Claudia Cappello - Il super donatore

Claudia Cappello - Il super donatore

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Indice

1. CARATTERIZZAZIONE ED EFFETTO DEL SUPERDONATORE ...................................................................... 3

2. INFLUENZA SUL FMT .................................................................................................................................. 6

3. ABBANDONARE L’APPROCCIO “ONE STOOL FITS ALL” ........................................................................ 9

4. CONCLUSIONE....................................................................................................................................... 11

BIBLIOGRAFIA ................................................................................................................................................. 12





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1. Caratterizzazione ed effetto del superdonatore

Il trapianto del microbiota fecale (FMT) è diventato una batterioterapia altamente efficace

per l'infezione ricorrente da Clostridium difficile. Nel frattempo, l'efficacia del FMT per il trattamento

delle malattie croniche associate alla disbiosi microbica è stata finora modesta con una variabilità

molto più elevata nella risposta del paziente.

In particolare, una serie di studi suggeriscono che il successo del FMT dipende dalla diversità

microbica e dalla composizione di feci del donatore, portando al suggerimento dell'esistenza di

super-donatori per il FMT. L'identificazione e la successiva caratterizzazione del microbioma

dell'intestino super-donatore aumenteranno inevitabilmente la nostra comprensione della

componente microbica delle malattie croniche e consentiranno approcci di batterioterapia più

mirati in futuro.

La crescente evidenza di un ruolo causale del microbiota intestinale in condizioni

patologiche multiple ha portato allo sviluppo di approcci terapeutici mirati progettati per alterare

la composizione microbica. Tra questi, il trapianto di microbiota fecale (FMT) ha costantemente

dimostrato una capacità di superare la disbiosi associata a una serie di condizioni attraverso un

profondo effetto prolungato sul microbioma intestinale. Il FMT è considerato una forma non

raffinata di batterioterapia che utilizza la diversa comunità dell'intestino microbico di un donatore

sano.

Può anche essere definito da uno spostamento nel profilo del microbioma intestinale di un

individuo verso quello del donatore. Sosteniamo che il successo del FMT può essere considerato un

processo in due fasi; prima richiede che il microbioma trapiantato si innesti nel nuovo ospite e

aumenti la comunità commensale locale, dopo di che si può osservare un miglioramento clinico.

La selezione di un donatore di feci appropriato è una componente chiave del successo del

FMT. I donatori sono sottoposti a screening clinico per assicurarsi che non contengano alcun

patogeno o malattia trasmissibile. Un elenco dettagliato delle linee guida per la selezione dei





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donatori può essere trovato nel rapporto evidence-based pubblicato di recente sulla FMT nella

pratica clinica.

I donatori sono generalmente descritti come efficaci o inefficaci rispetto alla loro capacità

di contribuire al successo del FMT. Il confronto tra i profili del microbiota intestinale di diversi

donatori ha rivelato che la diversità microbica è un predittore affidabile per il successo FMT.

Tuttavia, una varietà di fattori aggiuntivi, sia genetici che ambientali, sono noti anche per

influenzare il successo FMT.

La diversità microbica del donatore è un buon predittore del successo del FMT nel

ricevente. Tuttavia, la compatibilità tra donatore e ricevente svolge anche un ruolo influente nel

determinare il successo del FMT. La compatibilità donatore-ricevente può derivare da fattori

genetici come le differenze nelle risposte immunitarie innate o fattori ambientali tra cui la dieta,

l'esposizione xenobiotica e le interazioni microbiche.

Recentemente, il termine "super-donatore" è stato proposto per descrivere i donatori le cui feci

risultano in risultati di FMT significativamente più positivi rispetto alle feci di altri donatori.

Per chiarire le diverse risposte dei pazienti al FMT e scoprire eventuali effetti dipendenti dal

donatore, un certo numero di studi ha effettuato una profilazione microbica su donatori e riceventi

prima e dopo il FMT. Nonostante la mancanza di studi basati su grandi coorti, è iniziato a emergere





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un tema chiave: la diversità microbica del donatore ha un ruolo influente nel successo terapeutico

del FMT.

