Sindrome da attivazione

macrofagica in corso di artrite

reumatoide

Dr. PAOLO ROSSI

Dipartimento di Medicina

A.O. Papa Giovanni XXIII

Definizioni:

Emofagocitosi

Sindrome emofagocitica

Sindrome da attivazione macrofagica

EMOFAGOCITOSI:

Per ematofagocitosi si intende la fagocitosi di

cellule ematopoietiche da parte di macrofagi

attivati che agiscono al di fuori dei normali

meccanismi di controllo del sistema immunitario

SINDROME EMOFAGOCITICA (Hemophagocytic lymphohistiocytosis (HLH)):

Sindrome caratterizzata da una patologica

attivazione del sistema immunitario risultante in

segni e sintomi di infiammazione «estrema».

È una entità clinica rara, potenzialmente fatale,

caratterizzata da febbre, pancitopenia,

splenomegalia e da emofagocitosi nel midollo

osseo, fegato e linfonodi.

SINDROME DA ATTIVAZIONE

MACROFAGICA (MAS):

Forma di sindrome emofagocitica secondaria a

malattie reumatiche.

Spesso complica l’artrite idiopatica giovanile

(sJIA); nell’adulto più spesso in associazione a

LES e alla malattia di Still dell’adulto (AOSD).

Meno frequentemente secondaria a AR,PM-DM,

SS, sarcoidosi …

Caso clinico: Paziente di 64 aa, maschio Imprenditore APR: 43 aa diagnosi di artrite reumatoide siero-negativa Soggiorno all’estero recente (ultimo anno): Togo Terapia domiciliare: MTX (10 mg/w) + LEF (20 mg/a giorni alterni)

Caso clinico: APP:

Da circa due settimane comparsa di astenia, inappetenza e

febbre ad andamento ingravescente con sudorazioni

abbondanti

Segnalato rapido calo ponderale (8 Kg nelle ultime due

settimane)

Terapia antibiotica empirica domiciliare (ciprofloxacina 500

mg x 2) con risoluzione della febbre dopo 6 giorni

Dopo 2 giorni dalla sospensione dell’antibiotico, ripresa

febbrile con brivido e puntate fino a 40°C

Caso clinico: 8/8/2009: ricovero Medicina d’Urgenza:

sensorio integro

EGA: pO2 80,5; pCO2 33

GB: 4060

PLT: 142.000

PCR: 5 mg/dl

ALT: 145 U/L

Caso clinico: 8/8/2009: ricovero Medicina d’Urgenza:

Rx torace: negativo

Ecografia addominale: modesta splenomegalia (13,5 cm).

Emocolture in corso (poi risultate negative)

Urinocoltura: negativa

Striscio per malaria: negativo

Ecocardiogramma: nei limiti

Caso clinico: 8/8/2009: ricovero Medicina d’Urgenza:

Durante la degenza persistenza della febbre (38-40°C),

tosse secca stizzosa e astenia marcata

Sospesa la terapia immunosoppressiva; terapia antibiotica

empirica con Rocefin 2 gr. EV + paracetamolo al bisogno

Caso clinico: dal 10/8/2009: ricovero Malattie Infettive:

persistenza di febbre elevata

rallentamento del sensorio

Hb:13.5; Ht: 40

GB: 4060 (N: 3.22; L:0.78)

PLT: 98.000

PCR: 9.3 mg/dl

AST: 90 U/L

ALT: 110 U/L

10/8/2009: trasferimento Malattie Infettive *

8/8 9/8 10/8

Leucociti 4.06 4.04 4.06

N 2.95 3.22

L 0.79 0.78

Hb 15,3 14.0 13,5

Ht 44 40,6 40

PLT 142 99 98

Proteine tot. 5.9

Albumina 3.43

ɣ-globuline 1.1

AST 78 90

ALT 145 101 110

Creatininemia 0.93 0.94 0.93

Esame urine N

Na 137 134 134

K 4.5 4.2 3.9

Fibrinogeno 399

PT INR 1.35 1.29

APTT ratio 1.42 1.56

LDH 520 654

PCR 5.0 7.7 9.3

Ferritinemia

Trigliceridi 255

CPK 40

Lattacidemia 1.5

Caso clinico: dal 10/8/2009: trasferimento Malattie Infettive:

11/8 - Rx torace: strie di disventilazione in sede basale

sinistra. Non addensamenti parenchimali né significativa

accentuazione dell’interstizio polmonare

13/8 – HRCT torace: qualche esilissima stria interstiziale

nel territorio ascellare anteriore del lobo superiore di

destra e nel territorio mantellare paramediastinico di

entrambi i lobi inferiori. Minimo ispessimento della pleura

parietale postero-inferiore destra

Caso clinico: dal 10/8/2009: trasferimento Malattie Infettive:

11/8 : RMN encefalo: negativo

11/8 : aptoglobina e test di Coombs dir. e indir. negativi

11/8 : folico e B12 nella norma

11/8 : ANA, anti-DNA, anti-ENA: negativi

11/8 : FR e anti-CCP negativi

11/8 : ACA e LAC negativi

Caso clinico: dal 10/8/2009: trasferimento Malattie Infettive:

11/8: sierologia x brucellosi/tifo: negativa

11/8: sierologia x rickettsiosi: negativa

11/8: sierologia x Mycoplasma pneumoniae e x Chlamydia

pneumoniae: negative

11/8: sierologia x HIV (ricerca Ag p24 e Ab HIV): negativa

11/8 : sierologia x HBV e HCV: negative

11/8 : sierologia su urine x Ag Legionella e S. pneumoniae

10/8/2009: degenza in Malattie Infettive

8/8 9/8 10/8 11/8 13/8 20/8

Leucociti 4.06 4.04 4.06 4.52 2.24

N 2.95 3.22 2.74 1.37

L 0.79 0.78 1.24 0,45

Hb 15,3 14.0 13,5 11,5 7

Ht 44 40,6 40 35,1 20,5

PLT 142 99 98 90 75

Proteine tot. 5.9 5.2

Albumina 3.43 2.83

ɣ-globuline 1.1 1.02

AST 78 90 85 128

ALT 145 101 110 88 133

Creatininemia 0.93 0.94 0.93 0.84 0.62

Esame urine N N

Na 137 134 134 133 136 138

K 4.5 4.2 3.9 3.6 3.9

Fibrinogeno 399 156

PT INR 1.35 1.29 1.30 1.44

APTT ratio 1.42 1.56 1.35

LDH 520 654 692 914

PCR 5.0 7.7 9.3 8.6 7.7

Sideremia 36 22

Ferritinemia 5855 8914

Trigliceridi 255 308 608

CPK 40

Lattacidemia 1.5

Caso clinico: dal 10/8/2009: ricovero Malattie Infettive:

persistenza di febbre elevata

rallentamento del sensorio

EGA: pO2 80,5; pCO2 33

Hb:7; Ht: 20.5

GB: 2240

PLT: 75.000

PCR: 7.7 mg/dl

ferritinemia: 8914

AST: 128 U/L ALT: 133 U/L

Caso clinico:

febbre ≥ 38.5°C

compromissione sensorio

modesta splenomegalia

iperferritinemia (8914 ng/mL)

anemia + piastrinopenia *

possibile iperpiressia da farmaco (reazione

avversa alla leflunomide? polmonite da MTX?)

malattia di Still dell’adulto

Ipotesi diagnostiche:

Hyperferritinemic Syndrome:

sepsi

malattia di Still dell’adulto

sindrome da attivazione macrofagica

The Hyperferritinemic Syndrome: macrophage activation syndrome, Still’s disease, septic shock and catastrophic antiphospholipid syndrome

Rosário C, Zandman-Goddard G, Meyron-Holtz EG, D'Cruz DP, Shoenfeld Y.

BMC Med. 2013 Aug 22;11:185.

