La Mucoviscidosi

La mucoviscidosi o fibrosi cistica una malattia ereditaria cronica ed evolutiva, dovuta ad un'anomalia genetica, identificata nel 1989 sul braccio lungo del cromosoma 7. Lincidenza di circa 1 caso ogni 2000. Essa si manifesta pi frequentemente nei bambini, raramente nell'et adulta. Consiste in una particolare densit e viscosit del muco, la sostanza che ricopre, protegge e lubrifica le mucose che tappezzano le cavit interne dell'organismo. Ne derivano un ristagno di muco e, come conseguenza del deflusso lento e stentato, alterazioni gravi di certi organi.Uno di questi il pancreas che si atrofizza, si indurisce e si trasforma in una miriade di piccole cisti (da qui il nome di fibrosi cistica), per cui viene a mancare l'azione digestiva del succo pancreatico. Sempre a causa del muco vischioso si hanno sintomi a carico dell'apparato respiratorio. Il muco cos denso che le ciglia dei piccoli bronchi non possono muoversi liberamente e quindi non ne permettono l'allontanamento. L'aria viene intrappolata in tratti dell'albero bronchiale ed alcune zone del polmone possono venire completamente bloccate dal muco. I batteri e i virus restano intrappolati nel muco denso, moltiplicandosi e creando focolai d'infezione, che a loro volta stimolano la produzione di altro muco, causando ulteriore infiammazione e riducendo il calibro delle vie aeree. Infatti i bambini colpiti presentano cianosi e in seguito dita a bacchetta di tamburo.Possono essere colpiti da mucoviscidosi anche l'intestino(il segno + precoce lileo da meconio, con sintomi di occlusione intestinale, e aumento del contenuto in proteine del MECONIO) e il fegato e tutte le ghiandole, anche se esse non producono muco, come le ghiandole salivari, le lacrimali, le sudoripare. Segno caratteristico di tale alterazione la presenza in queste secrezioni di grandi quantit di Cloruro di Sodio.la mucoviscidosi una malattia ereditaria recessiva. Si manifesta quando entrambi i genitori sono portatori sani della malattia.

Rischio di ricorrenza della MucoviscidosiRischi per la prole

MalatoPortatoreSano

Entrambi i genitori portatoriUn genitore portatore25%050%50%25%50%

La mucoviscidosi nei bambini sovente grave, talora mortale, e la possibilit di sopravvivenza subordinata alla diagnosi precoce, a cure assidue e controlli periodici. Poich le ostruzioni bronchiali facilitano le infezioni, bisogna decongestionare con inalazioni e aerosol, disinfettare con antibiotici, fare esercizi di fisioterapia e di respirazione. Contro i disturbi digestivi somministrare estratti pancreatici e dieta ricca di proteine e povera di grassi.I neonati perdono + peso dopo la nascita e il riguadagno del peso pi lento del normale, e il peso corporeo pu essere inferiore alla norma sino ai 4-6 anni.

Questi bambini devono essere sempre protetti dalle malattie infettive, specialmente dal morbillo e dalla pertosse, e vaccinati regolarmente. Stare immobili a letto nocivo: occorre camminare, giocare attivamente, nuotare, andare a scuola; il bambino deve "imparare a vivere con la malattia" e avere fiducia nelle cure.Il bambino pu presentare ritardo di crescita e della pubert, e diminuita resistenza fisica. Possono insorgere complicanze come emottisi ed insufficienza cardiaca e, in alcuni casi, diabete mellito e ipertensione del circolo venoso portale. In molti casi coesistono diarrea cronica, con feci di odore putrido, meteorismo, prolasso del retto, anemia; nel sangue v riduzione delle proteine e deficit pi o meno grave degli enzimi pancreatici (tripsina, amilasi, lipasi) dovuto allostruzione dei dotti ed alla presenza di fibrosi e di cisti nel pancreas. Frequenti le carenze vitaminiche, specie E e/o K, e la sudorazione abbondante con perdita di elettroliti (cloro, sodio, potassio), che pu portare a disidratazione. La malattia pu provocare distrofia diffusa dei tessuti. Sino a una quarantina di anni fa la malattia mostrava carattere progressivo e portava pi o meno rapidamente a morte.La diagnosi precoce ha una notevole importanza. Essa possibile e sicuramente migliora la prognosi(la sopravvivenza intorno al ventesimo anno di et).Nel caso che i genitori temano di avere un secondo figlio affetto dalla malattia, si esclude o meno una tale possibilit prelevando alla madre tra lottava e la decima settimana di gravidanza alcuni villi coriali della placenta, ed esaminando al microscopio alcune cellule fetali. Altra modalit di diagnosi prenatale consiste nel ricercare il gene anomalo su cellule fetali prelevate mediante AMNIOCENTESI a 17-18 settimane di gestazione. Un altro metodo per fare diagnosi valutare la concentrazione ematica delle amilasi pancreatiche, il contenuto lipidico fecale e, classicamente, valutare il contenuto in cloruri del sudore, che si accerta con il test dellimpronta: che avviene nel modo seguente: la mano del paziente viene posta direttamente a contatto con una speciale cartina reattiva. In caso di mucoviscidosi, per lalto contenuto in cloruri del sudore, compare sulla cartina una macchia di colore pi o meno intenso a seconda dei cloruri contenuti nel sudore. Dal normale tasso di cloruri di 25-40 mEq/lt, si pu giungere anche a 90.Una volta diagnosticata, necessario iniziare immediatamente la cura, per rallentare il corso della malattia.La terapia si basa essenzialmente sulla somministrazione di enzimi pancreatici e di vitamine, sulla dieta ricca di proteine, sulla prevenzione dellostruzione delle vie respiratorie e sul controllo di eventuali infezioni, sulla prevenzione di tali infezioni (soprattutto vaccinazione antipertosse e antimorbillosa), e sullimpiego di espettoranti e mucolitici. Lintervento chirurgico trova indicazione soltanto nei casi di bronchiectasia che non risponde alla terapia medica, di polipi nasali, varici sanguinanti dellesofago, ostruzione intestinale.

La ricerca oggi orientata a:

1. Identificare a fondo il difetto di base responsabile della malattia

2. Ricercare tutte le mutazioni responsabili della mucoviscidosi

3. Migliorare i programmi di terapia con nuovi farmaci

4. Avviare anche nel nostro Paese programmi di Terapia genica che, come gi avvenuto per altre malattie ereditarie, hanno come obiettivo la guarigione.

RachitismoIl rachitismo una malattia tipica dell'et pediatrica ed causato da un difetto di ossificazione della matrice osteoide di nuova formazione, soprattutto a livello delle cartilagini di coniugazione e delle zone di calcificazione.

Al centro dell'eziopatogenesi del rachitismo si trovano alterazioni del metabolismo osseo e della vitamina D. La Vitamina D3 viene prodotta per il 90% a livello cutaneo dal colesterolo attraverso l'azione dei raggi UVA solari e solo per il 10% viene introdotta con la dieta. La vitamina D3 o Colecalciferolo deve subire alcune trasformazioni prima di essere attiva. La prima modificazione avviene a livello epatico dove subisce una prima idrossilazione in posizione 25 da parte di una 25-idrossilasi epatica. Il prodotto di questa idrossilazione una 25-OH-vitamina D3 la quale non ha ancora alcuna attivit se non quella di inibire, con un meccanismo a feedback negativo la 25-idrossilasi epatica. Questo permette di regolare le quantit circolanti di 25-OH-vitamina D3 indipendentemente dalla disponibilit di Vit D3.

La 25-OH-vitamina D3 verr quindi ulteriormente idrossilata in posizione 1 da una alfa idrossilasi renale in 1,25-(OH)2-D3 o calcitriolo che rappresenta il metabolita attivo della vitamina D3. Il calcitriolo determina un aumentato assorbimento intestinale di calcio e la mobilitazione di calcio e fosfati nell'osso. Il risultato un aumento della calcemia. La quantit di calcitriolo prodotta regolata a sua volta con un meccanismo a feedback dalle paratiroidi e dal paratormone (PTH).

Infatti l'aumento della calcemia indotto dal calcitriolo inibisce la produzione del PTH. Il PTH un induttore della alfa 1 idrossilasi renale insieme alla riduzione della concentrazione dei fosfati intracellulari. Quindi all'aumentare della calcemia corrisponde una riduzione del PTH con riduzione della idrossilazione in posizione 1 del 25-OH-D3, riduzione del calcitriolo e riduzione dall'assorbimento intestinale di calcio e viceversa. Il calcitriolo esercita la sua azione attivando un recettore specifico VDR (Vitamin D receptor) che codifica per l'attivazione di proteine NTP2 che trasportano Sodio e fosfati).

Classificazione

Rachitismi non geneticiMancata formazione del metabolita attivo

Deficit nutrizionale (assoluti o relativi)

Malassorbimento (Celiachia, Fibrosi cistica)

Mancata fotoesposizione

Malattie epatiche croniche

Malattie renali croniche

Terapia anticonvulsante (Barbiturici)

Resistenza d'organo iatrogena ai metaboliti attivi della vit D indotti ad esempio dall'uso di terapia corticosteroidea cronica

Ipoparatiroidismo

Rachitismi geneticiIpofosfatemia familiare ( Rachitismo vitamino D resistente)

Rachitismo vitamino D dipendente di tipo I

Rachitismo vitamino D dipendente di tipo 2

Sintomi

Si possono identificare vari quadri clinici a seconda dell'et di insorgenza e della gravit della carenza di calcitriolo.

Ipocalcemia sintomatica

Quando il livelli di calcitriolo sono molto bassi l'ipocalcemia pu essere cos importante da determinare la comparsa di una sintomatologia clinica pi o meno importante. L'ipocalcemia pu portare infatti alla comparsa di convulsioni che spesso rappresentano il sintomo di esordio della malattia. L'ipocalcemia determina inoltre:1. Laringospasmo2. Scompenso cardiaco3. Aritmie cardiache4. Spasmo carpo-pedale5. Alterazioni della mimica facciale, con caratteristico ipertono del muscolo buccinatore (Bocca a muso di tinca)

6. Tetania latente (detta anche tetania rachitogena) a carico degli arti inferiori e superiori e dei muscoli orbicolari evidenziabili con i rispettivi segni di Lust Trousseau e Weiss.Scheletro

A livello scheletrico si pu osservare la presenza di craniotabe (tenendo la testa tra le mani e facendo una leggera pressione sulla parte superiore della nuca, la si sente elastica e cedevole con la consistenza della pergamena. Si pu osservare platicefalia, capo quadrato, prominenza delle bozze frontali e parietali. Fontanella posteriore ed anteriore ampia.

Successivamente cominciano a comparire i problemi allo scheletro, che iniziano dalla gabbia toracica. Questa assume una forma ad imbuto capovolto, in quanto la parte superiore del torace si deprime ai lati, mentre lo sterno sporge all'esterno, le coste fluttuanti vengono spinte in alto e all'esterno e sul margine inferiore del torace compare un solco detto di Harrison. A livello dei polsi, delle caviglie e del torace si formano delle nodosit (rosario rachitico), che si allargano similarmente a braccialetti, dovute allo slargamento a paletta delle estremit (epifisi) del radio e della tibia dovuti ad abbondanza di tessuto osteoide non mineralizzato.