È stato costantemente dimostrato che i destinatari di FMT sperimentano un aumento

significativo della diversità del microbiota intestinale, tipicamente spostando la composizione verso

il profilo del rispettivo donatore di feci. Coloro che ottengono una risposta clinica al FMT

(responder) presentano in genere una maggiore diversità microbica rispetto a quelli che non lo

fanno (non responder).

In linea con queste osservazioni, la diversità microbica del donatore di feci ha dimostrato di

essere uno dei fattori più significativi che influenzano l'esito della FMT.

Collettivamente, le osservazioni pubblicate suggeriscono che il restauro microbico può

portare ad alterazioni nei risultati metabolici, che potrebbero essere responsabili del ripristino

dell'omeostasi dell'intestino in individui disbiotici. Ciò è coerente con l'idea che la chiave del

successo del FMT risieda nella capacità del donatore di trasferire elevati livelli di particolari specie

ai destinatari.

Per condizioni infiammatorie, come IBD e sindrome metabolica, il trasferimento di taxa che

producono butirrato può essere importante per il ripristino terapeutico. Al contrario, i donatori con

un'elevata abbondanza di Bifidobacterium possono essere più efficaci nel trattamento di pazienti

con IBS.

Sebbene la selezione razionale dei donatori sia un passo nella giusta direzione, questi

risultati suggeriscono che l'arricchimento microbico nel donatore non garantisce completamente

l'arricchimento nel ricevente FMT. Pertanto, le forze che governano l'attecchimento FMT non

devono essere basate esclusivamente sull'input dei donatori.

Al momento mancano prove dei super-donatori FMT in altri disturbi al di fuori di IBD. Le serie

di casi e i report limitano la capacità di identificare gli effetti dei super-donatori a causa delle

dimensioni del campione limitate. Tuttavia, nonostante la mancanza di ampi studi di coorte, diversi

studi hanno suggerito la possibilità di un effetto dipendente dal donatore sul risultato FMT.





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2. Influenza sul FMT

- Interferenza microbica

L'attecchimento FMT comporta l'integrazione o la creazione di ceppi microbici derivati dai

donatori nella comunità microbica intestinale del ricevente. Attualmente, sembra che i fattori più

importanti che prevedono l'attecchimento del ceppo nel FMT siano l'identità tassonomica e

l'abbondanza di ceppi sia nel donatore che nel ricevente prima del FMT. Il sequenziamento

metagenomico profondo consente l'analisi del livello di deformazione per tracciare le alterazioni

microbiche e l'attecchimento nel microbioma dell'intestino post-FMT.

I risultati di diversi studi ha portato a suggerire che le differenze nell'attecchimento del

microbioma tra individui dello stesso donatore possono derivare da incompatibilità tra il donatore e

il ricevente FMT

Nel frattempo, a livello di comunità, i destinatari di FMT ospitavano una miscela complessa

di specie derivate dal ricevente, derivate da donatori e di nuova acquisizione post FMT.

Complessivamente, sembra che le interazioni microbiche abbiano un ruolo significativo nell'innesto

FMT, il che aiuta a spiegare perché i doppi destinatari di un FMT donatore non mostrano profili

identici di microbiota intestinale.

- Genetica

La genetica è stata stimata per spiegare il 5-10% della variabilità dei taxa batterici osservati

tra individui. Tra i taxa che sono stati trovati per essere ereditari, la maggior parte è stata collegata

a geni che sono coinvolti nell'immunità innata. Il microbiota intestinale è noto per essere

intrinsecamente connesso al sistema immunitario dell'ospite attraverso una reciproca relazione

evolutiva.

Nello specifico, il microbioma è fondamentale per lo sviluppo appropriato del sistema

immunitario e, a sua volta, il sistema immunitario aiuta a modulare la comunità dei microbioma

attraverso un equilibrio tra percorsi pro e anti-infiammatori. Pertanto, è possibile che incompatibilità





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che derivano da FMT possa essere attribuibile ad una maggiore risposta immunitaria al microbiota

trapiantato, probabilmente derivante da una differenza genetica sottostante tra il donatore e il

ricevente.

