U.O. Medicina Generale, Nefrologia e Dialisi

Istituto Clinico Humanitas IRCCS Rozzano-Milano.

Sindrome Cardiorenale

S.Badalamenti

Definizione di Sindrome Cardiorenale: 7th ADQI Consensus Conference

Patologie cardiache o renali nelle quali una disfunzione acuta o

cronica in uno dei due organi induce una disfunzione acuta o cronica dell’altro.

Ronco C et al, Eur Heart J. 2010;31:703-11

Sindromi Cardiorenali: cinque diverse entità

Ronco C et al, Eur Heart J. 2010;31:703-11

Ronco C et al, Eur Heart J. 2010;31:703-11

Sindromi Cardiorenali: cinque diverse entità

Ronco C et al, Eur Heart J. 2010;31:703-11

Sindromi Cardiorenali: cinque diverse entità

Sindrome Cardiorenale di Tipo 1

•  La CRS di Tipo 1 si presenta più frequentemente in caso di ADHF (acute decompensated heart failure).

Eren Z et al, Cardiorenal Med 2012; 2: 168–176

•  Fino al 40% dei pazienti opedalizzati per ADHF sviluppano un danno renale acuto (AKI).

Bagshaw SM et al, Nephrol Dial Transplant 2010;25:1406–1416

Haase M et al, Contrib Nephrol. 2013;182:99-116

Sindrome Cardiorenale di Tipo 1

Sindrome Cardiorenale di Tipo 1: non una “singola” patogenesi

È altamente probabile che la fisiopatologia della CRS di Tipo 1 possa essere differente a seconda del profilo emodinamico dell’ADHF.

Nohria et al, J Am Coll Cardiol 2003;41:1797–1804

Haase M et al, Contrib Nephrol. 2013;182:99-116

Sindrome Cardiorenale di Tipo 1: fattori non-emodinamici

Graziani G et al, Heart Fail Rev. 2013 Dec 3

Sindrome Cardiorenale di Tipo 1

Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) Acute Kidney Injury Work Group (2012) KDIGO clinical practice guideline for acute kidney injury. Kidney Int Suppl 2:1–138

Sindrome Cardiorenale di Tipo 1: strumenti per la diagnosi

•  Peptidi Natriuretici: pazienti con livelli elevati come valori baseline presentano un rischio più elevato di CRS di tipo 1

Maisel AS et al, Nephrol Dial Transplant 2011; 26: 62–74

• Cistatina C Sierica: misurata all’ingesso in pazienti ospedalizzati per ADHF, questo marker è risultato essere maggiormente predittivo di creatinina e BNP in termini di mortalità per tutte le cause e reospedalizzazione

Campbell CY et al, Am J Cardiol 2009; 104: 389–392

Sindrome Cardiorenale di Tipo 1: strumenti per la diagnosi

•  Neutrophil Gelatinase-Associated Lipocalin (NGAL): livelli elevati (sierici o urinari) all’ingresso sono predittivi di AKI in pazienti con ADHF. Livelli sizerici elevati sono stati associati con un peggiore outcome cardiovascolare e con la mortalità. Alla dimissione, i livelli plasmatici di NGAL si sono rivelati un migliore fattore predittivo di mortalità per tutte le cause ad un mese e di reospedalizzazione rispetto al BNP.

Shrestha K, Am J Cardiol 2012;110:1329–1335. Alvelos M, Int J Cardiol 2013;165:51-5

Maisel AS, Eur J Heart Fail 2011;13:846–851

CRS di Tipo 1: strumenti per la diagnosi

•  Bioimpedenziometria: l’aggiunta dell’analisi vettoriale bio-impedenziometrica alla determinazione del BNP ha permesso una più accurata stratificazione del rischio in pazienti sottoposti a terapia diuretica, permettendo dunque potenzialmente una migliore strategia terapeutica ed una riduzione delle complicanze.

Valle R et al, Heart Fail Rev, 2011;16:519-29

Sindrome Cardiorenale di Tipo 1: strumenti per la diagnosi

Sindrome Cardiorenale di Tipo 3

•  Sebbene l’Insufficienza Renale Acuta sia sempre maggiormente diagnosticata in pazienti ospedalizzati, vi è una generale scarsità di dati circa l’epidemiologia di eventi cardiaci acuti che seguano tale condizione: l’epidemiologia della CRS di tipo 3 è pertanto motivo di dibattito.

Bagshaw et al, Contrib Nephrol. 2013;182:137-57.

Sindrome Cardiorenale di Tipo 3: Patogenesi

Bagshaw et al, Contrib Nephrol. 2013;182:137-57.

TERAPIA

•  Esistono linee guida cliniche per il trattamento della insufficienza cardiaca e della insufficienza renale, ma separatamente.

•  La terapia cardiologica standard con diuretici e inotropi è spesso gravata da resistenza nel lungo tempo

TERAPIA: prospettive

•  CRS ACUTA: inibitori fosfodiesterasi, antagonisti della vasopressina; antagonisti recettoriali della adenosinaA1; dopamina

•  CRS CRONICA: diuretici, aspirina, eritropoietina, supplementi marziali.

Terapia: Diuretici •  Diuretici d’Ansa - DOSE trial: nessuna differenza nel miglioramento dei sintomi o nella variazione della funzione renale a 72 ore tra la somministrazione continua VS boli di furosemide EV .

