Manuela CarusoManuela Caruso

Dipartimento di PediatriaDipartimento di Pediatria

Azienda Policlinico Università di Azienda Policlinico Università di CataniaCatania

DIABETE MELLITO IN ETA’ DIABETE MELLITO IN ETA’ PEDIATRICAPEDIATRICA

CLASSIFICAZIONE DEL DIABETECLASSIFICAZIONE DEL DIABETE(American Diabetes Association)(American Diabetes Association)

• Diabete tipo 1 oT1DM (diabete insulino-dipendente; diabete giovanile)

• Diabete tipo 2 o T2DM (diabete non insulino-dipendente; diabete dell’adulto)

• Tipi specifici di diabete (MODY; LADA; Diabete mitocondriale)

• Diabete gestazionale

Diabete Tipo 1 Diabete Tipo 1 (T1DM)(T1DM)

Il diabete Tipo 1 è caratterizzato dalla carenza assoluta di insulina, dovuta alla distruzione autoimmunitaria delle beta-cellule pancreatiche, pertanto richiede necessariamente una terapia sostitutiva con insulina

CARATTERISTICHE DEL T1DM E CARATTERISTICHE DEL T1DM E DEL T2DMDEL T2DM

• T1DM - Tipico del bambino e

dell’adolescente

- Esordio brusco, spesso in concomitanza con malattie intercorrenti

- Tendenza alla chetoacidosi - Produzione di insulina

ridotta/assente - Patogenesi:autoimmunitaria - Terapia insulinica sostitutiva

indispensabile

• T2DM- Tipico dell’adulto- Esordio a decorso lento,

spesso asintomatico per lungo tempo

- Scarsa tendenza alla chetosi- Produzione di insulina

normale, o aumentata - Resistenza dei tessuti

all’azione dell’insulina (insulino-resistenza)

- Spesso associato all’obesità- Curabile con dieta ed

antidiabetici orali

EPIDEMIOLOGIA DEL T1DMEPIDEMIOLOGIA DEL T1DM

• Incidenza in aumento• Rappresenta il 25% dei casi

di diabete • Fattori razziali: più frequente

nella razza caucasica• Fattori geografici: gradiente

nord-sud

EPIDEMIOLOGIA DEL T1DMEPIDEMIOLOGIA DEL T1DM

• In Europa l’incidenza più elevata si osserva nei paesi scandinavi (30-40 casi/100.000 anno)

• L’incidenza minore si osserva in Grecia

• In Italia l’incidenza è molto variabile:

Lombardia 7/100.000 anno Sicilia 8-9/100.000 anno Sardegna 30/100.000 anno

Incidenza del DMT1 per 100.000/anno (0-14 anni)

EZIOPATOGENESI DEL T1DMEZIOPATOGENESI DEL T1DM

• Fattori genetici• Fattori ambientali• Fattori immunitari

FATTORI GENETICI DEL T1DMFATTORI GENETICI DEL T1DM

• Il T1DM è una malattia che si sviluppa in soggetti geneticamente predisposti:

la predisposizione genetica è conferita da alcuni aplotipi HLA, cioè dalla presenza o dall’assenza di alcuni geni del sistema maggiore di istocompatibilità (MHC)

MARKERS GENETICI DI MARKERS GENETICI DI SUSCETTIBILITA’ AL T1DMSUSCETTIBILITA’ AL T1DM

• Rischio aumentato di sviluppare T1DM: aplotipo DR3, DR4, DQB1 (nonAsp57), DQA1 (Arg52)

• Rischio ridotto di sviluppareT1DM: DR2, DQB 602

RISCHIO RELATIVO DI SVILUPPARE RISCHIO RELATIVO DI SVILUPPARE T1DMT1DM

• Omozigoti DR3/DR3 = 10• Omozigoti DR4/DR4 = 16• Eterozigoti DR3/DR4 = 33• Eterozigoti DR3/x = 3.3• Eterozigoti DR4/x = 6.4

RISCHIO RELATIVO DI SVILUPPARE T1DMRISCHIO RELATIVO DI SVILUPPARE T1DM

• Popolazione generale 1/400• Nati da madre diabetica 1/66• Nati da padre diabetico 1/40• Fratelli di soggetto diabetico 1/12 – 1/35• Fratelli HLA identici 1/4• Gemelli monocoriali 1/2

FATTORI IMMUNITARIFATTORI IMMUNITARI

• Fenomeni umorali: presenza di anticorpi ICA (anticorpi antiβcellula), IAA (anticorpi anti-

insulina), antiGAD (anticorpi anti-glutammico decarbossilasi) , IA2 (anticorpi anti-protein-tirosinfosfatasi) , ZnT8 (anticorpi anti Zinc Transporter 8)

• Fenomeni cellulomediati: ↑ linfociti killers, ↑ linfociti T helper/suppressor

• Insulite: infiltrato infiammatorio linfociti T attivati, linfociti B, macrofagi

