelli sierici di TSH al di sopra dei limiti superiori della norma (definiti su base statistica)

livelli sierici di ormoni tiroidei liberi nei limiti della norma

assenza di altre cause di TSH elevato (recenti aggiustamenti di terapia sostitutiva, recupero dopo tiroidite subacuta, TSH ricombinante, insufficienza surrenalica non trattata)

Surks MI et al. Subclinical Thyroid Disease. JAMA 2004; 2: 228 - 237

IPOTIROIDISMO SUBCLINICODefinizione

Valori normali di ormoni tiroidei circolanticon TSH aumentato

Se TSH > 10 µU/ml- controversie limitate

Se TSH < 10 µU/ml- controversie ampie

TSH v.n. 0.45-4.5 µU/ml

Ipotiroidismo Subclinico: Epidemiologia

4 - 8.5% della popolazione adulta senza patologia nota della tiroide

prevalenza accresciuta con età, sesso femminile, anamnesi personale o familiare positive per tireopatia, pregressa terapia radiante, coesistenza di diabete tipo 1, uso di farmaci contenenti iodio o modulatori dell’immunità

livelli di TSH < 10 µU/ml nel 75% dei casi

progressione all’ipotiroidismo clinico: 2 – 5% per anno

Canaris GJ et al. Arch Intern Med 2000; 160: 526 - 34

IPOTIROIDISMO SUBCLINICOPerchè è così importante?

Patologia grave ? noAlti costi ? no

Tuttavia:

• frequenza del problema molto elevata • disomogeneità di comportamento degli specialisti• mancanza di certezze sul da farsi• ansia di avere un trattamento degli utenti

Huber G et al., J Clin Endocrinol Metab 87: 3221–3226, 2002.

Ipotiroidismo SubclinicoGravidanza

necessità di trattamento di donne in gravidanza o in procinto di esserlo

distacco placentare (RR: 3) e nascite pretermine (RR: 2)

“fetal wastage” e complicanze neurologiche

decisione dovuta a motivi etici

Clearinghouse guidelines, 2004

Conseguenze Materne e Fetali dell’Ipotiroidismo

Il 2-3% delle donne all’inizio della gravidanza presenta gradi variabili di ipotiroidismo

l’ipotiroidismo materno si associa a rischio di evoluzione sfavorevole della gravidanza e di danno neurologico nel feto

l’ipotiroidismo subclinico nelle prime fasi della gravidanza può essere seguito da turbe dello sviluppo psico-intellettivo del feto

le complicanze possono essere prevenute e la loro severità può essere ridotta dalla terapia

Leung AS et al. Ostet Gynecol, 1993

Popolazione di controllo 7.6%

Complicanze Materne dell’Ipotiroidismo

Subclinical thyroid diseaseScientific review and guidelines for diagnosis and managementSurks MI, JAMA 291: 228-238, 2004

Quadro laboratoristico dell’ipotiroidismo

Primario Secondario

Subclinico Clinico Subclinico Clinico

TSH N

FT4

FT3 N N

A-TPO N N

Colesterolo N N

CPK N N

SHBG N

Drugs that influence thyroid function

Drugs that decrease TSH secretion Dopamine, Glucocorticoids, OctreotideDrugs that alter thyroid hormone secretionDecreased thyroid hormone secretion Lithium, Iodine, Amiodarone,

AminoglutethimideIncreased thyroid hormone secretion Iodide, AmiodaroneDrugs that decrease T4 absorption Colestipol, Cholestyramine, Sucralfate

Aluminum hydroxide, Ferrous sulfateDrugs that alter T4 and T3 transport in serumIncreased serum TBG concentration Estrogens, Tamoxifen, Heroin,

Methadone, Mitotane, FluorouracilDecreased serum TBG concentration Androgens, Anabolic steroids (e.g. danazol),

GlucocorticoidsDisplacement from protein-binding sites Furosemide, Fenclofenac, Mefenamic acid,

SalicylatesDrugs that alter T4 and T3 metabolismIncreased hepatic metabolism Phenobarbital, Rifampin, Phenytoin,

CarbamazepineDecreased T4 5’-deiodinase activity Propylthiouracil, Amiodarone, -adrenergic,

blockers, GlucocorticoidsCytokines Interferon alfa, Interleukin-2

Ricordare che:

• Nella maggior parte dei pazienti l’ipotiroidismo è permanente

• Il goal della terapia è ripristinare lo stato eutiroideo

•Un’ appropriata terapia annulla tutte le manifestazioni cliniche e biologiche dell’ipotiroidismo

Terapia dell’ipotiroidismo

Il trattamento dell’ipotiroidimo è sostitutivo.

Il farmaco di scelta è la Levotiroxina sodica per os (AACE Guidelines, Endocr Pract.2002; 8(6) 458-469).

La dose sostitutiva nell’adulto è di 1.6-1.8 mcg/kg di peso corporeo al giorno (112-126 mcg al giorno in soggetto di 70 kg).

Nelle persone anziane, la dose iniziale deve essere bassa ed aggiustata, ad intervalli variabili (generalmente settimane), fino a raggiungere la dose adeguata.

Farmacoterapia dell’ipotiroidismo

Levotiroxina sodica (classe A)

1) Eutirox compresse da 25-50-75-100-125-150-175-200 mcg

2) Tirosint compresse da 50-100 mcg 3) Tirosint gocce 1 gtt: 3.75 mcg (1oo mcg=28 gtt) 4) Tiracrin compresse da 100 mcg

Farmacoterapia dell’ipotiroidismo

Liotironina sodica(LT3) (classe A):

1) TITRE compresse da 20 mcg

2) Liotir gocce orali (flacone da 20 mL); 20 mcg mL

Preparati a base di LT4 + LT3 (classe C): Tiroide Amsa compresse da 19.54/5.69 e

70/21

Levotiroxina E’ il farmaco di scelta dell’ipotiroidismo Assorbimento gastrointestinale (tenue)

(75-80%) Numerosi condizioni alterano l’assorbimento e il

metabolismo del farmaco Assunzione al mattino a digiuno Trasformazione periferica (desiodasi) in T3

(forma metabolicamente attiva)

Ipotiroidismo subclinico: raccomandazioni pratiche

Di base l’ipotiroidismo subclinico (TSH < 10 mU/L)non richiede trattamento

Il trattamento può essere indicato in caso di: iperlipidemia sintomatologia conclamata di ipotiroidismo Iperplasia tiroidea – TPOAb elevati

L’unica condizione in cui il trattamento è indicatonell’adulto è la GRAVIDANZA

Grazie per l’attenzione