Sindrome clinica con attivazione T e/o B, in assenza di altra causa identificata

5% della popolazione; molte sono malattie reumatiche

- sistemiche-organo-specifiche

- basso livello di autoreattività è fisiologico:formazione del repertorio B/T maturo e sopravvivenza B/T naive in periferia

Malattie autoimmuni

Predisposizione genetica

Trigger antigenico

Immunità innata

Presentazione dell’antigene: HLA e APC

Linfociti B

Linfociti T

Citochine e mediatori chiave nella particolare malattia

Meccanismi effettori del danno / disfunzione d’organo

Modelli animali e malattie umane come modello di studio dell’autoimmunità

Terapie biologiche mirate

Malattie autoimmuni

HCV infection and MC syndrome

“Hepatitis C virus infection, mixed cryoglobulinemia and BLys upregulation: targeting the infectious trigger, the autoimmune response, or both? ”

De Vita et al., Autoimmun Rev 2008; 8: 95-9

AUTOIMMUNITY AND B -CELL EXPANSIONlessons from the HCV model in type II MC

a) INITIATION: INFECTIOUS TRIGGER(S)

b) PERPETUATION: AUTOANTIGEN(S)AND LPD INFECTIOUS TRIGGER(S)

CELL DEREGULATIONOTHER EVENTS

→→→→ different treatment strategies

Spondiloartiti sieronegative - eziopatogenesi

Concordanza per spondilite anchilosante in gemelli B27-positivi: ruolo di altri geni oltre al B27

CONCORDANZA IN OMOZIGOTI 63%

CONCORDANZA IN DIZIGOTI 24%

Spondiloartiti sieronegative - eziopatogenesi

Fattori genetici: HLAB27 e suo ruolo critico

-25 sottotipi/alleli che codificano 23 proteine-B*2705: sottotipo ancestrale, il più comune: 85-90% dei caucasici B27+-Associazione anche con B*2702, 03, 04, 07, 08; meno chiara per gli altri-B*2706: predominante in Asia, ma con rara associazi one-B*2709: in Sardegna, non si associa ad AS (differis ce per singolo aac.)

-- 6 diverse tasche (A-F) per il legame con peptidi an tigenici-- legame preferenziale di peptidi con arginina in po sizione 2 tasca B

B27+ - 80-95% delle AS- 60-80% delle artriti reattive

prevalenza B27: 4% Italia , 4-13% Europa, 15% Scandinavia

AS in soggetti B27+: fino al 10%

AS in familiari B27+ di pazienti affetti: fino al 30%

Ratto B27 trangenico

Ratto transgenico B27: artrite periferica e flogosi intestinale (no se germ-free),onicopatia, lesioni psoriasiformi – ruolo antibiotici

Spondiloartiti sieronegative - eziopatogenesi

Fattori genetici + fattori ambientali

Ipotesi del peptide artritogeno e ricircolazione linf ocitaria :

antigeni batterici processati e presentati da APC c ells a T linfocitinel contesto di particolari HLA (B27, altri)

↓↓↓↓risposta CD8 (vedi artriti reatt. in HIV), ma anche CD4;ricircolazione di tali linfociti e homing sinoviale

↓↓↓↓Cross-reattività verso antigeni self (in articolazioni, colonna),presentati da APC cells;

(+ possibile recall locale anche da Ag batterici)

Rete Rete ReumatologicaReumatologica Regionale Regionale -- Friuli Venezia GiuliaFriuli Venezia GiuliaBiologici Biologici –– farmacogeneticafarmacogenetica -- farmacoeconomiafarmacoeconomia

�� UDINE UDINE �� SAN DANIELESAN DANIELE�� GORIZIAGORIZIA�� TRIESTETRIESTE�� SACILESACILE�� SAN VITO AL TAGLIAMENTOSAN VITO AL TAGLIAMENTO�� TOLMEZZOTOLMEZZO�� OSPEDALE GERVASUTTA UDINEOSPEDALE GERVASUTTA UDINE�� CASA DI CURA CITTACASA DI CURA CITTA’’ DI UDINEDI UDINE

NECESSARIO CARATTERIZZARE NECESSARIO CARATTERIZZARE A PRIORI A PRIORI FATTORI PREDITTIVI DI RISPOSTA FATTORI PREDITTIVI DI RISPOSTA MAGGIORE O REMISSIONEMAGGIORE O REMISSIONE

APCs link innate and T-cell–mediated immunity . Pathogens or necrotic/damaged tissues are detected byAPCs, such as dendritic cells (DCs) and resident tissue m acrophages, through pattern recognitionreceptors (PRRs) such as toll-like and scavenger receptors. Signal transduction by way of thesereceptors leads to DC maturation and activates a wide arr ay of interconnected and synergistic hostdefense mechanisms. DC maturation involves upregulation of class I and II MHC molecules and costimulatory molecules, such as CD80 and CD86, and, t herefore, enables the DCs to present antigen toT cells . DC maturation also induces the production of various cytokines that influence T-celldifferentiation. PAMP, pathogen-associated molecular patterns; SRA, scavenger receptor-A.