Gli ultimi a comparire sono le modificazioni a carico degli arti. Se non opportunamente trattata, infatti, la malattia provoca l'incurvamento delle ossa quando il bambino comincia a muoversi e a camminare (Ginocchio valgo o varo). Nelle forme pi accentuate si pu osservare cifoscoliosi, ritardata eruzione dei denti con smalto ipoplasico e colorito giallastro. Le ossa si possono fratturare facilmente.

Segni radiologici A livello radiologico si osserva assottigliamento delle ossa craniche, riduzione della densit ossea, aspetto lamellare del periostio, deformazione a coppa a livello metafisario.I piccoli sono pallidi, ritardano ad alzarsi in piedi, si affaticano facilmente. Sono spesso soggetti a raffreddori e influenze; la deformazione della cassa toracica rende difficile la respirazione, con conseguenti infiammazioni (bronchite, broncopolmonite). Il primo sintomo spesso lo si vede nella cute, che molto delicata: se vi si passa sopra con un dito compaiono strisce rosse (dermografismo rosso). La testa si bagna di sudore nel sonno e durante i pasti.L'addome per l'ipotonia muscolare pu essere globoso.

TerapiaLa cura del rachitismo consiste nella somministrazione di vitamina D, di raggi ultravioletti o nella semplice elioterapia.Rachitismo vitamina D-resistenteEsistono forme di rachitismo che non ottengono benefici dalla somministrazione della vitamina D.Queste sindromi comprendono difetti ereditari o acquisiti del metabolismo della vitamina D, difetti ereditari dei recettori per le vitamine e malattie del tubulo renale.

Ipofosfatemia familiare - I meccanismi patogenetici comprendono difetti del riassorbimento dei fosfati nel tubulo prossimale renale e della conversione di 25-OH-D in calcitriolo. Questo avverrebbe per una mutazione nel gene PHEX (gene regolante i fosfati con analogie con le endopeptidasi situato sul cromosoma X. Il gene PHEX stimolato dal calcitriolo codifica per una endopeptidasi prodotta a livello osseo da parte degli osteoblasti che inattiva la fosfatonina. La fosfatonina sopprime la mineralizzazione ossea, promuove la fosfaturaia, sopprime l'alfa 1 idrossilasi. Il risultato di una mutazione del PHEX una riduzione di queste endopeptidasi e di conseguenza della mancata inattivazione della fosfatonina con iperfosfaturia. Clinicamente la forma risulta molto simile al rachitismo classico. Raramente tuttavia si osserva ipocalcemia sintomatica, rosario rachitico e solco di Harrison. Questi pazienti vanno incontro tuttavia a deformit pulpari che li rendono precocemente edentuli. La terapia di queste forme vitamina D resistenti si basa sull'utilizzo dei fosfati che vanno somministrati 4-5 volte al giorno e del calcitriolo.

Rachitismo vitamino D dipendente tipo I

determinato da una ridotta produzione di calcitriolo per una mutazione sul gene P450C1alfa sul cromosoma 12, trasmesso in maniera autosomica recessiva, che codifica per una proteina componente la reazione di alfa 1 idrossilazione renale. Spesso questa forma ha un esordio grave con una ipocalcemia sintomatica. Si associa a dolori muscolari ed ipotonia. La terapia consiste nella somministrazione dall'esterno di vitamina D attiva e calcio.

Rachitismo vitamino D dipendente tipo II Anch'esso a trasmissione autosomica recessiva,ma determinato da resistenza al recettore al calcitriolo,che si ottiene per una singola mutazione aminoacidia in uno dei domini zinc-finger di legame al DNA del recettore. La sintomatologia simile alla forma classica, spesso in queste forme si associa alopecia. La terapia consiste in somministrare alte dosi di calcitriolo per cercare di vincere la resistenza dei VDR.

Emofilia

L'emofilia una malattia ereditaria recessiva umana comportante una grave insufficienza nella coagulazione del sangue dovuta alla mancanza, totale o parziale, del "fattore VIII" (emofilia A), o del "fattore IX" (emofilia B o malattia di Christmas), proteine presenti nel plasma. Pi rara l'emofilia C, data dalla mancanza totale o parziale del "fattore XI".

Epidemiologia e cenni storici

L'emofilia colpisce quasi esclusivamente i maschi. Le poche donne affette sono frutto di un padre emofiliaco e una madre portatrice, oppure di mutazioni geniche. I maschi affetti possono avere parenti affetti dal lato materno. L'emofilia colpisce una persona su 10.000 ed diffusa in tutto il mondo. Al momento sono circa 400.000 sul pianeta le persone diagnosticate, di cui circa 7.000 (calcolando anche patologie affini da carenze di fattori diversi) in Italia.

Emofilia A

Il tipo pi comune e pi grave di emofilia l'emofilia A detta anche emofilia regale, in quanto stata evidenziata nella famiglia reale della regina Vittoria di Inghilterra, la quale aveva probabilmente assunto la mutazione de novo. L'emofilia A dovuta all'assenza o alla ridotta attivit del fattore VIII della coagulazione, il quale pu essere del tutto assente o avere un'attivit non sufficiente (la condizione patologica subentra quando la percentuale di attivit del fattore VIII inferiore circa al 25%). Il gene per il fattore VIII mappa all'estremit del braccio lungo del cromosoma X. Esso pu subire mutazioni di vario tipo: delezioni, inserzioni, mutazioni missense, mutazioni nonsense.

Emofilia BL'emofilia B causa dall'assenza o scarsa attivit del fattore IX della coagulazione. Il gene che codifica per il fattore IX mappa nel cromosoma X ed pi piccolo di quello codifica per il fattore VIII.

Trasmissione

La trasmissione dell'emofilia spiegabile ammettendo che il gene per il fattore VIII , IX ed XI si trovi sul cromosoma X, quello della Determinazione cromosomica del sesso. In questo caso, infatti, per i maschi non esistono alleli dominanti o recessivi, essendo essi emizigoti, ossia possedendo un solo gene per quei caratteri. Inoltre l'unico X dei maschi di origine materna. Una donna portatrice sana (eterozigote) dell'emofilia, quindi, avr una probabilit 1/2 di generare un maschio ammalato mentre, se il padre sano, le figlie femmine saranno al massimo portatrici come la madre.

Nel trenta per cento dei casi circa, i cosiddetti "casi sporadici", si tratta invece di una mutazione genica cosiddetta "de novo", in quanto una mutazione di nuova formazione che si verificata in un gamete, in questo caso quello materno.

Manifestazioni

Le manifestazioni classificano l'emofilia in tre tipi, denominati A, B e C, a seconda della mancanza pi o meno marcata del fattore in esame:

Moderata: sanguinamento articolare (emartro) o sanguinamento muscolare precoce, epistassi severa, gengivorragia persistente, ematuria persistente;

Maggiore: sanguinamento articolare o muscolare avanzato, ematoma collo, lingua, faringe, trauma cranico senza deficit neurologici, trauma senza emorragie evidenti, dolore addominale severo, emorragia gastrointestinale;

Gravissima: emorragia intracranica, trauma maggiore con emorragia, interventi chirurgici con emorragia, emorragia retroperitoneale.

ANEMIA EMOLITICA NEONATALE

Anemia causata dalla rottura dei GR.Incompatibilit RhesusL'incompatibilit Rhesus (Rh) pu verificarsi quando la madre Rh negativa e il feto Rh positivo. L'isoimmunizzazione materna si verifica dopo che alcuni GR fetali(incompatibili) attraversano la placenta e inducono una risposta immunologica con anticorpi materni specifici anti-Rh, alcuni dei quali successivamente attraversano la placenta verso il feto e determinano emolisi.

La prima isoimmunizzazione pu esitare in aborto o in una gravidanza con feto Rh positivo. La gravit dell'isoimmunizzazione di solito aumenta in ogni gravidanza successiva ed probabile che ogni figlio successivo sia colpito pi gravemente. L'incompatibilit Rh indica di solito che sono presenti anticorpi contro l'antigene di superficie del GR di gruppo D, sebbene possano esserci altri fattori di incompatibilit del sistema Rh come il C e l'E.

Sintomi e segniI feti pi gravemente colpiti sviluppano in utero una profonda anemia con morte fetale intrauterina oppure nascono con idrope fetale. Quest'ultima condizione pu essere diagnosticata prima del parto mediante ecografia, che evidenzia edema del cuoio capelluto, cardiomegalia, epatomegalia, versamento pleurico e ascite. Pu essere presente polidramnios. Questi neonati sono estremamente pallidi, hanno importanti edemi generalizzati, versamenti pleurici e peritoneali. A causa della eritropoiesi extramidollare, il fegato e la milza sono aumentati di dimensioni. Si pu avere insufficienza cardiaca congestizia. A causa dell'anemia e della prematurit spesso si ha un'asfissia durante il travaglio e il parto, per cui, solitamente, indicato il taglio cesareo. La prematurit e l'asfissia, insieme all'ipoproteinemia, predispongono questi bambini alla sindrome del distress respiratorio (RDS), i cui segni clinici possono essere difficili da distinguere da quelli dello scompenso cardiaco. I neonati con eritroblastosi meno grave possono essere anemici, ma non presentano edemi o altri segni di idrope; i bambini colpiti in maniera lieve possono essere leggermente o affatto anemici alla nascita. I neonati colpiti vanno solitamente incontro, subito dopo la nascita, a iperbilirubinemia, a causa del continuo effetto emolitico degli anticorpi anti-Rh(D) che hanno superato il filtro placentare.

Diagnosi e profilassiLa gravit del processo emolitico in utero pu essere valutata misurando la bilirubina nel liquido amniotico (misurata come densit ottica a 450 nm [OD 450] e corretta per l'et gestazionale) mediante amniocentesi sequenziali.TerapiaPrima della nascita: possibile, nei feti gravemente colpiti, estrarre mediante cordocentesi in utero un campione di sangue fetale (per l'analisi dell'Htc, del gruppo sanguigno e per un test di Coombs diretto) e praticare trasfusioni di GR concentrati. Questi possono inoltre essere somministrati mediante trasfusione intraperitoneale di GR di gruppo O Rh negativo, che devono essere prima irradiati per eliminare i linfociti che, in caso contrario, potrebbero provocare una graft- versus-host disease (reazione del trapianto contro l'ospite). Queste pratiche vengono effettuate sotto controllo ecografico nelle Unit di Terapia Intensiva perinatale.

Durante il travaglio: bisogna monitorare la frequenza cardiaca fetale; necessario programmare il taglio cesareo se subentra il distress fetale o se il feto sembra gravemente colpito. Un neonato con idrope fetale o con grave eritroblastosi senza idrope a forte rischio e deve nascere in un'Unit di Terapia Intensiva perinatale.

Dopo la nascita: in presenza di idrope fetale, la grave anemia deve essere prontamente trattata con un'exsanguinotrasfusione parziale, utilizzando GR concentrati Rh-negativi. Dopo che le condizioni del bambino si stabilizzano, deve essere eseguita, con sangue Rh negativo, un'exsanguinotrasfusione con un volume doppio (cio utilizzando il doppio della volemia calcolata del bambino, che cos rimuove l'85% del sangue del bambino, inclusi anticorpi, GR sensibilizzati e bilirubina accumulata). Possono essere necessari digossina e diuretici per lo scompenso cardiaco, terapia alcalinizzante per l'acidosi metabolica e un supporto ventilatorio per la sindrome del distress respiratorio.