- Altri fattori

Si potrebbe sostenere che un FMT di successo non richiede soltanto che il microbiota

trapiantato si innesti nell'intestino del ricevente, ma che anche i nuovi organismi acquisiti debbano

essere supportati per il mantenimento del beneficio terapeutico. Sulla base di analisi longitudinali in

pazienti che hanno ricevuto FMT per infezione da C. difficile ricorrente, è noto che le alterazioni del

microbiota indotte da FMT possono durare da pochi giorni a pochi anni dopo il trasferimento.

Oltre alle sottostanti differenze genetiche tra donatore e ricevente, è probabile che anche

le pressioni sulla selezione alimentare e le successive esposizioni antibiotiche influenzino l'efficacia a

lungo termine della terapia FMT. Per gli individui affetti da ricorrenti infezioni da C. difficile, la

stabilità a lungo termine dell'FMT è meno rilevante poiché la clearance del patogeno e il ripristino

della popolazione commensale sono raggiunti rapidamente.

Pertanto, è improbabile che una deviazione graduale dal profilo intestinale del donatore

determini la ricomparsa della malattia, supponendo che non vi siano ulteriori insulti alla

popolazione dell'intestino commensale. Al contrario, la sostenibilità del microbiota post-FMT in

pazienti con malattia cronica, come IBD o obesità, può essere molto più pertinente. Questo

perché la disbiosi microbica associata a queste condizioni non è stata ancora dimostrata negli

esseri umani come causale o conseguente alla malattia.

È più probabile che la disbiosi microbica sia solo uno dei numerosi fattori che contribuiscono

alla progressione della malattia in questi individui. In tal caso, può darsi che FMT offra solo un

sollievo temporaneo ai sintomi del paziente e che siano necessari "FMT top-up" aggiuntivi per la

gestione continua della malattia. L'ottimizzazione degli approcci di consegna FMT non invasivi,

come la consegna basata su capsule, sarà quindi importante per andare avanti.

È noto che la dieta svolge un ruolo significativo nel plasmare il microbioma intestinale in via

di sviluppo durante l'infanzia così come in tutta l'età adulta. La dieta fornisce i microbi commensali





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con substrati necessari per la loro proliferazione e sopravvivenza. È stato dimostrato che un rapido

cambiamento nella dieta, come il passaggio da una dieta basata su animali a un'alimentazione

esclusivamente vegetale, può alterare la composizione del microbiota intestinale entro 24 ore.

In condizioni infiammatorie, come l'IBD e la sindrome metabolica, l'FMT può agire per

superare l'ostacolo iniziale nel fornire ai pazienti livelli terapeutici di batteri anti-infiammatori.

Successivamente, la dieta può essere cruciale nel fornire la fibra necessaria per supportare la

crescita dei batteri produttori di SCFA.





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3. Abbandonare l’approccio “One Stool Fits All”

“Disbiosi microbica” è un termine generico per una comunità intestinale malsana o

squilibrata. In quanto tale, la struttura della popolazione che è considerata rappresentare la

disbiosi microbica è variabile tra diversi disturbi.

Inoltre, il deficit microbiotico di un individuo potrebbe non rispecchiare necessariamente

quello di un altro individuo e quindi non sorprende che i pazienti rispondano in modo diverso alla

FMT. Man mano che vengono generati più dati clinici e microbici correlati al FMT, sta diventando

chiaro che “ciò che va bene per qualcuno non a bene per tutti” nel contesto del trattamento di

malattie croniche con disbiosi microbica.

