Diabete Mellito di tipo 1

F. Chiarelli

PROGETTO e-LEARNING IN PEDIATRIA

Cattedra di PediatriaFacoltà di Medicina e ChirurgiaUniversità degli Studi di Chieti

Diabete Mellito di tipo 1

Il diabete mellito di tipo 1 costituisce una delle malattie croniche più frequenti.

Gli obiettivi più importanti che i pediatri diabetologi perseguono sono:

• ottenere il miglior controllo glicemico e metabolico possibile,

• ridurre significativamente la prevalenza delle complicanze,

• fare in modo che la malattia interferisca il meno possibile sulla qualità di vita del bambino e della sua famiglia.

Definizione

Il diabete mellito di tipo 1 è uno stato di deficit assoluto o relativo di insulina che conduce ad una elevazione cronica delle concentrazioni di glucosio nel sangue (iperglicemia).

È una malattia cronica autoimmune nella quale si verifica una progressiva distruzione delle cellule beta del pancreas endocrino.

La definizione di diabete mellito e di intolleranza glucidica è riassunta nella tabella 1.

Tabella 1

Diabete MMOL/L MG/DL

glicemia a digiuno > 7.0 > 126

glicemia random o 2 ore

dopo carico di glucosio > 11.1 > 200

Intolleranza al glucosio

glicemia a digiuno 6.1-7.0 118-126

Diabete nell’età evolutiva (OMS, ADA)

• Diabete mellito di tipo 1 (T1DM)

• Diabete mellito di tipo 2 (T2DM)

• Diabete gestazionale

•Altri tipi specifici:

Difetti genetici della funzione cellulare (MODY)

Diabete associato a malnutrizione (MRDM)

Sindromi con insulino-resistenza

Intolleranze transitorie al glucosio (può essere indicativo di diabete latente)

Diabete secondario (fibrosi cistica, pancreatite,..)

Associato con malattie genetiche/sindromi

Diabete ereditario materno e sordità (MIDD)

Diabete neonatale

Tabella 2

CARATTERISTICHE T1DM T2DM MODY

Età Tutte Pubertà Pubertà,<25 aa

Esordio Acuto, Variabile Lieve rapido da lieve a

insidioso grave grave

Insulino-dipendenza Permanente Variabile Variabile

Secrezione d’insulina Assente Variabile Variabile

Genetica Poligenica Poligenica A. D.

Distribuzione Tutti Gruppi etnici Caucasici a rischio

Frequenza >90% <10% Rara (Giappone 80%)

Associazioni Autoimmunità, Obesità, Rare chetosi Acantosi

nigricans

Epidemiologia

0

20

30

40

50

10

Fin

landia

Italia (

Sard

egna)

USA (

non Isp

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Canada (

Pri

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G.B

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Casi/100000/anno

Epidemiologia

Per studiare l’epidemiologia del diabete in età pediatrica sono stati istituiti:

• WHO DIAMOND Study (progetto multinazionale coordinato dalla OMS (oltre 80 Paesi partecipanti nei 5 continenti),

• EURODIAB ACE Study (progetto finanziato dall’Unione Europea, coinvolgente 24 regioni d’Europa)

Nel nostro Paese:

• RIDI (Registro Italiano del Diabete Infantile)

Nuove acquisizioni

• Aumento dell’incidenza del diabete nel bambino in molti Paesi (circa 3-5% per anno)

• Epidemie (in Polonia, in Nuova Zelanda, in Estonia e negli Stati Uniti), per la maggior parte nella prima metà degli anni ’80

• Stagionalità (aumento dell’incidenza nei mesi invernali)

• Differenze di incidenza nelle varie età pediatriche

• In alcuni Paesi è stata osservato un significativo incremento dell’incidenza nei primi 5 anni

• Non vi sono sostanziali differenze tra maschi e femmine

Storia naturale

Fattori genetici

•Familiarità della malattia

• Associazione con antigeni di istocompatibilità (HLA-DR3, DR4 e DQ2)

•Possibili geni candidati (Tabella 3)

Tabella 3LOCUS CROMOSOMA GENE CANDIDATO

IDDM 1 6p21 HLA2 11p15 Insulin VTNR3 15q264 11q135 6q256 18q217 2q318 6q279 3q21-q2510 10p13-q1111 14q24-q3112 2q33 CTLA-413 2q34-q3514 15 6q2116 7p13

Fattori ambientali

Fattori ambientali (aumento di incidenza in popolazioni migranti, studi su gemelli, epidemie in alcune regioni, etc.):

• Infezioni virali (Echovirus, Coxsackie A e B)

• Alimenti (proteine del latte vaccino, glutine, vitamina D, altri)

• Tossine

I fattori ambientali favoriscono l’instaurarsi dei meccanismi autoimmunitari che conducono alla distruzione delle beta-cellule

