Classificazione dei principali Diuretici 1.Diuretici Osmotici 2.Inibitori dellAnidrasi Carbonica...
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Classificazione dei principali Diuretici
1. Diuretici Osmotici2. Inibitori dell’Anidrasi Carbonica3. Tiazidici4. Diuretici dell’ansa5. Risparmiatori di potassio
TiazidiTiazidiAgenti risparmiatori Agenti risparmiatori di potassiodi potassio
Diuretici dell’ansaDiuretici dell’ansa
Sito dell’azione dei diuretici nel nefroneSito dell’azione dei diuretici nel nefrone
Diuretici OsmoticiDiuretici Osmotici
Farmaco Struttura AssorbimentoOrale t 1/2 Vie di eliminazione
Glicerolo attivo 0.5-0.75 h M
Isosorbide attivo 5-9.5 h R
Mannitolo Negligible 0.25-1.7 h* R
Urea Negligible ID R
*In renal failure, 6-36 h
Abbreviations: R, renal excretion of intact drug; M, metabolism; ID, insufficient data
Diuretici OsmoticiDiuretici Osmotici
Farmaco Assorbimento Orale t 1/2 Vie di eliminazione
Glicerolo attivo 0.5-0.75 h
M
Isosorbide attivo 5-9.5 h R
Mannitolo Negligible 0.25-1.7 h*
R
Urea Negligible ID R
Abbreviations: R, renal excretion of intact drug; M, metabolism; ID, insufficient data
1. Mannitolo• Somministrazione endovenosa• Usato nella profilassi dell’insufficienza renale acuta• edema cerebrale e pressione endoculare
2. Glicerolo e Isosorbide:• Somministrazione orale• Uso in oftalmologia • Edema corneale
ATP
NaNa++
KK++A
CA inhibitor
s
CA inhibitor
s
CA
S
CH
HCOHCO33--HCOHCO33
--
NaNa++
KK++
HH22COCO33
CACOCO22+H+H22OOCOCO22+H+H22OO
HH++
HH22COCO33
HH++HCOHCO33--
TYPE IVTYPE IVTYPE IITYPE II
NaNa++
LumenLumen
Interstitial SpaceInterstitial Space
S =Symporter A =Antiporter CH =Ion channel
Tubulo prossimaleTubulo prossimale
Inibitori dell’Anidrasi CarbonicaInibitori dell’Anidrasi Carbonica
Farmaco Potenza
relativa
Assorb.
orale
t 1/2 Via di
eliminazione
Acetazolamide
1 buono 6-9 h R
Diclorofenamide
30 ID ID ID
Metazolamide
>1
<10
Buono ~14 h 25%R,
75%M
Abbreviations: R, renal excretion of intact drug; M, metabolism; ID, insufficient data
Inibitori anidrasi carbonica
Acetazolamide
Diclorofenamide
Metazolamide
Usi Terapeutici:•Trattamento del glaucoma•Trattamento di alcune forme di epilessia•Alcalosi metabolica•
ADR•Acidosi metabolica•Iperammoniemia (encefalopatia)•Mielodepressione•Parestesie•Calcolosi (precipitazione Fosfati)
ClCl-- ClCl--
KK++KK++
ATPaseATPase
BloodBloodCaCa2+2+
MgMg2+2+
NaNa++ NaNa++
Membrana basolateraleMembrana basolaterale
60mV60mV
70mV70mV
EEKK
KK++ KK++
Tratto Ascendente Tratto Ascendente
Ansa di HenleAnsa di Henle
NaNa++
Diuretici dell’ansaDiuretici dell’ansa
2Cl2Cl--Zonula occludensZonula occludens
KK++ KK++
4-10 mV4-10 mV- ve- ve
+ ve+ ve
Diuretici dell’ansaDiuretici dell’ansa
FurosemideFurosemide
PiretamidePiretamide
Etacrynic AcidEtacrynic Acid
BrumetanideBrumetanide
IndacrinoneIndacrinone
Diuretici dell’ansaDiuretici dell’ansa
Farmacocinetica:
•Assorbimento nel tratto gastro-enterico
•Eliminazione per filtrazione e secrezione tubulare
Usi Terapeutici:
• Edema Edema polmonare, Insufficienza cardiaca congestizia• Ipertensione • Ipercalcemia, insufficienza renale cronica, cirrosi epatica
ADR – Controindicazioni
• ipotensione,ipotensione, iponatriemia, ipovolemia ipokaliemia, ipokaliemia, alcalosi ipocloremicalcalosi ipocloremica
• iperuricemia, iperglicemiaiperuricemia, iperglicemia
• Ototossicità (evitare associazione con Aminoglicosidi)Ototossicità (evitare associazione con Aminoglicosidi)
Furosemide, Piretamide, Bumetanide, Acido Etacrinico, Torasemide, Piretamide, Bumetanide, Acido Etacrinico, Torasemide
