Dipartimento di Scienze Cliniche e BiologicheDipartimento di Scienze Cliniche e BiologicheUniversità degli Studi di TorinoUniversità degli Studi di Torino

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Fabio ORLANDIFabio ORLANDI

FORME RARE DI IPERTIROIDISMO NELL’ADULTOFORME RARE DI IPERTIROIDISMO NELL’ADULTO

Torino, 20-22gennaio 2011

FORME RARE DI IPERTIROIDISMO FORME RARE DI IPERTIROIDISMO NELL’ADULTONELL’ADULTO

FT3, FT4 ����, TSH elevato o non soppresso

SINDROME DA RESISTENZA AGLI ORMONI TIROIDEI

ADENOMA IPOFISARIO

TSH -SECERNENTE

AZIONE MOLECOLARE DEGLI AZIONE MOLECOLARE DEGLI ORMONI TIROIDEI:ORMONI TIROIDEI:

1) trasporto attraverso la 1) trasporto attraverso la membrana cellularemembrana cellulare

2) attivazione/disattivazione: da 2) attivazione/disattivazione: da T4 a T3 (5’T4 a T3 (5’--deiodasideiodasi))

3) 3) processazioneprocessazione citosolicacitosolica e e nuclearenucleare

4) associazione con recettore 4) associazione con recettore nuclearenucleare

5) regolazione trascrizione geni 5) regolazione trascrizione geni targettarget

Refettoff, Best Practice & Research ClinicalEndocrinology & Metabolism, 2007

DIFETTO DEL RECETTORE DIFETTO DEL RECETTORE DEGLI ORMONI TIROIDEIDEGLI ORMONI TIROIDEI

DIFETTO DEL DIFETTO DEL TRASPORTATORE TRASPORTATORE DIDI

MEMBRANAMEMBRANA

DIFETTO DEL DIFETTO DEL METABOLISMO METABOLISMO

INTRACELLULAREINTRACELLULARE

Refettoff, Best Practice & Research ClinicalEndocrinology & Metabolism, 2007

DIFETTO DEL RECETTORE DIFETTO DEL RECETTORE DEGLI ORMONI TIROIDEIDEGLI ORMONI TIROIDEIDEGLI ORMONI TIROIDEIDEGLI ORMONI TIROIDEI

Refettoff, Best Practice & Research ClinicalEndocrinology & Metabolism, 2007

Recettori degli Ormoni Tiroidei

•isoforma TRαααα-1•isoforma TRαααα-2

•isoforma TRββββ-1•isoforma TRββββ-2

2 geni2 geni

TRα (cromosoma 17) TRβ (cromosoma 3)

•isoforma TRαααα-2(incapace di legare gli ormoni tiroidei)

•isoforma TRββββ-2

•TRαααα-1 e TRββββ-1espressione ubiquitaria

•TRββββ-2espressione selettiva a livello

dell’ipofisi anteriore, ipotalamo e orecchio interno

Yen P.M. Trends Endocrinol Metab, 2003

•Mutazione più frequente: TRββββ(circa 100 diverse mutazioni di TRββββ-1)

•Nell’uomo non sono state descritte mutazioni germinali di TRαααα-1

Tipi di Mutazioni

•Sostituzione/delezione/inserzione di un singolo aminoacido

•Frameshift

•Formazione di codoni di STOP con proteine tronche

Yen P.M. JEI & Trends Endocrinol Metab, 2003

•Ridotta affinità di legame con la T3

•Ridotta attività di trascrizione (ad es. mutazione nella regione AF-2)

•Blocco della funzione (competizione per TRE) e della trascrizione dei recettori normali

•Difficoltosa dissociazione dai co-repressori

Caratteristiche dei recettori mutati

�� FenotipoFenotipo moltomolto eterogeneoeterogeneo ancheanche ininsoggettisoggetti concon medesimamedesima mutazionemutazione ��������

15 %: pazienti con sindrome da resistenza agli ormoni tiroidei senza mutazioni di TRαααα o TRββββ

Probabili mutazioni dei cofattori

Yen P.M. JEI & Trends Endocrinol Metab, 2003

soggettisoggetti concon medesimamedesima mutazionemutazione ��������

fattorifattori ≠≠ daldal TRTRββ modulanomodulano lala clinicaclinica..

Incidenza Stimata: ~ 1 caso/40.000 nati vivi

Trasmissione AUTOSOMICA DOMINANTE.