The two-signal model of T-cell activation

B) T cells that are stimulated through the TCR, after specifically binding to the antigenic peptide-MHC complex, and through CD28, after binding to B7 molecules (CD80, CD86) on APC, generate multiple biochemical signals thatresult in new gene transcription and augmented stability of mRNAs thatencode T-cell cytokines and cell surface molecules. T cells that receive twosignals differentiate into helper or effector T cells. EXAMPLE: epithelial salivary cells express B7 in Sjögren’s syn drome

Afferent costimulatory molecule pairs on T cells

T-cell surface receptors of the immunoglobulin superfam ily include CD28, ICOS, CTLA-4, and PD-1.CD28 and ICOS transduce positive costim. signals, while CTLA-4 and PD-1 negative signals to the T cell. CD28 is expressed constitutively, whereas ICOS, CTLA-4, and PD-1 are expressed after T-cell activation. CD28 and CTLA-4 share at least two ligands, CD80 (B7-1) and CD86 (B7-2). In the early phase of a T-cell–mediated immune response, CD28 will bind preferentially to B7-2 and mediate positive costimulatory signals. Later in a T-cell–mediated response, when CTLA-4 is expressed on the cell surface, CTLA-4 will compete withCD28 for binding B7-1 (expressed later) and B7-2, and T-cell activation will be modulated negatively.

EXAMPLES: in RA : blocking co-stimulation : CD28 / T cells with CTLA4Ig– NEJM 2004in SLE : increased B7-2 on APCsAzathioprine : inhibits CD28-dependent T cell activation →→→→ apoptosis

Efferent signals to targets of T cells by CD40 ligand-CD40 interactions

.

.

A) Interaction between CD40L on Th cells and CD40 on DCs results in expression of cytokines, including IL-12, and costimulatory molecules, includi ng B7-1 and B7-2.

B) Interaction between CD40L on Th cells and CD40 on B cells results in B-cell proliferation; increasedexpression of costimulatory molecules, including B7-1 and B7-2; and augmented capacity forantigen presentation; and immunoglobulin class switch ing to mature isotypes.

C) Interaction between CD40L on Th cells and CD40 on monocytes results in expression of proinflammatory molecules, including TNF- α and nitric oxide.

EXAMPLES IN SLE : increased CD40L, and role of anti-CD40L therapyRF: CD40-40L interaction is crucial for RF production by B ce lls

NB: negative regulators are also presenton T cells: FasL, TNF, TRAIL, CD30L(TNF/R family )

Hyper IgM sn.for CD40Lmutations

Linfociti BSviluppo nel midollo osseoRicombinazione VDJB autoreattivi immaturi - delezione per apoptosi

- receptor editing con successivo BCR “innocente”

i linfociti B “naive” (non ancora esposti a nessun antigene) lasciano il midollo

I B “naive” maturi legano Ag tramite BCR e si localizzano nei centri germinativi degli organi linfoidi secondari: linfonodi, milza, MALT- ipermutazione somatica e competizione per l’antigenematurazione affinità; rilascio come plasmacellule o B memoria a lunga vitamolte vanno in apoptosi per perdita di affinità o produzione di Ac. non funzionale

- eventuale switch isotipico: da IgM e IgD a IgG, IgA, IgE- eventuale receptor revision (ricombinazione VDJ periferica)

Malattie autoimmunilinfociti B

Produzione di autoanticorpi - formazione IC- citolisi o fagocitosi della cellula bersaglio- interferenza con la fisiologia cellulare- nessun effetto patogenetico

Presentazione dell’antigene - ac. naturali polireattivi- ac. con maturazione di affinità

- specificità di fattore reumatoide

Osteoclasti - osteoimmunologia :attivazione T -dipendente RANKL / RANK

Denosumab: anti-RANKL MoAb