InterazioniAminoglicosidi (ototossicità)
Cisplatino (ototossicità)Digitalici (aritmie)
Litio Sulfoniluree (iperglicemia)
FANSTiazidici (sinergismo)
probenecid
ATP
NaNa++
KK++KK++
S
CH
NaNa++
KK++ClCl--
NaNa++
LumenLumen
Interstitial SpaceInterstitial Space
S =Symporter A =Antiporter CH =Ion channel
Tubulo distaleTubulo distale
S
CaCa2+2+
CaCa2+2+
Ex
KK++KK++KK++
ClCl-- ClCl--ClCl--
ClCl-- ClCl--ClCl--
NaNa++
CaCa2+2+CaCa2+2+
CH
Diuretici Tiazidici Diuretici Tiazidici
Diuretici TiazidiciDiuretici Tiazidici• ClorotiazideClorotiazide
• IdroclorotiazideIdroclorotiazide
• ClortalidoneClortalidone
Farmacocinetica:
•Assorbimento nel tratto gastro-enterico
•Secreti nel lume
•Aumentata escrezione di Cl-, Na+, K+, HCO3-, ridotta escrezione Ca2+
Usi Terapeutici:
• Trattamento Ipertensionepertensione
• Ipercalciuria idiopatica, osteoporosiIpercalciuria idiopatica, osteoporosi
• Diabete insipido Diabete insipido (non responsivo a ADH)ADH)
ADR - Contraindicazioni
• Ipokalemia, Iponatremia, Alcalosi Ipocloremica
• Iperuricemia
• Iperglicemia
InterazioniAnticoagulantiUricosuriciSulfonilureeInsulina
anesteticiDigitalici Diuretici dell’ansaFANSLitio
chinidina
Difference between loop diuretics and Thiazides
Effect Loop Diuretics Thiazides
Natriuresis
Antihypertensive
Hypokalemia
Calcium Clearance
Renal Blood Flow
Useful in Renal Insufficiency
?
? or ++
Nefrone distale e diuretici risparmiatori di potassio
Na+
K+
Na+
Na+
ATP
ATP
ATP
HCO3- HCO3
-
Cl-
H2CO3
Na+ o K+
H+
H+ H+
A.C.CO2+H2O
Cellula intercalare A
Cellula PrincipaleLUME INTERSTIZIO
AmilorideTriamterene
SpironolattoneCanrenone
Canrenoato di K
Aldosterone
Recettore
Diuretici risparmiatori di potassioDiuretici risparmiatori di potassio
Amiloride - Triamterene
Farmacinetica:
• Assorbiti dal tratto gastro-enterico
Usi Terapeutici (in combinazione con tiazidi o diuretici dell’ansa):
• Trattamento di ipertensione, Insufficienza cardiaca congestizia, , edemaedema
• sindrome di Liddlesindrome di Liddle
•Fibrosi cistica (amiloride)Fibrosi cistica (amiloride)
ADR - Contraindicazioni
• Iperkalemia, acidosiIperkalemia, acidosi metabolicametabolica
•Interazione con trimetroprim (AIDS)Interazione con trimetroprim (AIDS)
•Iperglicemia, fotosensibilizzazioneIperglicemia, fotosensibilizzazione
•Nausea, vomito, diarrea, cefalea, vertiginiNausea, vomito, diarrea, cefalea, vertigini
Nefrone distale e diuretici risparmiatori di potassio
Na+
K+
Na+
Na+
ATP
ATP
ATP
HCO3- HCO3
-
Cl-
H2CO3
Na+ o K+
H+
H+ H+
A.C.CO2+H2O
Cellula intercalare A
Cellula PrincipaleLUME INTERSTIZIO
AmilorideTriamterene
SpironolattoneCanrenone
Canrenoato di K
Aldosterone
Recettore
Principali processi di biotrasformazione dello spironolattonePrincipali processi di biotrasformazione dello spironolattone
SpironolattoneSpironolattone
Detioacetilazione Detioacetilazione
(80% circa della dose)(80% circa della dose)
CanrenoneCanrenone
CanreonatoCanreonatoEstere coniugatoEstere coniugatoCon acido glucuronicoCon acido glucuronico
O S C
O
CH 3
O
O
O
O
O
O
OH
O
O
OH
OH
COOH
OH
O
O
OH
O-
O
Diuretici risparmiatori di potassioDiuretici risparmiatori di potassio
Aldosterone e analoghi, Aldosterone e analoghi,
Farmacinetica:
• Assorbiti dal tratto gastro-enterico
Usi Terapeutici (in combinazione con tiazidi o diuretici dell’ansa):
• Trattamento di ipertensione, Insufficienza cardiaca congestizia, , edemaedema
• cirrosi,
• Iperaldosteronismo
ADR - Contraindicazioni