• TSH elevato o non soppresso +

FT3 e FT4 ��

("sine qua non requirements")

• Quadro Clinico

• Test Genetico

Refettoff, Best Practice & Research ClinicalEndocrinology & Metabolism, 2007

GRADI DIVERSI DI RESISTENZA NEI VARI TESSUTI

SINTOMI DI IPO- O IPERTIROIDISMO

Refettoff, Best Practice & Research ClinicalEndocrinology & Metabolism, 2007

� BETA-BLOCCANTI

� DIAGNOSI PRENATALE E CONSULENZA GENETICA (in particolare nelle famiglie con ritardo di crescita e ritardo mentale)ritardo di crescita e ritardo mentale)

� Nella maggior parte dei soggetti la parziale resistenza dei tessuti agli ormoni tiroidei è compensata dal loro incremento e non è necessaria terapia sostitutiva.

Refettoff, Best Practice & Research ClinicalEndocrinology & Metabolism, 2007

DIFETTO DEL DIFETTO DEL TRASPORTATORE TRASPORTATORE DIDI

MEMBRANAMEMBRANA

Refettoff, Best Practice & Research ClinicalEndocrinology & Metabolism, 2007

� Mutazione del gene MCT8 (trasportatore di membrana degli ormoni tiroidei)

� Trasmissione x-linked (locus sul cromosoma Xq21)

� Incidenza non nota

� Non chiara correlazione tra genotipo e fenotipo

Refettoff, Best Practice & Research ClinicalEndocrinology & Metabolism, 2007

� Diagnosi solitamente nell’infanzia.

� Clinica: difetti neurologici (ritardo mentale, ipotonia, atassia).

� Indagini di laboratorio: non patognomoniche. TSH nn, T3 �, rT3 �, T4 talvolta � (possibile identificazione allo screening neonatale: no identificazione allo screening neonatale: no miglioramento se trattamento precoce con L-T4 a dosi sostitutive)

� RMN encefalo: talvolta normale.

� Terapia sintomatica. Poca esperienza riguardo alla terapia con L-T4 a dosi sovrafisiologiche.

Refettoff, Best Practice & Research ClinicalEndocrinology & Metabolism, 2007

DIFETTO DEL DIFETTO DEL

D1 e D2

(5’-deiodasi): attivazione

T4 �T3 DIFETTO DEL DIFETTO DEL METABOLISMO METABOLISMO

INTRACELLULAREINTRACELLULARE

Refettoff, Best Practice & Research ClinicalEndocrinology & Metabolism, 2007

T4 �T3

D3

(5-deiodasi): inattivazione

T4 � rT3

T3 � T2

� I DESCRIZIONE: 2005

� Mutazione gene selenocysteine insertion sequence-binding protein 2: < sintesi selenoproteine, incluse le deiodasi. selenoproteine, incluse le deiodasi.

� Trasmissione AUTOSOMICA RECESSIVA

� 2 famiglie identificate: bassa statura e ritardo dell’età ossea

� Laboratorio: �T4, �rT3,�T3, ��TSH

Refettoff, Best Practice & Research ClinicalEndocrinology & Metabolism, 2007

Refettoff, Best Practice & Research ClinicalEndocrinology & Metabolism, 2007

� Anamnesi familiare

� Funzione tiroidea nei parenti di I grado

� Test genetico (se – non escludibile il difetto: � Test genetico (se – non escludibile il difetto: casi di mosaicismo)

� Test di stimolo: dosi crescenti di LT3/LT4 e dosaggio di SHBG, Colesterolo, CK, Ferritina

Rara causa di ipertiroidismo

D.D.: FT3 e FT4 elevati, TSH non soppresso

Incidenza: 1/1.000.000

< 2% di tutti i tumori ipofisari

Beck-Peccoz et al., Best Practice & Research Clinical Endocrinology & Metabolism, 23

(2009) 597-606.

100

150

20072.2%

Nu

me

ro d

i ca

si

CLASSIFICAZIONE

0

50

100

TSH-omapuro

GH PRL FSH/LH

16.0%10.4%

1.4%

Nu

me

ro d

i ca

si

Beck-Peccoz et al., Endocrine Reviews 1996;17:610–638.