Il sangue cordonale di tutti i neonati di madre Rh-negativa deve essere immediatamente esaminato per determinare il gruppo sanguigno del bambino e deve essere eseguito un test di Coombs diretto. Se il neonato Rh-positivo e il test di Coombs diretto positivo, bisogna determinare l'Htc, eseguire la conta dei reticolociti e uno striscio di sangue per valutare la presenza di reticolociti e di GR immaturi. Sul sangue cordonale deve essere determinata la bilirubinemia. Un Htc su sangue cordonale 5 mg/dl (86 mmol/l) indicano un'emolisi grave.

Se le condizioni del bambino sono stabili, una precoce exsanguinotrasfusione rimuover i GR sensibilizzati e gli anticorpi prima che l'emolisi produca alti livelli di bilirubina e pu prevenire l'eventuale necessit di exsanguino-trasfusioni multiple. Se l'emolisi particolarmente grave, sar quasi certamente richiesta un'exsanguinotrasfusione a causa dell'iperbilirubinemia. I criteri alla nascita che stabiliscono la possibile necessit di una pronta, ma non urgente, exsanguinotrasfusione sono un'Htc 15% e una bilirubinemia su sangue cordonale > 5 mg/dl (86 mmol/l); la maggior parte delle informazioni utili si ottiene seguendo il tasso di incremento che la bilirubinemia subisce in diverse ore. Se il tasso aumenta di 1 mg/dl/h (17 mmol/l/h), il bambino facilmente avr bisogno di un'exsanguinotrasfusione, sebbene il trattamento fototerapico possa rallentare l'aumento della bilirubina ed evitare cos il ricorso all'exsanguinotrasfusione.

Se non c' indicazione immediata alla exsanguinotrasfusione, il bambino pu essere seguito con determinazioni seriate della bilirubinemia e dell'Htc. L'exsanguinotrasfusione indicata se i livelli di bilirubina diventano spiccatamente elevati (v. sopra Iperbilirubinemia in Il prematuro, e pi avanti in Patologia metabolica nel neonato) o se si sviluppa una grave anemia.

Molti neonati Rh positivi sensibilizzati non richiederanno l'exsanguinotrasfusione; tuttavia, l'Htc deve essere controllato ripetutamente per parecchi mesi, in quanto una grave anemia pu svilupparsi per il sopraggiungere di una lenta emolisi. Questi bambini possono richiedere una semplice trasfusione di GR concentrati, tipo-specifici Rh-negativi.Incompatibilit di gruppo ABOIn quasi tutti i casi di incompatibilit ABO, il gruppo sanguigno della madre O e quello del figlio A o B. pi comune la sensibilizzazione anti-A, ma la sensibilizzazione anti-B, determina con pi probabilit una malattia emolitica pi grave. Sebbene il bambino possa sviluppare anemia in utero, essa raramente tanto grave da determinare idrope o morte intrauterina. Il pi importante problema clinico lo sviluppo di una significativa iperbilirubinemia dopo la nascita, come risultato di un'emolisi in corso.

Gli esami di laboratorio sono simili a quelli richiesti per l'incompatibilit Rh. Il test di Coombs diretto di solito debolmente positivo, ma pu a volte essere negativo, cosa che non esclude una incompatibilit ABO se sono presenti gli altri criteri diagnostici. Di solito gli anticorpi anti-A o anti-B possono essere identificati nel sangue del bambino (mediante test di Coombs indiretto positivo) o dopo eluzione anticorpale dai GR del bambino. Inoltre, la presenza di molti microsferociti e una reticolocitosi nel sangue del bambino suggeriscono l'incompatibilit ABO. La sorveglianza e il trattamento sono uguali a quelli attuati in caso di incompatibilit Rh.

Incompatibilit da gruppo raro stato documentato un elevato numero di incompatibilit da gruppi rari (p.es., Kell, Duffy). Sebbene non comuni, esse possono essere gravi e dal momento che presente emolisi, producono anemia e iperbilirubinemia sul modello dell'incompatibilit Rh e ABO. Poich la diagnosi di tali incompatibilit pu portare via tempo, molti consigliano di eseguire di routine uno screening sul sangue materno per la ricerca di anticorpi rari o atipici. Il trattamento identico a quello che si attua nell'incompatibilit Rh; il sangue utilizzato per la exsanguinotrasfusione non deve possedere l'Ag sensibilizzante.

Anemie dovute a sferocitosi congenitaNei bambini nati con sferocitosi congenita l'emolisi spesso causa una significativa iperbilirubinemia e a volte anemia. Nei neonati, di solito, non si ritrova una splenomegalia importante. Gli sferociti si mettono in evidenza con lo striscio ematico e si ha un'aumentata fragilit dei GR. Questa alterazione pu essere trasmessa con carattere dominante. In molti casi, tuttavia, l'anamnesi familiare negativa per sferocitosi. Una precoce iperbilirubinemia, se grave, viene trattata con exsanguinotrasfusione. La splenectomia pu essere richiesta successivamente per controllare l'anemia emolitica cronica.

Anemie emolitiche non sferociticheA volte, i neonati sviluppano un'anemia emolitica secondaria a deficit enzimatico dei GR, come nel deficit di piruvato chinasi o di G6PD. La presenza di corpi di Heinz negli eritrociti di un bambino con anemia emolitica suggerisce questi difetti e possono essere eseguiti dei test specifici per valutare l'attivit enzimatica. Nel neonato pu essere difficile porre una diagnosi definitiva. Quindi, necessario osservare nel tempo il decorso dell'anemia emolitica; quando il bambino pi grande sar pi facile ottenere una quantit di sangue sufficiente per diagnosticare gli specifici deficit enzimatici dei GR.

Anemie emolitiche dovute a infezioniSi verifica emolisi in molte infezioni congenite (p.es., toxoplasmosi, rosolia, malattia citomegalica, herpes simplex e sifilide) e in corso di infezioni da batteri emolitici (p.es., Escherichia coli o streptococchi emolitici). Le sepsi o le IVU possono causare iperbilirubinemia precoce o grave.Anemia aplasticaL'anemia aplastica una forma di anemia caratterizzata dall'insufficiente produzione nel midollo osseo di cellule del sangue di tutti i tipi (pancitopenia). La malattia riconosce varie cause e sviluppi patologici non tutti attualmente noti, e che saranno esaminati in seguito.

Eziologia

La malattia non ha una causa unica ed in realt si pu parlare di una rosa di malattie diverse in cui il passaggio tra una e l'altra sfumato. Nel 50% dei colpiti infatti non si pu arrivare a stabilire l'evento scatenante, che pu essere genetico, ambientale e misto, perch la quantit di sostanze di sintesi a cui oggi siamo esposti inconsapevolmente tale da non permetterci di prevedere la loro azione mielotossica su soggetti geneticamente predisposti. Si conoscono tutta una serie di farmaci che possono avere effetti tossici sull'emopoiesi, primo tra tutti gli antibiotici cloramfenicolo e chinacrina, gli analgesici come il fenilbutazone e metamizolo, gli anticonvulsivanti metilfenilidantoina e Trimetadione, gli antidiabetici come la tolbutamide e gli antireumatici come i sali d'oro e l'acido acetilsalicilico e la lista potrebbe essere ancora lunga dopo aver incluso gli antiblastici. La tossicit dose-dipendente e l'anemia che ne deriva transitoria e dipendente dalla dose assunta, altre volte la mielotossicit idiosincrasica e si dimostra indipendente dalla concentrazione del farmaco nel sangue, dando l'avvio a dei processi che si autosostengono.

L'anemia aplasica pu sorgere anche come conseguenza diretta o indiretta dell'infezione da virus. Il 10% di casi risulta essersi sviluppato da 5 a 8 mesi dopo una epatite sia da virus B che da virus C. Nonostante gli sforzi non stato possibile determinare l'agente eziologico causa dell'anemia.

La malattia pu avere come causa la pancitopenia di Fanconi la discheratosi congenita o altre malattie.

Molto recentemente, tuttavia, sono state identificate mutazioni a carico di componenti del complesso della telomerasi (TERC E TERT), l'enzima che svolge azione costruttiva e riparatrice sui telomeri. Queste strutture fungono da "cappuccio" terminale dei cromosomi e ne promuovono la stabilita'. La loro lenta erosione e' parzialmente reponsabile dell'invecchiamento cui le cellule vanno incontro fisiologicamente. Si sospetta che le cellule midollari vadano incontro, in tal modo, ad un precocissimo invecchiamento che le uccide per morte cellulare programmata (apoptosi).

Patogenesi

La patogenesi mista e non sembra direttamente legata alle cause, si riconoscono tre principali modi per cui il midollo diventa insufficiente:

Alterato potenziale di crescita e differenziamento delle cellule del comparto staminale.

Alterato ambiente midollare, sia dal punto di vista chimico che dal punto di vista cellulare, come ad esempio una elevata percentuale di cellule staminali inefficienti in proliferazione o cellule della filiera linfoide proliferanti.

In associazione al secondo punto e ad avvalorare la tesi autoimmune, si riscontrano nel fluido midollare trasmettitori ad azione inibitoria di origine immunitaria come l'interferon- e il TNF-.

Come accennato in apertura non si pu considerare univocamente una sola di queste patogenesi ma vanno considerate con peso variabile a seconda del paziente.

Anatomia patologica

Sebbene sia gi diagnostico il solo ago aspirato, le probabilit di punctio sicca elevata data la ridotta cellularit midollare che si riscontra in questa malattia. L'esame definitivo quindi la biopsia midollare che dimostra una cellularit ridotta fino al 30% e l'assenza consensuale di tutte le filiere ematopoietiche, si possono notare dei noduli iperplastici spesso eritroidi, e una presenza diffusa di cellule della linea linfoide insieme a linfociti maturi.

Clinica

Segni e sintomi

I sintomi si possono dividere in tre classi:

Da mancanza di globuli rossi

Dai sintomi classici dell'anemia a necrosi focale caratteristica data l'assenza di granulocitiDa mancanza di piastrine

Sono presenti tutti i segni di una alterazione della coagulazione quali petecchie, ecchimosi, ematomiDa mancanza di leucociti

A quest'ultima classe si possono attribuire gli effetti peggiori, in quanto il paziente si trova in uno stato di immunodeficienza complicata dalla pancitopenia, questo porta all'infezione opportunistica di molte specie batteriche e di alcuni funghi come il ceppo patogeno di Candida Albicans che per via ematica infetta l'apparato respiratorio, dando gravi polmoniti.

Esami di laboratorio

Si tratta di un'anemia normocromica lievemente macrocitica caratterizzata dalla riduzione di tutte le cellule del sangue e da una percentuale bassa di reticolociti GUG) che di conseguenza si traduce in una mutazione E6V (il Glutammato in posizione 6 (posizionato in superficie nella catena beta) diventa una valina). La sostituzione di un amminoacido idrofilo con uno idrofobico abbassa la solubilit della proteina in configurazione deossi (la valina interagisce con un sito idrofobico posto tra le eliche E-F di una catena beta di un'altra molecola di HB); questo determina la precipitazione dell'Hb con formazione di fibrille (tactoide) nell'emazie. La falcizzazione dell'eritrocita non costitutiva ma si determina in particolari condizioni, quali ipossia, incremento dell'acidit, innalzamento della temperatura e presenza di acido 2,3 bisfosfoglicerico: tutte condizioni che si verificano nel microcircolo.