Meccanismi autoimmunitari

Autoanticorpi circolanti diretti contro le cellule insulari (ICA) si ritrovano nella maggior parte dei soggetti con T1DM di recente diagnosi

Gli ICA ad alto titolo (> 20 unità JDF) predicono un rischio del 40-60% nei successivi 5-7 anni

Gli ICA e gli altri auto-anticorpi sono presenti nel periodo di “prediabete”

Quando sono presenti anticorpi multipli, la capacità predittiva aumenta

Storia naturale

T1DM

Remissione

cellu

le

STORIA NATURALE

T1DM

Fattore genetico: +++Fattore ambientale: +

cellu

le

ETA’ PRESCOLARE?

cellu

le

AUTOIMMUNITA’ -CELLULARESENZA T1DM?

T1DM

cellu

le

T1DM DELL’ADULTO (LADA?)

Fattore genetico: +Fattore ambientale: +

Modulazione?

Fattore genetico: +Fattore ambientale: +++

Sintomatologia

Il diabete mellito di tipo 1 esordisce nella maggiorparte dei bambini con:

• poliuria (pollachiuria, nicturia, enuresi)

• polidipsia

• iperfagia

• dimagrimento

In alcuni Paesi e popolazioni ed in alcune circostanze può avere un’insorgenza atipica.

Indagini

• Glicemia, glicosuria, chetonuria, chetonemia, emoglobina glicosilata

• Markers autoimmunitari (anticorpi anti-insula, ICA, anti-glutamicodecarbossilasi, GAD,

anti-insulina, IA2, anti-tirosina fosfatasi)

• Fattori di rischio personali e familiari (obesità, storia familiare di diabete mellito di tipo 1 e/o 2, caratteristiche di trasmissione

autosomica dominante, MODY)

Cliniche e Laboratoristiche

Terapia insulinica

Gli scopi del trattamento insulinico del diabete mellito di tipo 1 in età evolutiva sono:

• Normalizzare la glicemia (ottimizzare HbA1c)

• Evitare l’ipoglicemia

• Assicurare una buona crescita

Sedi di iniezione dell’insulina

• Addome: sede da preferire

• Parte anteriore delle cosce e glutei

(quadrante laterale esterno)

• Parte laterale delle braccia

L’iniezione dovrebbe essere eseguita iniettando per alcuni giorni nello stesso sito distanziando le sedi della somministrazione al fine di prevenire la lipodistrofia

Glicemia e InsulinemiaG

licem

ia m

g/d

l

Tempo (ore)

07:00 12:00 18:00 24:00 07:00

Insu

lin

a p

mol/

L

Hirsch et al. Diabetes Care, 1990

80

320

160

240

400

480

540

0

80

90

110

130

140

100

Colazione Pranzo Cena

Preparazioni di insulina

Insulina ad azione rapida:inizio veloce rapido piccobreve durata d’azione

Insulina intermediainizio ritardatopicco più lentodurata d’azione lunga

Insulina ultralentainizio molto ritardatopicco più bassodurata d’azione molto lunga

Terapia insulinica

Tre iniezioni

Iniezioni multiple

Due iniezioni al giorno

Insulina Regolare

0

100

200

300

400

500

-30 0 30 60 90 120 150 180 210 240

Iniezione sottocutanea

Minima diffusione Rapida diffusione

Insulina Lispro

L’insulina Lispro è stato il primo analogo approvato dalla FDA e dal EMEA.

Differisce dall’insulina regolare per l’inversione della posizione 28/29 (lisina e prolina rispettivamente).

Questa singola modificazione fa sì che l’insulina Lispro non possieda la capacità di aggregarsi dopo somministrazione cutanea.

Pertanto dopo la somministrazione di insulina lispro l’insulinemia aumenta dopo 30 minuti, con picco dopo 60’ e ritorno a livelli basali dopo 4 ore.

Insulina Lispro: farmacocinetica

0

100

200

300

400

500

-30 0 30 60 90 120 150 180 210 240

Insulina Lispro

Insulina Regolare

Torlone E et al. Diabetes Care, 1996

Regolare Lispro

Tempo (minuti)

Insu

lin

a (p

mol/

L)

pasto

Insulina Aspart

L’insulina Aspart è un altro analogo a rapida azione.

In questa molecola la prolina in posizione 28 è stata sostituita con l’acido aspartico.

Poiché tale posizione è fondamentale per la configurazione tridimensionale della molecola, anche questa modificazione si traduce nell’impossibilità delle molecole di agglutinarsi tra loro.

Anche questo analogo è stato approvato dalla FDA e dall’EMEA.

Insulina Aspart: farmacocinetica

0

100

200

300

400

500

-60 -30 0 5 10 15 20 25 30 60 90 120 150 180 210 240

Insulina Aspart

Insulina regolare

iniezione s.c.