• Iperkalemia, acidosiIperkalemia, acidosi metabolica,metabolica, ginecomastia, impotenza necomastia, impotenza (aldosterone)(aldosterone)
•Sonnolenza, letargiaSonnolenza, letargia
•Ulcera peptica, disturbi GIUlcera peptica, disturbi GI
• Controindicati nell’insufficienza renaleinsufficienza renale
Farmaco Meccanismo
Li+ escrezione Li+ (tiazidi) Tossicità Li+
Aminoglicosidi ↑ Ototossicita (D. Ansa)
ACE-I Iperkalemia (D. Risp. K)
Digossina Digossina GFR escrezione tubulare (D. Risp. K)
Aritmie da Ipokalemia
Tossicità Digossina
Chinidina Aritmie da Ipokalemia
Interazioni farmacologicheInterazioni farmacologiche
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Volume 341:709-717
September 2, 1999
Number 10
Next
The Effect of Spironolactone on Morbidity and Mortality in Patients with Severe Heart Failure
PharmacokineticsPharmacokinetics PharmacokineticsPharmacokinetics
Bioavail (%)
t½ (h)
Protein binding
Elimination Vd (l/kg)
Oral dose (mg/day)
Mannitol - 0.3-1.7 - renal - -
Furosemide Ethacrinic Ac.
60 +
1-1.5 0.5-1
>95% >95%
renal renal
0.2-0.3 <0.15
20-400 50-200
Hydrochloroth. Indapamide
60-80 >90
10-12 15-25
>95% 70-80%
renal metabolism
0.5-3 25-60
12.5-100 2.5-10
Amiloride Spironolactone
>50 60-90
6-21 1.5
>40% ++
Renal metabolism
5-17 2
5-10 50-100
Hypokalemia and Hyperkalemia Volume depletion and Hyponatremia Metabolic acidosis and alkalosis Hypocalcemia and Hypercalcemia Hypomagnesemia Hyperuricemia Carbohydrate intolerance Hyperlipidemia
Adverse effects of diuretic useAdverse effects of diuretic use
Factor contributing to diuretic resistanceFactor contributing to diuretic resistance
High sodium intake Patient noncompliance Volume contraction Decreased renal function Nonsteroidal anti-inflammatory drugs
Diuretic inducedDiuretic induced
Blood volume
K+
Mg2+
Na+
Some causes of diuretic resistance
NaNa++
KK++
“Forward” heart failureExcess
diuresis
Renal blood flow
Indo-methacinor
NSAIDtherapyinhibits
-
-
-
Probenecid and Lithium inhibit normal excretionof thiazides and loop diuretics
renin
angiotensin
Low cardiac input
- -
+
+
aldosterone-
+
+
ThiazidesThiazides
Distal tubule Na Distal tubule Na reabsorptionreabsorption
Urinary ExcretionUrinary Excretion
EC volumeEC volume
Proximal tubule Proximal tubule Na & HNa & H220 0
reabsorptionreabsorption
Urine OutputUrine Output
Magaldi AJ. New insights into the paradoxical effect of thiazides in diabetes insipidus therapy. Nephrol Dial Transplant 2000 Dec;15(12):1903-5
Magaldi AJ. New insights into the paradoxical effect of thiazides in diabetes insipidus therapy. Nephrol Dial Transplant 2000 Dec;15(12):1903-5
GFRGFR
NDI (i.e., due to lithium) is sensitive to thiazidesNDI (i.e., due to lithium) is sensitive to thiazides
Hemodynamic consequences of diuretic therapy in patients with hypertensionHemodynamic consequences of diuretic therapy in patients with hypertension
Blood pressure
Blood pressure
Fluid volume
Fluid volume
PeripheralResistance
PeripheralResistance
Institution of Diuretic Therapy
Initial few weeks
Initial few weeks
Diuretici Osmotici
1. Mannitolo• Somministrazione endovenosa• Usato nella profilassi dell’insufficienza renale acuta• edema cerebrale e pressione endoculare
2. Glicerolo e Isosorbide:• Somministrazione orale• Uso in oftalmologia • Edema corneale
Inibitori anidrasi carbonica
Acetazolamide
Diclorofenamide
Metazolamide
Usi Terapeutici:•Trattamento del glaucoma•Trattamento di alcune forme di epilessia•Alcalosi metabolica•
ADR•Acidosi metabolica•Iperammoniemia•mielodepressione