Hyperferritinemic Syndrome: sepsi

malattia di Still dell’adulto

sindrome da attivazione macrofagica

Malattia di Still dell’adulto:

Per la diagnosi dello Still dell’adulto si utilizzano vari criteri classificativi ma ad oggi il più usato resta ancora quello di Yamaguchi (1992) Criteri maggiori 1. Febbre > 39°C intermittente per almeno una settimana 2. Artralgie da almeno 2 settimane, fugace, non erosiva 3. Eruzione maculo papulosa rosea sincrona con la febbre 4. Leucocitosi (>10.000) con neutrofilia Criteri minori 1. Faringodinia 2. Linfoadenopatia e/o splenomegalia 3. Aumento transaminasi e LDH 4. ANA e FR negativi Necessari almeno 5 criteri, di cui almeno 2 maggiori in assenza dei criteri di esclusione: Infezioni (sepsi) Neoplasie (linfomi) Connettiviti (PAN, AR).

Caso clinico: – ipotizzata MAS: richiesto aspirato midollare – già in corso sierologia per virus erpetici

21/8: esame citologico aspirato midollare

Serie granuloblastica: normale/ridotta rappresentazione; maturazione normale Serie eritroblastica: normale/ridotta rappresentazione; maturazione normale Megacariociti: normali/ridotti; maturazione normale Linfociti: normali Plasmacellule: normali Anomalie: sono presenti alcune forme di emofagocitosi Formula leucocitaria: N66, E2, L27, M5

Caso clinico: Aspirato midollare:

colorazione ematossilina-eosina:

Attività fagocitica nei confronti di eritrociti ed eritroblasti

Caso clinico: 11/8: consulenza tossicologia: leflunomide picco

plasmatico 6-12 ore, emivita 11 giorni (range 4-28):

consigliato wash-out con colestiramina (alternativamente

wash-out con carbone attivato)

11/8: avviato wash-out della colestiramina (8 g di

colestiramina x 3 volte al giorno per 11 giorni)

22/8: avviata terapia steroidea con prednisone 50 mg/die

8/8 9/8 10/8 11/8 13/8 20/8 22/8 24/8 25/8 27/8 29/8 30/8 31/8 2/9

Leucociti 4.06 4.04 4.06 4.52 2.24

Avvio

tera

pia

stero

idea co

n p

redniso

ne 5

0 m

g/d

ie

3.32 10.35 5.48 7.76 9.35 8.97

N 2.95 3.22 2.74 1.37 7.48 3.26 3.56 2.97

L 0.79 0.78 1.24 0.45 2.35 3.55 4.61 rari

elementi

linfocitoidi

5.17

Hb 15,3 14.0 13,5 11,5 7 7,6 8,1 8,3 11,8 11,9

Ht 44 40,6 40 35,1 20,5 23 24,3 25,1 36,2 37,8

PLT 142 99 98 90 75 110 134 157 104 176 153

Proteine tot. 5.9 5.2

Albumina 3.43 2.83

ɣ-globuline 1.1 1.02

AST 78 90 85 128 128 96 80

ALT 145 101 110 88 133 133 112 127

Creatininemia 0.93 0.94 0.93 0.84 0.62 0.62 0.64 0.72 0.73 0.67 0.72

Esame urine N N

Na 137 134 134 133 136 138 138 139 138 138

K 4.5 4.2 3.9 3.6 3.9 3.9 4.1 4.2 4.2

Fibrinogeno 399 156 256

PT INR 1.35 1.29 1.30 1.44 1.14 1.30 1.21

APTT ratio 1.42 1.56 1.35 1.35

LDH 520 654 692 914 914 651 551 552

PCR 5.0 7.7 9.3 8.6 7.7 7.7 3.6 2.2 1.6 1.4 0.7

Ferritinemia 5855 8914 5914 1707 1321 1517

Trigliceridi 255 308 608 308 261 299 328

CPK 40

Lattacidemia 1.5

CMV-DNA cp/ml 29400 190100 38800

IgM anti-CMV +

IgG anti-CMV +

EBV-DNA

GEq/100.000 mon.