SEGNI E SINTOMI SEGNI E SINTOMI DIDI IPERTIROIDISMO IPERTIROIDISMO ++

SINTOMATOLOGIA SECONDARIA AGLI EFFETTI COMPRESSIVISINTOMATOLOGIA SECONDARIA AGLI EFFETTI COMPRESSIVI

INCIDENZA � DI MACROADENOMI INVASIVI NEI PAZIENTI INCIDENZA � DI MACROADENOMI INVASIVI NEI PAZIENTI SOTTOPOSTI A TIROIDECTOMIA CHIRURGICA O

RADIOMETABOLICA

Beck-Peccoz et al., Best Practice & Research Clinical Endocrinology & Metabolism, 23

(2009) 597-606.

� FT3 FT4 �, TSH NON SOPPRESSO

� Alti livelli di α-subunità ed elevato rapporto

molare α-subunità/TSH nel 40% dei casimolare α-subunità/TSH nel 40% dei casi

(valori normali di α-subunità più frequenti nei

microadenomi)

� � SHBG, ICTP, Ferritina, Colesterolo

Beck-Peccoz et al., Best Practice & Research Clinical Endocrinology & Metabolism, 23

(2009) 597-606.

� TC o RMN ipofisaria: elevata frequenza di macroadenomi. Attenzione: >prevalenza di incidentalomi ipofisari nei pazienti con resistenza agli ormoni tiroidei (40%) vs la popolazione generale (20-30%). popolazione generale (20-30%).

� Octreoscan: bassa specificità

� Test dinamici: mancata risposta allo stimolo con TRH e alla soppressione con T3

Beck-Peccoz et al., Best Practice & Research Clinical Endocrinology & Metabolism, 23

(2009) 597-606.

BIANCO: RESISTENZA

AGLI ORMONI TIROIDEIAGLI ORMONI TIROIDEI

NERO: TSH-oma

Beck-Peccoz et al., Best Practice & Research Clinical Endocrinology & Metabolism, 23

(2009) 597-606.

� ADENOMECTOMIA TRANS-SFENOIDALE

� RT (interventi non radicali, controindicazioni chirurgiche)

� TIONAMIDI E ANALOGHI DELLA SOMATOSTATINA (ripristinare eutiroidismo SOMATOSTATINA (ripristinare eutiroidismo pre intervento).

� Remissione completa: 2/3 dei casi

� Talvolta: ipotiroidismo centrale permanente

Beck-Peccoz et al., Best Practice & Research Clinical Endocrinology & Metabolism, 23

(2009) 597-606.

TRH-test TSH (mcU/l) FT3 (pg/ml)(1.7-3.7)

FT4(ng/dl)(0.7-1.48)

α-sub (mU/ml)

Basale 1.199 6.79 2.19 5.4

TSH 1.530 mU/l, FT3 7.82 pg/ml (1.8-4.6), FT4 2.94 ng/dl (0.93-1.70).

RMN ipotalamo-ipofisaria:volume ipofisario aumentato con profilo superiore convesso, non chiara evidenza di adenoma.

Figlia: TSH 0.932 mU/l, FT3 3.46 pg/ml (1.8-4.6), FT4 1.08 ng/dl (0.93-1.7).

Caso clinico: donna , 68 anni, quadro clinico di tireotossicosi

Basale 1.199 6.79 2.19 5.4

+20’ 2.498 6.4

+40’ 1.75 5.7

+60’ 1.869 5.4

T3 test TSH (mcU/l) FT3 (pg/ml)(1.7-3.7)

FT4(ng/dl)(0.7-1.48)

α-sub (mU/ml)

Basale 1.199 6.79 2.19

+3 gg 0.870 10.99 1.97

+7 gg 0.750 12.00 2.19

OCTREOTIDE LAR 30 mg/28 gg

TSH

mU/l

FT3

pg/ml

(1.7-3.7)

FT4

ng/dl

(0.7-1.48)

α-sub

mU/ml

SHBG

basale 1.53 7.82 2.94 5.4

+14 gg 1.240 3.7 2.05

+28 gg 0.723 4.1 2.19 1.8 8.1

+42 gg 1.180 4.4 2.10

+56 gg 0.756 4.58 2.14

+70 gg 1.12 5.1 2.36

+84 gg 0.841 4.53 1.68

+98 gg 0.849 4.18 1.85

� Adenoma ipofisario TSH-secernente 10 mm, con aree di sclerosi e focali calcificazioni. con aree di sclerosi e focali calcificazioni.

Indice di proliferazione MIB-1< 1%.