Allo stesso modo, la selezione dei donatori basata esclusivamente sulle linee guida per lo

screening clinico non fornisce alcuna garanzia del successo del FMT. Sembra che la risposta del

paziente al FMT dipenda prevalentemente dalla capacità del microbiota del donatore di

ripristinare i disturbi metabolici specifici associati al suo particolare fenotipo patologico. Se questo è

vero, un approccio di abbinamento donatore-ricevente, in cui un paziente viene sottoposto a

screening per identificare le perturbazioni funzionali specifiche del proprio microbioma, può essere

la migliore soluzione.

Il paziente potrebbe quindi essere abbinato a uno specifico donatore FMT noto per essere

arricchito in taxa associato alla via metabolica che deve essere ripristinata. Lo screening della

tolleranza immunitaria sarebbe anche utile per ridurre l'impatto delle incompatibilità tra donatore e

ricevente derivanti da differenze sottostanti nelle risposte immunitarie innate.

Un approccio alternativo all'abbinamento tra donatore e ricevente consiste nel

somministrare FMT di precisione, che sono più simili a un probiotico rispetto a un trapianto di fecale

intero. Oltre agli ovvi vantaggi normativi e di consumo insiti in questo approccio, un FMT di

precisione rimuove gli effetti dipendenti dal donatore fornendo ai pazienti una miscela definita di





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batteri che in precedenza hanno dimostrato di essere utile per la risoluzione della malattia (ad

esempio, migliorare la produzione di butirrato in condizioni infiammatorie).

Ad esempio, fornire ai pazienti IBD una formulazione mirata a base di microbiota

contenente solo i produttori di butirrato sarebbe un'alternativa logica, più sicura e potenzialmente

preferibile al paziente rispetto al trapianto di fecale intero. Gli approcci di precisione sono stati

finora sperimentati nel trattamento con CDI ma con risultati misti.

Può essere che la struttura della comunità microbica nel suo complesso giochi un ruolo più

influente nel successo FMT rispetto all'isolamento delle sole specie critiche. Indipendentemente da

ciò, gli approcci di batterioterapia mirati dovrebbero essere studiati per le malattie croniche come

mezzo per aggirare i rischi associati alla somministrazione di materiale fecale.

Sebbene gran parte della letteratura FMT si sia focalizzata sull'agente terapeuticamente

attivo dei batteri, la risoluzione positiva dell’infezione da C. difficile usando filtrati fecali sterili ha

suggerito che elementi non batterici potrebbero avere un ruolo più significativo di quello

precedentemente apprezzato.





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4. Conclusione

Nonostante sia stato riportato in letteratura fin dal IV secolo, la ricerca sulla FMT è ancora

agli inizi, in particolare per quanto riguarda il suo meccanismo di effetto. La mancanza di ampi

studi clinici controllati randomizzati su FMT per il trattamento di malattie croniche ha fatto sì che

molte osservazioni, come l'esistenza di super-donatori FMT, non siano ancora supportate da prove

empiriche.

Il crescente numero di studi su piccola scala, sebbene difficili da comparare, suggeriscono

tuttavia che il donatore svolge un ruolo influente nei risultati FMT per indicazioni al di fuori

dell’infezione da C. difficile.

Da allora sono stati fatti sforzi considerevoli per identificare i vari fattori che contribuiscono

al successo della FMT. In senso lato, l'elevata diversità del microbiota intestinale, in particolare nel

donatore, sembra predire al meglio la risposta del paziente alla FMT. Più specificamente, l'efficacia

di FMT dipende probabilmente dalla capacità del donatore di fornire i taxa necessari a ripristinare

deficit metabolici nei destinatari che contribuiscono alla malattia.

Un'ulteriore caratterizzazione dei super-donatori porterà probabilmente allo sviluppo di

formulazioni FMT più raffinate per aiutare a standardizzare la terapia e ridurre la variabilità nella

risposta del paziente.

Parallelamente, la continua ottimizzazione dei protocolli FMT, incluso uno spostamento verso

approcci basati su capsule, aiuterà a combattere i problemi di longevità associati alla FMT e

creerà un'alternativa più favorevole ai pazienti agli attuali schemi di gestione della malattia.





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Bibliografia

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