823

IgM anti-EBV -

IgG anti-EBV +

Caso clinico: 22/8: avviata terapia steroidea con prednisone 50 mg/die:

pronto miglioramento soggettivo e progressivo rapido

miglioramento dei dati di laboratorio

24/8: positività della ricerca del genoma di CMV nel sangue

nella misura di 29400 cp/mL: avviata terapia anticitomegalica

(ganciclovir a dose di attacco)

Caso clinico: Si otteneva la completa scomparsa dalla iperpiressia, il

recupero della normale cenestesi e la riduzione degli indici di

flogosi (alla dimissione ferritinemia pari a 1321 ng/ml, PCR =

0.7 mg/dl)

Alla dimissione emocromo con modesta anemia

normocromica e normocitica e formula leucocitaria

caratterizzata da linfocitosi assoluta; da segnalare nel

sangue la presenza del genoma di EBV nella misura di 823

Geq/100.000 mononucleati

Caso clinico:

Diagnosi di dimissione:

Sindrome da attivazione macrofagica secondaria a

riattivazione di infezione da virus erpetici (CMV e EBV) in

paziente con artrite reumatoide in trattamento farmacologico

immunosoppressivo

Terapia domiciliare consigliata:

Deltacortene 25 mg 1 + ½ cp al giorno

Lansoprazolo 30 mg x 2 al giorno

Valcyte (450 mg) 2 cpr x 2 al giorno per altri 8 giorni

Natecal D3 1 + 1 cp al giorno.

Colestiramina 2 bustine 4 volte al giorno per ancora due

giorni

SINDROME EMOFAGOCITICA iperattivazione macrofagica incontrollata proliferazione, migrazione ed infiltrazione dei macrofagi attivati nei vari organi “storming” citochinico

SINDROME EMOFAGOCITICA: Forme primitive Forme secondarie La diagnosi differenziale tra le due varianti è di grande importanza nell’impostare l’iter terapeutico

SINDROME EMOFAGOCITICA:

Forme primitive

Difetti genici delle proteine della sinapsi immunologica (pattern secretorio e citolitico, es. perforina e granzyme) conducono ad un’attivazione persistente dei macrofagi e dei linfociti T citotossici

Familiari (FHL): autosomiche recessive 5 forme (FHL 1-5) Associate a sindromi genetiche (es. XLP1e2; sdr. di Chediak-Higashi)

SINDROME EMOFAGOCITICA:

Forme secondarie

Associazione con:

Infezioni (es. EBV) Neoplasie (es. LNH, HD) Post - trapianto (CMV, HSV) Malattie autoimmuni/autoinfiammatorie (MAS) Tuttavia evidenze crescenti suggeriscono la presenza di una base genetica (eterozigosi o polimorfismi) anche per queste forme.

SINDROME EMOFAGOCITICA:

E

Infezioni e farmaci sono i fattori trigger più frequentemente coinvolti: agendo da soli o inserendosi su condizioni predisponenti innescano la sindrome emofagocitica Adult haemophagocytic syndrome

Manuel Ramos-Casals, Pilar Brito-Zerón, Armando López-Guillermo, Munther A Khamashta, Xavier Bosch

The Lancet, Volume 383, Issue 9927, Pages 1503-1516

SINDROME EMOFAGOCITICA:

Presentazione clinica

Segni clinici + biologici + citologici:

- febbre prolungata - citopenia bilineare o pancitopenia; - epatomegalia - splenomegalia - emofagocitosi (spesso non presente alla diagnosi)

SINDROME EMOFAGOCITICA:

Presentazione clinica

Altri segni:

- rash cutaneo - encefalopatia, neuropatie periferiche - coinvolgimento oculare - sintomi respiratori - alterazioni di laboratorio: coagulopatia, iperferritinemia, ipertrigliceridemia, ipofibrinogemia, ipertransaminasemia

SINDROME EMOFAGOCITICA:

Segni clinici

354 patients 1992-2003

775 patients 1974-2011

Ramos-Casals et al. Lancet 2014

103 patients 2014 Chine

Li et al. Medicine 2014

162 patients 2014

France Riviere et al. Am J Med 2014

età 49 39 ± 17 48 [QR 35-62]

febbre 90% 96% 96% 98%

splenomegalia 60% 69% 79% 65%

epatomegalia 60% 67% 65% 65%

adenomegalie 40% 33% 53% 55%

interessamento polmonare < 10% 42% nr nr

interessamento neurologico 4-20% 25% 13% nr

interessamento cutaneo 30% 18% nr nr

SINDROME EMOFAGOCITICA:

Dati di laboratorio

354 patients 1992-2003

775 patients 1974-2011

Ramos-Casals et al. Lancet 2014

103 patients 2014 Chine

Li et al. Medicine 2014

anemia 60% 80% 59%

piastrinopenia 80% 80% 86%

leucopenia 45% 70% 77%

↓ fibrinogeno 45% 60% 61%

↑ trigliceridi nr 69% 88%

↑ ferritinemia 95% 90% 98%

iponatremia nr 78% nr

citolisi e/o colestasi 70% 57% - 70% 84%

↑ LDH nr 78% 99%

Sindrome da attivazione macrofagica

- febbre elevata e persistente - epato-splenomegalia - citopenie - ipertrigliceridemia - coagulopatia DIC-like - emofagocitosi

Sindrome emofagocitica:

2 tappe:

- la diagnosi di MAS - la diagnosi della causa della MAS

Cause secondarie di MAS dell’adulto:

- immunosoppressione (neoplasie, trattamenti immunosoppressivi, HIV …) presente nel 50-70%

+ - “trigger” (infezioni, ad es. EBV)

ASPETTI TERAPEUTICI DELLA

SINDROME EMOFAGOCITICA:

IAHS: Infection associated

hemophagocytic syndrome

VAHS: Virus-associated

hemophagocytic syndrome

MAHS: Malignancy-associated

hemophagocytic syndrome

LAHS: Lymphoma-associated

hemophagocytic syndrome

Sindrome emofagocitica dell’adulto:

- 50% dei pz richiede degenza in terapia intensiva (Riviere et al. Am J Med 2014, Ramos-Casals et al Lancet 2014)

354 patients

1992-2003

1109 patients 1974-2011

Ramos-Casals et al. Lancet 2014

103 patients 2014

Chine Li et al. Medicine 2014

162 patients 2014

France Riviere et al. Am J Med 2014

62 patients 2014

Mayo Clinic USA Parikh et al. Mayo Clin proc. 2014

Sopravvivenza 50% 60% 25% 80% a 30 gg

60% globale

35%

Fattori prognostici sfavorevoli: - forma associata a patologia neoplastica - età avanzata - piastrinopenia

Sindrome emofagocitica:

- terapia sintomatica - controllo dell’agente causale - chemio-immunoterapia di induzione

- nessuno studio prospettico nell’adulto - solo studi retrospettivi

Sindrome emofagocitica (1):

Terapia sintomatica:

- trasfusione di GRC e PLT - correzione alterazioni idro-elettrolitiche - antibioticoterapia (se neutropenia febbrile)

Sindrome emofagocitica (2):

Soppressione dell’agente causale:

- chemioterapia se neoplasia - terapia anti-infettiva se eziologia infettiva

Sindrome emofagocitica (3):

Chemio-immunoterapia di induzione:

- immunosoppressori - agenti citotossici

- steroidi ad alte dosi (boli di metil-prednisolone) - IgEV (oggi meno utilizzate) - ciclosporina - ciclofosfamide - biologici (anti-IL6 x AOSD, RTX x forme EBV +) - etoposide (VP16): protocollo HLH-94 - trapianto midollo allogenico

ASPETTI PRATICI SINDROME

EMOFAGOCITICA:

pensare a questa diagnosi: citopenie febbrili, contesto

sepsi-like

confermare la diagnosi: ferritinemia↑, citologia, altri

elementi (organomegalie, ↑ trigliceridi, ↑ LDH, ↓

fibrinogeno)

ricercare l’eziologia: anamnesi (immunosoppressione, neoplasia, malattia autoimmune)

ricerca agenti infettivi (virus erpetici!)

biopsie (aspirato midollare, adenomegalie)

ANA, anti-DNA, terapie recenti

terapia in funzione della eziologia e della severità clinica