GeneticaPossono esistere omozigoti per il gene normale e che quindi non manifestano la patologia, ci possono essere gli omozigoti per il gene mutato e quindi avere la malattia ed infine ci sono gli eterozigoti che hanno un allele mutato e l'altro allele normale, questi individui durante la sintesi proteica produrranno il 50% di emoglobina normale e l'altra met con la beta-catena mutata. Questi individui in territori come l'Africa in cui la malaria presente hanno una maggiore attesa di vita in quanto il Plasmodium falciparum, agente eziologico della malaria, che ha un ciclo di vita molto lungo e complesso, non riesce a riprodursi negli eritrociti dei soggetti portatori del gene mutato (sia omo che eterozigoti). Questo succede in quanto gli eritrociti contenenti l'emoglobina mutata E6V hanno una emivita pi breve degli eritrociti normali.

Terapia

Fino agli anni '70 le uniche soluzioni terapeutiche per l'anemia drepanocitica erano la splenectomia (rimozione della milza) e le trasfusioni di sangue per rimpiazzare i globuli rossi malati con dei normali. Parimenti, tutte le condizioni che portano ad ipossia tissutale, con conseguente variazione del pH verso l'acido, vengono evitate attraverso il mantenimento di un corretto equilibrio acido-base. Occasionalmente, vasodilatatori vengono somministrati per evitare fenomeni di vasocostrizione che produrrebbero ipossia.

Nell'ultimo decennio, sono stati sperimentati composti induttori dell'emoglobina fetale (HbF). Il piu' usato e' ancora la N-idrossiurea, che agisce attraverso la sua azione sulle istone deacetilasi. Altri farmaci induttori usati sono:

il butirrato di sodio, praticamente atossico ma necessitante di dosi molto alte per mantenere concentrazioni sanguigne efficaci;

la isobutirramide, derivato butirrico piu' stabile che necessita dosi minori;

la 5-azacitidina, che provoca demetilazione del DNA e induzione genica;

l'emina, derivato ferro-trivalente dell'eme;

la citarabina (a basse dosi), inibitore della DNA polimerasi.

Sono sotto sperimentazione composti naturali che sono stati visti indurre l'HbF:

l'angelicina, isolata dall'Archangelisia flava (angelica);

il resveratrolo, presente nel vino rosso;

l'antibiotico rapamicina, dallo Streptomyces hygroscopicus, usato anche come immunosoppressivo;

l'antibiotico mitramicina usato in precedenza per l'iper-calcemia da tumore;

l'inibitore delle istone deacetilasi tricostatina, isolato da un fungo microscopico.

la lenalidomide, un derivato della talidomide, che in combinazione con l'idrossiurea la rende piu' efficace ad indurre l'HbF.

Infine esistono composti che impediscono la precipitazione dell'Hb mutata.

l'acido vanillico, derivato dell'acido benzoico che conferisce l'aroma della vaniglia, di cui oggi si stanno studiando dei derivati aldeidici con la piridina;

la piridossina o vitamina B6;

il 5-idrossimetil-2-furfurale, un' aldeide che si trova nei prodotti di arrostimento del caffe'.

Anemia emolitica

Si definisce anemia emolitica uno stato patologico in cui c una bassa concentrazione di emoglobina nel sangue sia per un eccessivo grado di emolisi sia per una insufficiente risposta del midollo osseo ad un'emolisi solo di poco aumentata: per questo motivo la malattia si presenta spesso in concomitanza con altri tipi di anemia.

Sintomi

Si presentano i sintomi tipici dell'anemia tra i quali pallore, affaticabilit, tachicardia, dispnea da sforzo. L'emolisi pu essere distinta dalle forme di anemia in diversi modi.

il passato medico dell'individuo pu determinare emolisi (droghe, semi di fava, valvola protesica al cuore, o altre malattie);

quando, esaminando strisci di sangue:1. sono presenti frammenti di globuli rossi (schistociti)

2. alcuni globuli rossi sono di forma circolare (sferociti)

3. i reticolociti sono presenti in numero elevato.

4. il livello di bilirubina nel sangue elevato

5. il livello di lattato deidrogenasi (LDH) nel sangue elevato

6. i livelli di aptoglobina sono bassi

7. gli anticorpi sierologici, attraverso il test di Coombs, risultano anormali.

Cause

La perdita di globuli rossi, sia essa causata da un'emorragia o, meno frequentemente, da una loro distruzione prematura (emolisi), puo' esitare in anemia. L'emolisi o l'emorragia di solito portano a un'aumentata produzione di eritrociti, identificata dall'aumento dell'indice reticolocitario.

Anemia megaloblastica

Nelle anemie megaloblastiche l'eritropoiesi inefficace. Il midollo risulta ricchissimo di eritroblasti, ma questi non riescono a raggiungere la maturazione. L'anemia generata risulta ipercromica - macrocitica. Il solo termine "anemia ipercromica", ormai caduto in disuso se utilizzato da solo, indica in realt le anemie megaloblastiche. tollerata la definizione: "anemia macrocitica ipercromica".

Eziopatogenesi

Possono essere dovute a carenza di vitamina B12, carenza di acido folico, farmaci:

Carenza di vitamina B12: la cobalamina (la Cobalamina o vitamina B12) viene introdotta nell'organismo con proteine animali (carne, pesce, uova, latte), e in piccole quantit con i vegetali.

Carenza di acido folico: l'acido folico presente in grande quantit nella frutta, nei vegetali e nella carne. L'assorbimento avviene a livello digiunale.

Farmaci: i farmaci che possono causare anemia megaloblastica sono gli analoghi delle purine e gli analoghi delle pirimidine; oltre a farmaci citotossici e antivirali.

La carenza di vitamina B12 e di Folati determinano un alterata sintesi di DNA che si manifesta a livello dei tessuti rapidamente proliferanti (tra cui il midollo osseo).La causa del deficit di Cobalamina (Vit. B12) pu essere una dieta vegetariana per insufficiente apporto; l'aumentato consumo (ad esempio nella gastrite cronica atrofica o nei malassorbimenti da patologia ileale), o l'aumentato fabbisogno in gravidanza e allattamento.Le cause di carenza di folati sono: l'insufficiente introduzione (anziani e alcolisti), l'aumentato fabbisogno (gravidanza, allattamento), l'alterato metabolismo (a causa di farmaci inibitori della diidrofolatoreduttasi). Le donne in gravidanza e con deficit di B9 possono generare un figlio affetto da spina bifida, dato che la B9 una vitamina che serve alle cellule per rigenerarsi. E' pertanto consigliabile, prima di intraprendere una gravidanza, assumere delle dosi di B9 al fine di evitare alterazioni a carico del nevrasse.(la vitamina B12 un elemento necessario del metabolismo enzimatico della vitamina B9) Anemia mieloftisica

L'anemia mieloftisica la condizione di anemia causata dall occupazione del midollo osseo da parte di masse tumorali solitamente metastatiche. Questi tumori o sottraendo spazio alle cellule emopoietiche o secernendo sostanze inibitorie, bloccano l'emopoiesi.

Epidemiologia Le metastasi che invadono il midollo provengono principalmente da tumori della mammella, prostata e polmone e molto raramente da linfomi.Eziologia e patogenesi

Come accennato la causa primaria l'invasione da parte di linee cellulari a rapida crescita dello spazio midollare, quindi diminuisce drasticamente il volume occupato dalle normali cellule midollari che diminuiscono di numero. Inoltre ci sono alcune evidenze che dimostrano la presenza nel midollo invaso, di citochine inibitorie sulla crescita delle cellule del sangue.

La presenza nel midollo di cellule neoplastiche altera la strutture dello stroma di sostegno e la permeabilit dei capillari, questo causa la fuoriuscita dal midollo di cellule immature di diverse filiere.

Clinica

Segni e sintomi

Sintomi tipici dell'anemia.

Esami di laboratorio e strumentali

L'anemia ha le caratteristiche di una anemia iporigenerativa con emazie irregolari (anisopoichilocitosi), shistocitosi e a forma di lacrima (dacriocitosi) che sono caratteristiche della malattia, oltre che al ritrovamento in circolo di un gran numero di cellule immature. Raramente in corso di anemia mieloftisica si riscontrano paradossalmente i leucociti e le piastrine lievemente aumentate.

indicata una biopsia midollare per valutare lo stato del midollo, ed di solito risolutiva per la diagnosi.

Trattamento

Eliminando la messa tumorale mediante opportuni trattamenti si ha il ristabilimento delle condizioni normali, questo tuttavia non spesso un traguardo facile. Fino ad allora si attua la terapia di supporto con trasfusioni di derivati del sangue all'occorrenza.

Prevenzione

Non esiste prevenzione specifica.Anemia sideroblastica

Per Anemia sideroblastica o sindrome mielodisplastica in campo medico, si intende un disordine del sangue con la comparsa di sideroblasti nel midollo osseo, causato dalla produzione anormale di globuli rossi, in questa malattia il corpo possiede del ferro disponibile, ma non pu incorporarlo in emoglobina.

Tipologia

Anemia sideroblastica ereditaria

L Anemia sideroblastica ereditaria o anemia sideroblastica legata al sesso, una delle forme di anemia di tipologia sideroblastica, colpisce entrambi i sessi e non soltanto gli uomini come un tempo si credeva.

Spesso di tipologia ipocromica con anisopoichilocitosi.

Sintomatologia

I segni clinici sono i tipici dellanemie sideroblastiche, iperplasia eritroide, presenza di sideroblasti. Ipersideremia.

Eziologia

la causa genetica, legata ad una mutazione del gene 5-aminolevulinico-sintetasi (denominato ALAS2), mappato in Xp11.21, lenzima cos modificato riduce per effetto leme, comportando lanemia nella persona affetta.

Terapie

la terapia la stessa per le altre tipologie di anemie sideroblastiche e quindi somministrazione di piridossina e vitamina B6.

Favismo

Il favismo una caratteristica genetica, ereditaria, ed dovuta alla mancanza dellenzima G6PD (glucosio-6-fosfato deidrogenasi). Le manifestazioni principali sono a carico dei globuli rossi. Infatti il G6PD un enzima coinvolto nello shunt dei pentosi ed ha l'importante funzione di trasformare il glucosio-6-fosfato in 6-fosfogluconato. Nel far ci l'enzima trasferisce due atomi di idrogeno al NADP, che diventa pertanto NADPH2. Il NADPH2 importante in quanto, trasferendo i 2 atomi di idrogeno, riesce a trasformare il glutatione dalla sua forma ossidata dimerica alla sua forma ridotta monomerica. Successivamente l'enzima glutatione perossidasi ritrasforma il glutatione ridotto in glutatione ossidato liberando 2 atomi di idrogeno, che vengono trasferiti a vari composti con forte azione ossidante, come ad esempio l'acqua ossigenata, al fine di detossificarli. Pertanto una carenza dell'enzima G6PD determiner una minore presenza di NADPH2, un'impossibilit di ridurre il glutatione ossidato e quindi impossibilit di trasferire, nel processo inverso di ossidazione del glutatione ridotto, l'idrogeno ai composti ossidanti, i quali si accumulerano e distruggeranno le membrane cellulari degli eritrociti, causando gravi anemie.