Felker GM et al, N Engl J Med. 2011;364:797–805

•  Resistenza ai Diuretici d’Ansa: terapia combinata con •  Tiazidici •  Espansione dell’ECV con soluzione ipertonica a basse dosi (150 mL) •  Anti-Aldosterone (prestare particolare attenzione ad Iperkalemia quando eGFR < 30 ml/min/1.73m2)

•  Vaptani

Terapia: Diuretici •  Espansione con Ipertonica a basse dosi: nel breve termine, migliora la volemia efficace e la perfusione renale, aumentando la risposta ai diuretici. I pazienti trattati hanno dimostrato una diminuzione dei tempi di ospedalizzazione ed un miglioramento dei valori di clearance.

Paterna S et al, Am J Med Sci 2011;342:27–37 •  Tolvaptan - EVEREST trial: la somministrazione ha comportato un aumento della diuresi ed un maggiore calo di peso corporeo , tuttavia non sono state osservate differenze in termini di mortalità ed ospedalizzazione.

Pang PS et al, Eur Heart J 2009;30:2233–2240

Terapia: Diuretici •  Sub-Analisi: nei pazienti con ADHF ed iponatremia marcata (< 130 mEq/L) la somministrazione di Tolvaptan è stata associata con ridotta morbilità e mortalità dopo la dimissione.

Hauptman PJ et al, J Card Fail 2013 Jun;19:390-7 •  In uno studio di più piccole dimensioni, la somministrazione precoce di Tolvaptan in pazienti con ADHF è risultata essere protettiva in termini di esacerbazione del danno renale acuto.

Shirakabe A et al, Circ J. 2014 Feb 18

TERAPIA: Inotropi

•  MILRINONE: OPTIME-HF (Circ Hear Fail 2008;1:25): nessun miglioramento sulla funzione renale e sulla sopravvivenza

•  DOPAMINA: DAD-HF (J Card Fail 2010;16:922): l’associazione tra basse dosi di dopamina e di furosemide ha gli stessi effetti di alte dosi di furosemide senza determinara peggiormanento della funzione renale e ipopotassiemia.

Terapia: Inotropi •  Levosimendan (inibitore fosfodiesterasi): migliora la funzione renale a lungo termine nei pazienti con HF cronico avanzato in attesa di trapianto. [Clearance della creatinina a 3 mesi 53.6 ± 8.6 mL/min nei trattati VS 44.0 ± 3.3 mL/min nei cotrolli, P = 0.005).

Zemljic G et al, J Card Fail. 2007;13(6):417–21.

•  Levosimendan: immediato effetto renoprotettivo nell’ADHF mediato dall’incremento del flusso plasmatico renale legato alla vasodilatazione selettiva delle arterie renali.

Fedele F et al, Eur J Heart Fail 2014 Mar;16(3):281-8

TERAPIA: VASODILATATORI •  Nitroglicerina: efficace nel ridurre la dispnea

e la congestione polmonare; tuttavia dubbi i benefici a livello renale e sulla sopravvivenza

•  Nisiritide (h-B-type natriuretic peptide) ben tollerato nel paziente con ADHF senza effetti dannosi sulla funzione renale (FUSION-1Am J Cardiol 2006; 98: 226) ma sostanzialmente senza vantaggi su sopravvivenza e riospedalizzazione rispetto alla terapia tradizionale (ASCEND HF, unpublished data)

Terapia: Ultrafiltrazione • Ultrafiltrazione: tecnica convettiva che promuove il trasporto isotonico di acqua ed elettroliti plasmatici attraverso una membrana semipermeabile, grazie ad un gradiente pressorio.

L’Ultrafiltrazione consente la rimozione di una quantità precisa di fluidi extracellulari iso-osmolari dal sangue del paziente.

Terapia: Ultrafiltrazione •  UNLOAD trial: RCT Ultrafiltrazione VS Terapia diuretica Standard in 200 pazienti ospedalizzati con diagnosi di ADHF.

Costanzo MR et al, J Am Coll Cardiol 2007 49:675–683

Terapia: Ultrafiltrazione •  CARRESS-HF trial: RCT Ultrafiltrazione (94 pz, 200 mL/h) VS Terapia diuretica “aggressiva” (94 pz) , in pazienti con ADHF (peggioramento della funzione renale, con aumento della creatinina di almeno 0.3 mg/dL).

Bart et al, N Engl J Med 367:2296–2304

Terapia: Ultrafiltrazione •  REWORD HF trial (Ongoing - NCT01140399): Ultrafiltrazione VS Terapia Diuretica, con doppio criterio di inclusione

•  ADHF •  AKI (secondo criteri RIFLE: aumento di almeno 1.5 volte della creatinina o diminuzione superiore al 25% della GFR, oppure output urinario < 0.5 mL/Kg/h per almeno 6 ore).

CONCLUSIONI

•  La sindrome cardiorenale è una entità nosologica con una complessa fisiopatologia ancora oggetto di dibattito soprattutto nelle forme 1 e 3.

•  Nuovi tools diagnostici possono essere di aiuto nella diagnosi precoce della CRS.

CONCLUSIONI

•  La sindrome cardiorenale è frequente soprattutto in pazienti con fattori di rischio elevati e si associa a un outcome negativo. Il focus appropriato è quello di trattare “tutto” il paziente per un adeguato periodo, ottimizzando la terapia della insufficienza cardiaca e quella diuretica e ultrafiltrativa.

CONCLUSIONI

•  L’ultrafiltrazione isolata è considerata la più promettente frontiera terapeutica per il trattamento della CRS. Tuttavia la difficoltà di effettuare studi controllati di univoca interpretazione e i primi contrastanti risultati clinici, limitano al momento la sua applicazione nella CRS acuta e cronica.