Heinemann L. et al. Diabetic Med, 1993

Time (minutes)

Insu

lin

a (

pm

ol/

L)

Insulina lenta

0

30

60

90

120

150

180

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24

Insulina NPH

Insulina Glargina

Lepore M. et al. Diabetes, 2000

injezione s.c.Tempo (ore)

Insu

lin

a (

pm

ol/

L)

Ultralenta

CSII lispro

Prospettive future

Nuove vie di somministrazione:

• Infusione continua sottocutanea

• Somministrazione per via inalatoria

• Somministrazione orale

• Terapia combinata

Trapianto di pancreas e di insule

Terapia genica

Malattie e condizioni associate

• Malattie cutanee associate al diabete

• Osteopenia

• Problemi odontoiatrici

• Cura dei piedi

• Malattie della tiroide (tiroidite di Hashimoto ed ipotiroidismo, morbo di Graves)

• Morbo di Addison

• Gastrite atrofica

• Malattia celiaca

• Altre malattie autoimmuni

Complicanze

• Già durante l'adolescenza (o comunque 2-5 anni dopo l’esordio del diabete) possono evidenziarsi le prime alterazioni strutturali e funzionali relative alle complicanze microvascolari.

• Nei bambini e negli adolescenti l'angiopatia diabetica è costituita principalmente dalla microangiopatia (microcircolo retinico e glomerulare)

• La neuropatia diabetica e la macroangiopatia sono le altre due principali complicanze tardive

Retinopatia diabetica

• Minime lesioni retiniche si sviluppano dopo 20 anni di malattia

• Una retinopatia a rischio di cecità può potenzialmente svilupparsi dopo 30 anni di malattia

• Le metodiche più sensibili per lo screening delle precoci lesioni retiniche sono rappresentate dalla retinografia e dalla fluoroangiografia.

• Lo screening è raccomandato dopo 5 anni di diabete in soggetti con inizio in epoca prepuberale e dopo i 15 anni di vita in tutti gli altri (Berlin Retinopathy Study)

• I controlli devono essere effettuati ogni 2 anni

Nefropatia diabetica

• L’incidenza aumenta dopo 5 anni di malattia e raggiunge un picco intorno ai 20 anni

• Comporta un aumento del rischio di mortalità che non è solo legato all’insufficienza renale ma anche all’aumentata incidenza di problemi cardiovascolari

• La nefropatia diabetica manifesta è preceduta da una fase clinicamente silente ma caratterizzata da un’escrezione di albumina urinaria nel range microalbuminurico (20-200 g/min)

Screening della nefropatia diabetica

Si esegue valutando l’escrezione urinaria di albumina (albumin excretion rate, AER) in raccolta temporizzata notturna: limite superiore negli adulti è 20 g/min.

Tuttavia tale valore è arbitrario e ogni Centro dovrebbe costituire il proprio standard considerando patologico un valore superiore al valore di 2 DS rispetto alla media ottenuta nei bambini normali.

Se ciò non fosse possibile si può utilizzare il valore soglia di 20 g/min avendo cura dicorreggere il valore ottenuto per la superficie corporea

Microalbuminuria

• Non è sempre predittiva di proteinuria persistente

• Si definisce Microalbuminuria persistente: AER > 20 g/min in 2 su 3 raccolte consecutive di urine della notte in 6 mesi

• Lo screening dovrebbe essere eseguito ogni 6-12 mesi a partire dall’età di 11 anni oppure dopo 5 anni di malattia nei bambini prepuberi e dopo 2 anni di malattia se l’esordio avviene dopo la pubertà

• La microalbuminuria è associata ad alterazioni anatomopatologiche (ispessimento memebrana basale glomerulare, espansione mesangio).

• Il miglioramento del controllo metabolico rallenta la progressione di tali lesioni

Fattori di rischio

I fattori di rischio per lo sviluppo di microangiopatia

in età pediatrica sono:

• Fattori metabolici (AGE, Polioli, Stress ossidativo, IGF1, GH, ormoni surrenalici e gonadici)

• Fattori vascolari

• Fattori genetici

Strategie di prevenzione

Le strategie in grado di prevenire e migliorare l’angiopatia diabetica in età pediatrica sono:

• Controllo metabolico (terapia insulinica intensiva, DCCT)

•Terapia antiipertensiva

• Alimentazione

Follow-up

Il follow-up raccomandato nei bambini ed adolescenti con diabete mellito di tipo 1 include:

• Valutazioni trimestrali (altezza, peso, BMI, stadio puberale, pressione arteriosa)

• Valutazioni annuali (colesterolo totale, colesterolo HDL, trigliceridi, creatinina, funzionalità tiroidea, autoanticorpi anti- tiroide, markers sierologici di malattia celiaca, immunoglobuline)

•Valutazioni al raggiungimento della pubertà:fotografia del fundus e fluoroangiografiaescrezione urinaria di albumina (AER)