Si manifesta come una grave forma di anemia provocata dallingestione di fave fresche o secche, crude o cotte e solitamente anche dagli altri legumi o dall'assunzione di determinati farmaci.

Alcune sostanze contenute nelle fave distruggono rapidamente i globuli rossi, causando, nel soggetto colpito, debolezza, impallidimento, urine rossastre, nausea, vomito e crisi emolitica grave, tutti sintomi correlati al favismo.

Nei casi pi gravi si determina unanemia emolitica (che potrebbe anche causare la morte) ed il paziente deve essere sottoposto a trasfusioni di sangue per riprendersi.

La caratteristica ereditaria con carattere recessivo con il gene localizzato sul cromosoma X, le donne quindi risentono in forma lieve del difetto genetico, mentre nei maschi si riscontrano le manifestazioni pi gravi. Lunico modo per sapere con certezza se un individuo sia affetto quello di sottoporsi allesame del sangue ed eseguire il test del favismo.

Gli individui fabici devono assolutamente evitare di ingerire fave ed, inoltre, devono evitare di assumere alcuni farmaci e sostanze che possono avere, nei soggetti affetti, lo stesso effetto del legume in questione e determinare gravi crisi emolitiche.La crisi si manifesta improvvisamente, da 12 a 48 ore dopo l'ingestione di cibi o farmaci a rischio. Tra i sintoni potrebbero esserci stanchezza acuta e miastenia, respiro difficoltoso, battito cardiaco irregolare, pallore abnorme, e/o insorgenza di ittero, le urine potrebbero essere di un colore arancio scuro.

In alcuni casi si possono manifestare i sintomi del malessere anche esclusivamente nel respirare i pollini delle fave in fiore, con le medesime conseguenze dell'ingerimento. Le zone endemiche per il favismo in Italia erano la Sardegna, l'Italia Meridionale ed il Delta del Po, in Africa ed in tutto il bacino del mar Mediterraneo, ossia nelle stesse zone dove il plasmodium falciparum (agente eziologico della malaria), ha colpito in passato, o colpisce tuttora, le popolazioni.

Ci perch i globuli rossi malati degli individui fabici sono relativamente resistenti all'infezione del plasmodio, determinando, di conseguenza, una sorta di selezione naturale, cos come avvenuto per la microcitemia.

La carenza di G6PD consente, comunque, una vita perfettamente normale e non comporta in genere alcun disturbo, purch lindividuo colpito non ingerisca fave o determinati farmaci che possono provocare crisi emolitica grave. Lunico modo per evitare rischi la prevenzione.Bisogna considerare che esistono pi di 400 varianti della carenza, ognuno dei pazienti pu reagire in modo diverso ad alcuni cibi e ad alcuni farmaci, e la reazione potrebbe essere enfatizzata dallo stato psicofisico generale. Alcune persone sono pi sensibili di altre.Tumore di Wilms

Il tumore di Wilms, conosciuto principalmente con il nome di nefroblastoma, un tumore maligno che deriva dal primitivo abbozzo renale.

Normalmente il "Tumore di Wilms" o "sindrome di Wilms" si presenta in forma monolaterale. La incidenza di circa 7 su 1 milione di nascite. Nel 5% dei casi (dei 7 su 1 milione) si presenta come bilaterale.

Il tumore costituito da cellule con varie caratteristiche, e di solito si associa ad altre malformazioni o difetti congeniti del sistema uro-genitale o di altri sistemi.

Epidemiologia

la neoplasia solida pi frequente nell'infanzia (rappresenta circa il 20% di tutti i tumori maligni sotto i 10 anni e il 6-8% di tutti i tumori renali); si presenta spesso tra 1 e 10 anni, mentre molto raro nell'et adulta.

Per lungo tempo decorre asintomatico, spesso la diagnosi casuale.

Eziologia

Pu conseguire ad una sindrome ereditaria con mutazione del gene WT-1 (gene oncosoppressore). In questo caso il tumore insorge secondo la teoria del "doppio colpo": un oncosoppressore deve subire infatti mutazioni inattivanti su entrambi gli alleli per essere completamente non funzionale. In questo caso la prima mutazione risulta ereditaria e la seconda somatica.

Neuroblastoma

Il neuroblastoma (NBL) un tumore maligno embrionario caratteristico del bambino, che prende origine dal tessuto simpatico, da cui fisiologicamente prendono origine la midollare del surrene ed i gangli del sistema nervoso e simpatico.

Epidemiologia

Fra i vari tumori solidi dell'infanzia , dopo quelli che interessano il SNC, il pi diffuso (8%), con un'incidenza pari 10 casi per milione ogni anno, Per quanto riguarda la sede pi diffusa di manifestazione essa cambia a seconda dell'et del soggetto, mentre per i bambini di et inferiore ad un anno ad esempio molto diffuso nel torace (33%), negli infanti pi grandi la sede di maggiore diffusione l'addome (55-75%).

Si manifesta a tutte le et, ma quasi esclusivamente si mostrano in et infantile, e solo nel 10% dei casi l'et supera quella dei 5 anni, 1,5% in et superiore ai 14 anni. Eziologia

Le cause di tale manifestazione rimangono ancora sconosciute, studi hanno dimostrato che fra i fattori di rischio prenatali vi sono l'et della madre (se inferiore ai 20 anni) e l'ipertensione sempre del genitore, o l'assunzione, in gravidanza di barbiturici e idralazina. Anche la sindrome alcolica costituisce un pericoloso precedente per lo sviluppo della massa tumorale, invece non chiaro che ruolo abbia l'esposizione elettromagnetica. Esistono alcuni eventi morbosi come la malattia di Hirschsprung e la neurofibromatosi di tipo I che talvolta sono associate al neuroblastoma.Sintomatologia

Fra i sintomi e i segni clinici evidenziati si mostrano astenia, febbre, calo ponderale, ma anche forme artritiche che possono essere in relazione ad una diffusione metastatica del tumore originale. Una forte diarrea invece correlata al coinvolgimento di una secrezione anomala del peptide vaso-attivo intestinale VIP.

Tipologia A seconda della sede di origine ritroviamo:

Neuroblastoma a insorgenza addominale

Neuroblastoma a insorgenza toracica, spesso insorge in maniera asintomatica

Neuroblastoma a insorgenza pelvica

Neuroblastoma cervico-facciale, tale forma comporta sovente la formazione la sindrome di Bernard-Horner, una forma pi comune negli adulti.

Esami DiagnosticiEcografia, l'esame di prima istanza perch consente di individuare la massa renale senza uso di radiazioni;Tomografia computerizzata, l'esame che pi degli altri riesce a fornire indicazioni utili ad una diagnosi;Risonanza magnetica, di ultimo utilizzo per comprendere se siano presenti invasioni del midollo osseo, considerata attualmente superiore alla Tomografia Computerizzata in quanto non usa radiazioni ionizzanti, cui i bambini sono molto sensibili.

Per quanto riguarda lo sviluppo metastatico del neuroblastoma esistono altri esami per ottenere un quadro pi immediato e preciso e qui vi rientrano esami come biopsia ossea, radiografie e scintigrafia ossea.

Stadiazione

Lo sviluppo del neuroblastoma pu essere definito in vari stadi: Stadio 1, confinato nella sola zona originaria, la prima fase

Stadio 2a, diffusione contigua Stadio 2b, diffusione contigua e coinvolgimento linfonodale omolaterale Stadio 3, l'asportazione completa non pi possibile

Stadio 4, con infezione sviluppata ad altri organi

Stadio 4S, forma caratteristica per i bambini con meno di un anno di vita(come stadi 1 e 2 ma su cute, fegato e midollo osseo)=> remissione spontaneaPrevenzione

Per combattere la progressione della neoplasia si sta valutando la possibilit di intervenire alle prime forme di stadiazione della massa aggressiva, per riuscire ad agire tempestivamente studiosi giapponesi hanno elaborato, nel ventesimo secolo, un programma che si basava sulle analisi costanti delle catecolamine; tali esami vengono chiamati screening urinari. Tali studi sono poi stati ripresi da altri paesi, alcuni anche europei. Diversa dal concetto di prevenzione l'idea di effettuare esami cosiddetti prenatali, ovvero effettuati al futuro nascituro quando ancora nel grembo materno, molto utili per un intervento rapido.

Fenilchetonuria

Il termine fenilchetonuria o iperfenilalaninemia indica la presenza di alti tassi di fenilalanina rispettivamente nelle urine e nel sangue. Si riferisce pi spesso alla sindrome fenilchetonurica o PKU, la pi comune malattia pediatrica genetica, dovuta a diversi tipi di mutazioni recessive di un gene localizzato sul cromosoma 12 (locus 12q24.1), tutte accomunate dal fatto di produrre come effetto finale appunto fenilchetonuria e iperfenilalaninemia.Eziopatogenesi

Il gene mutato non codifica la fenilalanina idrossilasi, enzima che converte l'amminoacido fenilalanina in tirosina. L'assenza di questo enzima rende impossibile tale reazione.

La fenilalanina un amminoacido essenziale per l'uomo, e deve essere introdotto nella dieta per consentire la sintesi di molte altre proteine alla base di molteplici processi biochimici, tuttavia fisiologicamente l'organismo converte la fenilalanina, dannosa (perch cancerogena e teratogena) in tirosina, rendendola innocua.

Clinica

I bambini affetti da fenilchetonuria, in assenza della fenilalanina idrossilasi, hanno deficit di smaltimento di fenilalanina la quale si accumula nel sangue e, invece di essere convertita in tirosina, viene in parte smaltita nelle urine e in parte convertita in acido fenilpiruvico, che causa seri danni al sistema nervoso centrale: pu provocare ritardo mentale, ritardo nell'accrescimento e morte precoce.Questa malattia genetica ha inoltre effetti pleiotropici: l'incapacit di sintetizzare tirosina si ripercuote sulla produzione di proteine fondamentali come gli ormoni tiroxina e adrenalina e la melanina. Di conseguenza, persona affette da PKU hanno carnagione e occhi chiari per mancanza di melanina, e possiedono livelli assai bassi di adrenalina. Le pazienti affette da PKU che riescono mediante l'adeguata dieta a raggiungere un'et fertile, se a dieta fin dall'inizio della gravidanza, non creano problemi rilevanti al feto che nascer eterozigote per la PKU, ma sano. Seri problemi si hanno in gravidanze non programmate di donne PKU e, quindi, a dieta libera. I livelli elevati di fenilalanina ematici della madre possono avere effetti teratogeni sul feto. Il feto rischia nei primi due mesi problemi cardiaci e successivamente microcefalia che pu comportare un grave ritardo mentale. Durante il parto non si hanno problemi particolari.

Diagnosi

Viste le gravi conseguenze a cui vanno incontro i fenilchetonurici, gli stati americani ed europei hanno istituito indagini su tutti i neonati per la diagnosi precoce della PKU. L'analisi eseguita il test di Guthrie e consiste nel porre una goccia di sangue su un disco di carta da filtro, messo in seguito in contatto con una coltura del batterio Bacillus subtilis a cui stata aggiunta -2-tienialanina, che inibisce la crescita batterica. In presenza di fenilalanina, l'inibizione viene contrastata e i batteri sopravvivono. Una continuazione della crescita batterica quindi segnale di alti livelli di fenilalanina, ed necessario che il neonato sia sottoposto a ulteriori analisi. La diagnosi viene anche fatta utilizzando sempre il sangue prelevato alla nascita (almeno dopo 48 ore) ed analizzandolo con un cromatografo per amminoacidi. Con questo test si hanno meno falsi positivi.

Terapia e profilassi

La malattia pu essere tenuta sotto controllo mediante una dieta povera di fenilalanina, sostituendo cio le proteine alimentari con una miscela dei singoli aminoacidi, ma privi di fenilalanina. Quest'ultimo amminoacido deve comunque essere fornito in quantit controllate in quanto amminoacido essenziale (quindi non sostituibile con altre molecole) ed indispensabile alla produzione delle proteine dei tessuti dell'organismo. I fabbisogni giornalieri di fenilalanina sono stimati in seguito ai controlli ematici effettuati ai pazienti PKU. Si ritiene che i valori ottimali di fenilalanina ematica per i pazienti PKU siano tra i 2,0 e 6,0 mg/100 mL di sangue.

PKU e gravidanza

Le pazienti affette da PKU che non seguano una dieta controllata in fenilalanina creeranno seri problemi al feto in quanto questo amminoacido, in alte concentrazioni ematiche, tossico. I rischi cardiaci e di microcefalia possono essere evitati unicamente programmando la gravidanza e mettendosi a dieta prima del concepimento. In questi casi NON sembrano tornare utili farmaci come il Kuvan, la molecola sintetica del BH4 (sapropterina didroclorato) prodotta negli Stati Uniti dalla Biomarin e in Europa dalla Merck-Serono. Questa molecola, utile in una forma molto rara della PKU in cui non coinvolta l'attivit dell'enzima p-fenilalanina idrossilasi ma, appunto la BH4, ha una qualche utilit nelle iperfenilalaninemie lievi, ma non assolutamente in grado di controllare la fenilalanina ematica nelle forme di PKU classica. La dietoterapia la unica soluzione per una gravidanza senza problemi per il feto. Durante la gravidanza, dal 4-5 mese in poi, la tolleranza alla fenilalanina aumenta progressivamente passando da valori, ad esempio, di 300 mg/die a 1400 mg/die al termine della gravidanza. Questo aumento della tolleranza dovuto all'attivit epatica del feto che, non essendo PKU (sar un eterozigote per la malattia), in grado di metabolizzare e smaltire sia la propria fenilalanina, sia quella in eccesso della mamma.Patologie del dotto peritoneo-vaginale

Patologie del dotto peritoneo-vaginale (ernia inguinale, idrocele, cisti del funicolo) Si tratta della persistenza di una struttura embrionaria, un canale che mette in comunicazione la cavit addominale con linvolucro che avvolge il testicolo (il dotto peritoneo-vaginale). Se questo canale sottile, pu passare attraverso di esso solo il liquido che si forma normalmente nella cavit addominale, tra le anse intestinali (idrocele, cisti del funicolo). Lidrocele molto frequente alla nascita, non pericoloso e nella maggior parte dei casi si riassorbe nei primi 2 anni di vita, poich il canale si chiude spontaneamente. Abitualmente, quindi, questa situazione viene controllata nel tempo e leventuale intervento chirurgico rimandato dopo tale data. Se, invece, pi largo pu entrare allinterno di esso lintestino (ernia). Lernia si manifesta come una tumefazione duro-elastica in regione inguinale che compare e scompare. Al contrario dellidrocele, non guarisce e pu essere pericolosa perch il contenuto erniario (intestino), fuoriuscito attraverso il canale, non riesce a ritornare nella sua sede abituale (cavit addominale). La tumefazione comprime i vasi che irrorano il testicolo, il quale, in breve tempo pu andare incontro a sofferenza anche importante. Anche lintestino erniato pu subire danni vascolari intensi con conseguenze gravi (peritonite). Questo il motivo per cui lernia va operata il prima possibile e se non riducibile diventa intervento di urgenza. In questo caso, la tumefazione, sempre visibile non pu essere ridotta manualmente, arrossata e dolente. Il bambino piange, sofferente e pu presentare vomito.Spina bifida

La spina bifida una malformazione o difetto neonatale dovuto alla chiusura incompleta di una o pi vertebre, risultante in una malformazione del midollo spinale. la malformazione pi frequente del sistema nervoso centrale.

Se la noxa si verifica prima della chiusura del canale neurale (quarta settimana di sviluppo embrionale) si ha la spina bifida aperta, incompatibile con la vita, caratterizzata da assenza di cute, archi vertebrali, meningi ed esposizione del tubo neurale. Altrimenti si pu avere, in ordine di gravit, il mielomeningocele (cisti dorsale mediana ricoperta di cute e contenente il midollo malformato mancante di dura madre e archi vertebrali), il meningocele (cisti dorsale mediana ricoperta di cute e meningi contenente liquor, il midollo in sede, mancano gli archi vertebrali), spina bifida occulta (archi vertebrali fissurati con midollo e meningi normali, cute con ipertricosi, angiomi, alterazioni della pigmentazione).Indice di Apgar

L'indice di Apgar, prende il nome da Virginia Apgar, una anestesista statunitense che lo ide nel 1952, il risultato derivante da alcuni controlli effettuati immediatamente dopo il parto e in modo molto rapido finalizzati a valutare la vitalit di un neonato e l'efficienza delle funzioni vitali primarie.

L'indice di Apgar si basa su cinque parametri di base ai quali da un "voto" da zero a due. Il valore massimo dell'indice quindi 10.

Schema di Apgar per la valutazione della vitalit del neonato

Parametro0 Punti1 Punto2 Punti

Battito cardiacoassente100

Respirazioneassentedebole o irregolarevigorosa con pianto

Tono Muscolareassente (atonia)flessione accennatamovimenti attivi

Riflessi(risposta al cateterenasofaringeo)assentescarsastarnuto, pianto vivace, tosse

Colore della pellecianotico o pallidoestremit cianoticheNormale

Il test viene effettuato a 1 minuto e a 5 minuti di vita del neonato e pu essere ripetuto se il punteggio rimane basso.

I neonati con punteggio alla nascita inferiore a 4 sono gravemente depressi e necessitano di intervento medico immediato, quelli con punteggio fra 4 e 6 sono moderatamente "a rischio", bisognosi di assistenza, vigilanza e ripetizione del test ogni 5 minuti, i neonati con punteggio fra il 7 e il 10 sono considerati normali.

Ipotiroidismo

L'ipotiroidismo una disfunzione della tiroide, molto spesso di natura genetica, dovuta a ridotta secrezione degli ormoni tiroidei Tiroxina e Triiodotironina.

Effetti

Gli effetti della scarsa presenza di quest'ormone producono modificazioni sostanziali del metabolismo dell'intero organismo. L'appetito del paziente compromesso, facile affaticabilit, diminuzione della frequenza cardiaca, vi un calo della libido, talvolta aumento di peso, stipsi, torpore mentale, frequente sonnolenza per cui il paziente tende a dormire 10-14 ore al giorno, intorpidimento muscolare che vede i muscoli rilasciarsi lentamente dopo contrazione, ridotto metabolismo di tutte le ghiandole endocrine con i relativi scompensi che ne derivano, menorragia e polimenorrea ovvero flussi mestruali eccessivi o eccessivamente frequenti. A volte pu essere riscontrata ipoglicemia reattiva (un calo della glicemia dopo un pasto ricco di carboidrati, con sintomi come sonnolenza e ansiet).

L'ipotiroidismo acquisito spesso conseguenza di un processo autoimmune e provoca un progressivo danno della ghiandola tiroide con esito in fibrosi; lo scarso funzionamento della ghiandola pu essere talvolta dovuto al mancato apporto con la dieta delle giuste quantit di iodio circa 50 mg l'anno, pu cos scatenare gozzo endemico colloide, ovvero notevole ingrossamento della ghiandola tiroide circa 15-20 volte pi delle normali dimensioni; altre cause per lo pi genetiche dovute alla mancata captazione dello iodio o all'assenza di geni che codificano per enzimi essenziali nella formazione di Tiroxina e Triiodotironina causano gozzo endemico idiopatico con ingrossamento simile alla patologia precedente.

Se la patologia insorge durante l'infanzia, influisce sullo sviluppo, in particolare delle cellule cerebrali. Se non curata velocemente pu portare a deficienza mentale permanente (cretinismo), a difetti della parola e dell'udito, disordini della stazione eretta, obesit o nanismo. Nell'adulto, la forma pi comune di ipotiroidismo la tiroidite di Hashimoto. Questa patologia causata da degli anticorpi prodotti dal sistema immunitario che distruggono la tiroide.

Cure

In genere avviene con la somministrazione di un ormone sintetico, la levotiroxina sodica, che generalmente deve essere assunta dal malato per tutta la vita. Il trattamento della patologia con Tiroxina assunta oralmente determina il quasi completo ripristino della normalit tanto che pazienti con ipotiroidismo hanno potuto raggiungere il novantesimo anno di et dopo 50 anni di terapia.

Epidemiologia

Un tempo era comune nelle Alpi Europee e nell'America del Nord (Grandi Laghi). Attualmente l'ipotiroidismo endemico viene prevenuto somministrando alla popolazione sale iodato e aggiungendo iodio all'acqua potabile. Ai giorni nostri questa patologia si riscontra ancora negli Stati del Terzo Mondo come il Nepal, la Nuova Guinea e lo Zaire.

Endocrinopatie con effetti comuni con l'ipotiroidismo

Alcuni dei sintomi dell'ipotiroidismo (quali ad esempio astenia, aumento di peso, perdita di massa muscolare e della libido, depressione) sono comuni ad altre endocrinopatie altrettanto diffuse quali ad esempio l'ipogonadismo (carenza di testosterone) e la sindrome di Cushing. Se si sospetta ipotiroidismo sempre bene verificare anche i livelli di ACTH, GH, fattore di crescita insulino-simile, cortisolo (plasmatico e urinario), LH, FSH, testosterone libero e totale.Malattia di Hirschsprung o Megacolon Congenito Agangliare

Una definizione aggiornata della malattia di Hirschsprung (HSCR) quella di un gruppo di affezioni congenite, pi che una singola malattia, tutte caratterizzate dallassenza dei neuroni del SNE (cellule gangliari) nel tratto retto-colico distale con estensione prossimale variabile.

La variabilit del fenotipo anatomopatologico e clinico in relazione alla lunghezza del segmento agangliare, che nelle forme classiche di HSCR confinato al retto-sigma e al colon discendente, nelle forme ultralunghe pu invece estendersi a tutto il colon e parte dellintestino tenue.

EMBRIOLOGIABench molte possano essere le ipotesi embriopatogeniche, quella che ha conosciuto maggiori consensi, si basa su un difetto della migrazione craniocaudale dei neuroblasti che originano dalle creste neurali, che normalmente dovrebbero raggiungere lintestino tenue alla 7 settimana di vita gestazionale e il retto alla 12 settimana. Il riscontro di forme cliniche con estensione variabile del segmento agangliare potrebbe essere interpretato come interruzione del processo di migrazione in momenti gestazionali differenti.

FISIOPATOLOGIADa un punto di vista fisiopatologico il segmento agangliare caratterizzato da un alterata motilit intestinale ed in particolare da una incapacit di rilasciamento e progressione del bolo fecale. Le alterazioni innervative del segmento agangliare rendono ragione del principio cardine della strategia chirurgica della HSCR, che quello di resecare il segmento distale che presenta un sistema nervoso enterico senza cellule gangliari.

ETIOPATOGENESILa malattia di HSCR o pi comunemente chiamata Megacolon definita una neurocristopatia perch origina da un difetto di migrazione dei neuroblasti di derivazione delle creste neurali. Queste cellule, per poter formare il SNE, devono lasciare il tubo neurale e migrare nellintestino primitivo in direzione craniocaudale. Questi eventi sono regolati da meccanismi cellulari e molecolari ancora poco conosciuti.

Nel 1994 un gene (RET) causa di HSCR stato identificato nel cromosoma 10, le cui mutazioni sono responsabili di forme autosomico-dominanti. Allo stato attuale delle nostre conoscenze sono stati individuati 9 geni responsabili; tuttavia da sottolineare il fatto, che il gene maggiormente responsabile resta il gene RET.

INCIDENZA ETA E SESSOLincidenza di circa 1:5000 nati vivi; il valore reale potrebbe tuttavia essere sottostimato poich per alcune forme ultralunghe persistono tuttora problemi diagnostici.

La malattia ha una spiccata prevalenza nel sesso maschile.

CLASSIFICAZIONELo schema di classificazione proposto da Bettex (1976) prevede la suddivisione della HSCR in tre gruppi principali di affezioni, tenendo conto della lunghezza dellaganglia, delle caratteristiche cliniche, dei criteri terapeutici.

PRIMO GRUPPO comprende le forme classiche di HSCR con aganglia che interessa il retto, il retto-sigma, o il colon discendente sino alla flessura splenica. Queste forme rappresentano oltre l80% dei casi e sono caratterizzate dal classico megacolon, prossimale al segmento agangliare.

SECONDO GRUPPO comprende le forme ultracorte di HSCR con interessamento dellaffezione limitata agli ultimi 2-3 cm distali del retto. Sul piano strettamente clinico queste forme sono caratterizzate dal quadro del megaretto.

TERZO GRUPPO comprende le forme ultralunghe, che comprendono tutti i casi di aganglia colica con interessamento esteso a pi di met colon traverso. Pi frequentemente si tratta di forme con aganglia totale del colon (TCA). Questo gruppo include anche i casi con aganglia estesa allintestino tenue. Nel loro complesso le forme ultralunghe rappresentano circa l80% di tutti i casi di HSCR.

CLINICALa storia clinica pu insorgere alla nascita con ritardata emissione di meconio, dopo le prime 24 ore di vita, costipazione, progressiva distensione addominale. Tale sintomatologia pu regredire spontaneamente o, pi frequentemente, essere interrotta dalluso di sonde rettali neonatali, o clisterini di pulizia. Il quadro clinico di esordio della HSCR pu tuttavia risultare molto variabile per forma e severit. Spesso lemissione di meconio risulta parziale, piuttosto che ritardata, e pertanto il primo segno clinico di malattia pu non essere facilmente riconosciuto.

QUADRI CLINICI PRINCIPALIOCCLUSIONE NEONATALE PERSISTENTE Ben presto, dopo la nascita, vi un enorme accumulo di feci e gas nellintestino dilatato, a monte del segmento agangliare. Il quadro clinico caratterizzato da assenza di evacuazioni spontanee, distensione addominale ingravescente e vomito.

Questo quadro necessita di una precoce colostomia o ilostomia derivativa sul segmento intestinale neurogangliare.

COSTIPAZIONE CRONICA PROGRESSIVA Si realizza quando i segni iniziali, legati alla ritardata emissione di meconio, si risolvono spontaneamente, o con la semplice stimolazione rettale, e subentra un quadro di stipsi cronica progressiva, che risponde ai normali clisteri di pulizia. I pazienti di questo gruppo, quando correttamente diagnosticati, giungono allintervento chirurgico radicale senza la necessit di eseguire un intervento colostomico durgenza.

ESORDIO SFUMATO CON EVOLUZIONE OSTRUTTIVA Si realizza quando i pazienti presentano per settimane o mesi segni di malattia, seguiti da un periodo di stipsi ostinata, che evolve in ostruzione cronica. Questi bambini manifestano una grave distensione.

DIAGNOSIDATI DI LABORATORIO Non esistono esami sierologici o ematologici indicativi di megacolon congenito agangliare.

RADIOGRAMMA DIRETTO Si esegue per dimostrare i segni di una ostruzione bassa incompleta, con distensione gassosa del colon e del tenue.

CLISMA OPACO Indagine radiologica che si effettua previo clistere di mezzo liquido radiopaco. Il bambino non deve avere alcuna preparazione intestinale prima dellesame.

Il segno radiologico principale rappresentato dalla disparit di calibro tra il segmento patologico e il segmento a monte, normalmente innervato, che risulta dilatato (segno del fumaiolo). Tra i due si rileva la zona di transizione conformata a imbuto in corrispondenza della quale il calibro varia pi o meno progressivamente.

TERAPIAI principi che sono alla base del trattamento chirurgico della HSCR hanno la finalit di rimuovere la causa che ha determinato la formazione del megacolon prossimale. Il compito del chirurgo quindi di resecare il tratto distale agangliare e permettere il normale funzionamento del colon normoinnervato.

Negli ultimi dieci anni la tendenza generale quella di ridurre al massimo la colostomia derivativa. E possibile gestire il paziente con la normale pulizia intestinale sino al momento del trattamento radicale senza cio praticare la colostomia. Let del trattamento radicale stata progressivamente abbassata e questo risulta attualmente ideale se praticato nei primi due mesi di vita.

Nel tempo sono state descritte tre principali tecniche chirurgiche per il trattamento radicale della HSCR: Swenson, Duhamel, Soave.

Attualmente la preferenza va alla tecnica di Soave soprattutto nei neonati e nei lattanti.

Consiste nellesportazione (resezione) del segmento intestinale malato, solitamente come gi detto, il retto o il retto-sigma, con il ricongiungimento (anastomosi) del tratto intestinale pi alto e sano all'ano.

Questo viene generalmente ottenuto con un intervento che comporta lapertura della cavit addominale, passando dalla sua parete anteriore (laparotomia).

Da tre anni circa stata messa a punto una nuova tecnica chirurgica, peraltro descritta per la prima volta oltreoceano qualche anno fa, grazie alla quale, lintervento di resezione intestinale e di anastomosi viene eseguito in un unico tempo per via transanale (usando come via di accesso alla cavit addominale, lano stesso) consentendo cos, di evitare lincisione e lapertura delladdome attraverso la sua parte anteriore. E una procedura relativamente rapida; la durata media dellintervento di circa due ore.

I vantaggi per i piccoli pazienti sono evidenti:

Consente la ripresa dellalimentazione la sera stessa dellintervento (non c infatti la paralisi dellintestino normalmente presente dopo qualsiasi intervento eseguito per via addominale)

C una pronta ricanalizzazione intestinale

Si riduce la durata del ricovero, elemento questo che strettamente correlabile ad un maggior rischio di complicazioni legate alla ospedalizzazione prolungata o ad eventuali infezioni della ferita

Le cicatrici dellintervento non appaiono esternamente con indubbio vantaggio estetico

Si riduce lo stress psicologico dei genitori, in quanto i bambini sottoposti a questo tipo di intervento sono dimessi in media, 4 giorni dopo latto chirurgico.

COMPLICANZENellesperienza dei casi trattati con questa tecnica, le complicanze immediate postoperatorie sono paragonabili per tipologia e per numerosit a quelle conseguenti alla tecnica tradizionale per via addominale: in pratica sono molte rare.

Come per tutte le tecniche di resezione intestinale, anche per questa tecnica mininvasiva, bene, a distanza, controllare che il bambino evacui quotidianamente e regolarmente.

In particolare, se il segmento malato esportato coinvolge un tratto colon relativamente lungo, possono presentarsi episodi anche ricorrenti di infezioni intestinale (enterocoliti) da curare energicamente con terapie antibiotiche e dieta appropriata.

PRESCRIZIONI DOMICILIARI- PROGNOSINel primo mese postoperatorio i neonati e i lattanti possono presentare evacuazioni frequenti (modeste emissioni una o pi volte al giorno). Questo aspetto deve richiamare lattenzione dei genitori e del pediatra sulla cura della cute perianale per evitare linsorgenza di fastidiose lesioni cutanee.

Nei bambini gi svezzati, lunica raccomandazione quella di non eccedere con lutilizzo di scorie nella dieta. In generale, un piccolo trattato per HSCR classica ha una vita ed una alimentazione del tutto normale.

Celiachia

La celiachia (dal greco koila, cavit, ventre), detta anche malattia celiaca o sprue celiaca (per "sprue" si identifica una malattia cronica caratterizzata da diarrea e anemia che porta alla cachessia), un'intolleranza permanente, ma reversibile, alla gliadina. La gliadina la componente alcool-solubile del glutine, un insieme di proteine contenute nel frumento, nell'orzo, nella segale, nell' avena, nel farro, nel kamut. Pertanto, tutti gli alimenti derivati dai suddetti cereali o contenenti glutine in seguito a contaminazione devono essere considerati tossici per i pazienti affetti da questa malattia. Sebbene la malattia non abbia una trasmissione genetica mendeliana, comunque caratterizzata da un certo grado di familiarit, dovuta sia ai geni del complesso maggiore di istocompatibilit sia ad altri geni non ancora identificati. L'intolleranza al glutine causa gravi lesioni alla mucosa dell'intestino tenue. Per definizione, tali lesioni regrediscono eliminando per sempre il glutine dalla dieta.

Epidemiologia e cenni storici

Sebbene alcuni ritengano di poter attribuire la prima descrizione di questa malattia al medico greco Areteo di Cappadocia vissuto nel I secolo d.C., fu solo dopo la seconda guerra mondiale che il pediatra olandese William Karel Dicke intu il ruolo causale del glutine. Dicke osserv infatti che i suoi pazienti erano migliorati durante il peridodo bellico, quando erano costretti a nutrirsi con una dieta a base di patate, ma erano ricaduti una volta terminato il conflitto, quando avevano ripreso a consumare pane ed altri alimenti contenenti glutine. Per molto tempo la malattia celiaca stata considerata una malattia rara e di interesse quasi esclusivamente pediatrico. Negli ultimi 20 anni sono stati per eseguiti una serie di studi che hanno ricercato la prevalenza della celiachia nella popolazione generale. Questi studi hanno dimostrato che la celiachia una malattia frequente e che colpisce non solo i bambini ma anche gli adulti. La prevalenza nei paesi occidentali molto simile ed compresa tra 1/80 e 1/200. Secondo dati recentemente presentati allAssociazione Italiana Celiachia, in Italia si stima che su circa 380.000 pazienti affetti da malattia celiaca (prevalenza di malattia celiaca 1/150 sulla popolazione italiana di 57.000.000 individui) l85% dei pazienti (323.000 individui) affetto da malattia celiaca asintomatica non diagnosticata, mentre il 15% (57.000 pazienti) soffre di una malattia celiaca sintomatica. Di questi ultimi solo il 60% gi stato diagnosticato (35.000 pazienti) e il restante 40% (22.000 pazienti) ancora non diagnosticato

Eziologia

Tra le cause della malattia celiaca rientrano sia fattori ambientali sia fattori genetici. I fattori ambientali sono rappresentati dal glutine, ovvero la componente proteica delle farine di frumento, orzo, segale ed avena. Il glutine di frumento a sua volta costituito da gliadine, che sono proteine solubili in alcool, e glutenine, proteine alcool-insolubili. Limportanza dei fattori genetici nella patogenesi della malattia celiaca testimoniata da studi condotti su familiari di pazienti celiaci che hanno rilevato una prevalenza di malattia celiaca pari al 10% tra i familiari di primo grado e del 30% se si considerano fratelli e sorelle HLA identici. Il risvolto pratico di tale risultato che per ogni nuovo paziente celiaco diagnosticato, sar opportuno consigliare lesecuzione di test di screening sui familiari di primo grado che, indipendentemente da sesso, et e quadro clinico, hanno un rischio del 10% di essere a loro volta affetti da malattia celiaca. Ulteriore prova dellimportanza dei fattori genetici lassociazione tra malattia celiaca e i geni che codificano per le molecole HLA di classe II. Infatti, oltre il 90% dei pazienti celiaci presenta la molecola HLA DQ2. I pazienti che non presentano la molecola DQ2 esprimono, nella maggior parte dei casi, la molecola DQ8. Va per tenuto presente che lanalisi dellHLA non pu essere utilizzata per confermare una diagnosi di celiachia in quanto i geni che codificano per queste molecole sono presenti nel 30% della popolazione generale. In compenso, per, la negativit per tali aplotipi pu escludere, o comunque rendere molto improbabile, una diagnosi di malattia celiaca. I pazienti celiaci DQ2 e DQ8 negativi sono infatti molto rari. Infine, la maggior concordanza di malattia dei gemelli monozigoti rispetto ai fratelli HLA identici dimostra che anche geni non HLA debbano essere implicati nelleziologia di questa malattia. Questi geni sono attualmente ricercati ma non sono ancora stati trovati. Da un recente studio, emersa l'ipotesi che l'innesco della malattia celiaca possa avvenire, su soggetti geneticamente predisposti (HLA DQ2/DQ8), in seguito a una comune infezione con rotavirus con risposta verso la proteina Vp7 del rotavirus (un comune virus che causa enterite nei bambini; il 90% degli italiani nella propria vita ne entrato in contatto).

Patogenesi

La patogenesi della malattia celiaca incentrata sul ruolo dei linfociti T. stato proposto che la gliadina, una volta attivata dalla transglutaminasi tissutale, si lega alle molecole HLA DQ2/8 delle cellule presentanti lantigene e attiva i linfociti T CD4+ presenti nella lamina propria della mucosa intestinale. Dopo essere stati attivati dalla gliadina, questi linfociti T migrano dalla lamina propria in sede subepiteliale e iniziano a produrre diverse citochine quali interferone gamma, interleuchina 2, interleuchina 4, TNF alfa. Queste citochine causano apoptosi e iperproliferazione cellulare che portano allappiattimento della mucosa intestinale. Oltre allazione dei linfociti T, nei pazienti affetti da malattia celiaca non trattata si ritrova anche unazione dei linfociti B che porta alla produzione di anticorpi antigliadina, antiendomisio e antitransglutaminasi tissutale. Sebbene questi anticorpi siano molto utili per la diagnosi, non ancora chiaro se siano anchessi responsabili del danno sulla mucosa o se non ne siano anche loro una conseguenza. Tutti questi anticorpi sono glutine-sensibili, scompaiono cio dal siero dei pazienti quando sono in dieta priva di glutine.

Anatomia patologica

Il meccanismo patogenetico sopradescritto porta allo sviluppo di atrofia dei villi, ipertrofia delle cripte e aumento del numero dei linfociti intraepiteliali. Queste lesioni colpiscono inizialmente il duodeno ed il digiuno prossimale per poi diffondersi distalmente verso l'ileo. Ci comporta la riduzione della superficie utile all'assorbimento dei nutrienti presenti nel lume intestinale e si instaura quindi un malassorbimento. Questo malassorbimento sar tanto pi grave quanto pi estese sono le lesioni lungo l'intestino tenue.

Clinica

La malattia celiaca pu presentarsi con un ampio spettro di manifestazioni cliniche che vanno da segni e sintomi di un franco malassorbimento a quadri pi subdoli e sfumati. Si parla di malattia celiaca maggiore in presenza dei sintomi tipici del grave malassorbimento e cio diarrea, steatorrea e marcata perdita di peso. Si parla invece di malattia celiaca minore in caso di sintomi minori ed extraintestinali (anemia, osteoporosi, lesioni cutanee tipiche, infertilit, aborti spontanei, etc). Si parla invece di malattia celiaca silente per quei pazienti diagnosticati, di solito tra i familiari, che non presentano alcun sintomo. Inoltre, esistono numerose malattie associate alla malattia celiaca. molto importante conoscere tali condizioni perch il loro riscontro rappresenta unutile indicazione per ricercare una eventuale malattia celiaca concomitante ancora non nota e per iniziare quanto prima una dieta priva di glutine. Cos, migliorando lassorbimento dei farmaci attraverso la mucosa intestinale, sar possibile migliorare anche il loro trattamento. Tra le pi comuni, ricordiamo il diabete tipo I, le tiroiditi, la sindrome di Sjgren, la sindrome di Down.

Diagnosi

La diagnosi di malattia celiaca si basa su gastroscopia con biopsia in duodeno e sulla ricerca degli anticorpi specifici per celiachia (antigliadina, antiendomisio e antitransglutaminasi tissutale). La biopsia duodenale deve mostrare le lesioni istologiche caratteristiche per malattia celiaca e cio latrofia dei villi intestinali, lipertrofia delle cripte e laumento del numero dei linfociti intraepiteliali. Lo sviluppo di tali lesioni per un processo dinamico che pu presentarsi in gradi diversi e quindi con lesioni pi o meno marcate, andando da unatrofia totale della mucosa (villi completamente scomparsi) ad una architettura intestinale normale in cui la sola anomalia misurabile rappresentata da un aumento dei linfociti intraepiteliali. E opportuno sottolineare che le suddette alterazioni, pur essendo caratteristiche per malattia celiaca, non sono per specifiche per questa malattia. Si riconoscono infatti diverse condizioni patologiche caratterizzate da alterazioni intestinali del tutto simili a queste. Per far diagnosi perci necessario dimostrare che il paziente sia anche positivo agli anticorpi specifici per celiachia, soprattutto antiendomisio e antitransglutaminasi tissutale. molto importante tenere sempre a mente che sia le lesioni intestinali che gli anticorpi specifici per celiachia sono glutine-dipendenti e quindi scompaiono una volta che il paziente ha eliminato il glutine dalla dieta. Pertanto, quando si pensa che un paziente sia affetto da malattia celiaca, bisogna eseguire biopsia duodenale e bisogna ricercare gli anticorpi specifici quando il paziente sta ancora mangiando il glutine. Far iniziare la dieta aglutinata prima di aver eseguito questi accertamenti complica solo liter diagnostico. Non diventa infatti pi possibile capire se gli accertamenti sono negativi perch il paziente non ha la malattia celiaca o perch la dieta aglutinata ha risolto le lesioni. Infine, stato dimostrato che non possibile sperare di capire se un paziente soffre o meno di malattia celiaca sulla base della risposta dei sintomi lamentati alla dieta aglutinata.

Complicanze

La prolungata esposizione al glutine, dovuta ad una dieta poco rigorosa e/o ad una diagnosi tardiva, rappresenta il fattore pi importante per lo sviluppo delle complicanze della malattia celiaca. Queste complicanze sono il linfoma intestinale, la digiunoileite ulcerativa e la malattia celiaca refrattaria. In effetti, queste complicanze sono responsabili del fatto che la mortalit dei celiaci diagnosticati in et adulta praticamente raddoppiata rispetto alla popolazione generale. Queste complicanze vanno sempre sospettate quando pazienti celiaci noti manifestano una inspiegata ed improvvisa recrudescenza della sintomatologia. A volte, per, la storia clinica del paziente pu esordire direttamente con queste condizioni, senza cio che la malattia di base fosse mai stata sospettata in precedenza. Non bisogna per dimenticare che queste complicanze sono molto rare e che nella stragrande maggioranza dei casi una rigorosa dieta priva di glutine protegge dall'insorgenza di queste complicanze. La mortalit dei celiaci diagnosticati in et pediatrica e che seguono una rigorosa dieta priva di glutine infatti analoga a quella della popolazione generale.

Diagnosi differenziale

necessario escludere la celiachia in tutti i casi dove si presentano sintomi che possibile correlare alla patologia.

Risvolti psicologici

I risvolti pi evidenti sono legati alla necessit di mantenere la dieta senza glutine. Ci determina in particolare tra gli adolescenti una sensazione di diversit per il fatto di non poter fare le stesse cose che fanno gli altri. La Chiesa cattolica vieta tuttora il sacerdozio alle persone affette da questa intolleranza alimentare. In molti casi, in aggiunta ad una reazione sul dato alimentare, vi sono disturbi psichiatrici indipendenti, come nevrosi o psicosi.

Trattamento

Allo stato attuale la dieta senza glutine l'unica terapia ma si stanno studiando altre strategie terapeutiche. La dieta priva di glutine deve essere molto rigorosa poich bastano minime quantit di glutine per impedire il miglioramento istologico e deve essere seguita scrupolosamente per tutta la vita. E necessario eliminare dalla dieta non solo gli alimenti contenenti grano e derivati, ma anche quelli contenenti orzo, segale e avena.

Inizialmente pu risultare difficile attenersi ad una rigorosa dieta aglutinata poich il glutine pu essere contenuto in vari alimenti contenuti nella dieta normale: la farina di grano uno dei pi comuni eccipienti presenti in diversi prodotti alimentari. Occorre, dunque, informare correttamente il paziente per impedire infrazioni involontarie e offrire, con periodici controlli, una assistenza continuata. Nelle fasi iniziali della dieta, inoltre, pu essere necessaria una terapia di supporto che va limitata alla correzione di specifici deficit dovuti alla presenza di una mucosa ancora danneggiata. Il trattamento dietetico rappresenta lunico necessario in pi del 70% dei celiaci. Nelle forme che non rispondono alla sola dieta priva di glutine, si ricorre al trattamento immunosoppressivo.

Alimentazione

La celiachia si combatte quindi con una dieta senza glutine: il riso, il mais, il grano saraceno, il miglio, la soia, l'amaranto, la quinoa in associazione con frutta, verdura, pesce, carne, formaggi, legumi ed altro possono tuttavia essere inseriti tranquillamente nell'alimentazione quotidiana del celiaco. utile sottolineare che una persona affetta da celiachia, a condizione di osservare una dieta corretta, pu condurre una vita del tutto normale.

Secondo studi fatti la concentrazione massima di glutine che un celiaco pu assumere in un alimento di 20 ppm (parti per milione), soglia oltre il quale il glutine diventa tossico. Il Codex Alimentarius prevede effettivamente due tipi di soglia per etichettare un alimento come gluten-free: 200 ppm per alimenti che contengono come ingrediente dei derivati da cereali tossici (es. amido di frumento) e 20 ppm per alimenti senza ingredienti derivati da cereali tossici. fondamentale comprendere come un minimo contatto degli alimenti contenenti glutine