Percentuali di positività anticorpale

Anticorpi Diabetici Familiari Popolazione generale

ICA 80-90% 3-9 % 1.4-5 %

IAA 40-60% 2-4 % 1.5-4 %

GAD 65-80% 8-10 % 0.5-2 %

IA2 50-80% 2-5 % 1.5-2.5 %

FATTORI AMBIENTALIFATTORI AMBIENTALI

• Infezioni virali - coxsackie B1-B6 - virus della rosolia - cytomegalovirus - virus della parotite

• Dati a favore del ruolo delle infezioni virali- dati anamnestici- stagionalità

- isolamento del virus coxsackie B4 dal pancreas di un paziente

- presenza di IFN-α nelle β cellule di pancreas di diabetici

PATOGENESI DEL T1DMPATOGENESI DEL T1DM

Genotipo permissivo ↓

Fattore scatenante (insulto virale) ↓

Cellule presentanti antigeni nuovi/modificati ↓

Risposta autoimmune ↓ Distruzione delle β cellule ↓

DIABETE

EFFETTI DELL’INSULINAEFFETTI DELL’INSULINA

Fegato• Aumento del consumo di glucosio: stimolazione

della glicolisi e della glicogenosintesi• Inibizione della gluconeogenesi e della glicogenolisi• Stimolazione della sintesi degli ac.grassi• Inibizione della βossidazione Muscolo/Tessuto Adiposo - Stimolazione del trasporto del glucosio (Glut-1,-4) - Aumento del consumo del glucosio - Inibizione della lipolisi (tessuto adiposo) - Inibizione del catabolismo proteico nel muscolo

EFFETTI DELLA CARENZA EFFETTI DELLA CARENZA DI INSULINADI INSULINA

• Iperglicemia→Superamento soglia renale →glicosuria

• Glicosuria → Diuresi osmotica→Poliuria• Poliuria →Disidratazione → Polidipsia

• Difetto di utilizzazione del glucosio nelle cellule → - Aumento della fame

- Astenia - Dimagramento

• Uso di substrati energetici alternativi (lipidi) → - Produzione di corpi chetonici (acetone) - Acidosi - Chetonuria

DIAGNOSI DI T1DMDIAGNOSI DI T1DMSINTOMI E SEGNISINTOMI E SEGNI

• Polidipsia• Poliuria• Nicturia• Astenia• Dimagrament

o → - iperglicemia - glicosuria - chetonuria

CHETOACIDOSI DIABETCACHETOACIDOSI DIABETCAALTERAZIONI METABOLICHEALTERAZIONI METABOLICHE

• Iperglicemia (>300 mg/dl)• Iperchetonemia (>3 mmol/l)• Acidosi metabolica (pH < 7.3 bicarbonati < 15

mEq/l)

• Manifestazione d’esordio del T1DM• Complicanza nel decorso della malattia

FATTORI SCATENANTI LA FATTORI SCATENANTI LA CHETOACIDOSI DIABETCACHETOACIDOSI DIABETCA

• Infezioni• Dose di insulina inadeguata• Omissioni nelle

somministrazioni• Esordio della malattia

CHETOACIDOSI DIABETCACHETOACIDOSI DIABETCAQUADRO CLINICOQUADRO CLINICO

• Polidipsia• Poliuria• Alito acetonemico• Vomito• Dolori addominali• Astenia• Obnubilamento del sensorio → Coma

• Disidratazione• Respiro profondo e frequente (respiro di Kussmaul)

CHETOACIDOSI DIABETCACHETOACIDOSI DIABETCA

La chetoacidosi diabetica è un’emergenza medica,dovuta ad una condizione dismetabolica grave che può evolvere sino al

coma e alla morte se non trattata tempestivamente ed adeguatamente

Cardini della terapia sono:• Idratazione• Terapia insulinica• Terapia elettrolitica• Alcalinizzanti (raramente)

CHETOACIDOSI DIABETICACHETOACIDOSI DIABETICATERAPIA REIDRATANTETERAPIA REIDRATANTE

• 1°- 2° ora : 5-8 ml/kg/ora di NaCl 0.9%• Dalla 3° alla 24° ora: 2-2.5 ml/kg/ora• Quando la glicemia scende al di sotto di 250 mg

% sostituire la fisiologica con glucosata (5-10%)

• L’idratazione favorisce l’utilizzo dell’insulina endogena e aumenta il filtrato glomerulare

CHETOACIDOSI DIABETICA:TERAPIA INSULINICACHETOACIDOSI DIABETICA:TERAPIA INSULINICA

• Glicemia > 250 mg% e/o pH < 7.25 : infusione e.v. di insulina alla dose di 0.1 U/kg/ora (0.05 se età < 5aa)

• Glicemia < 250 mg% e/o pH > 7.25 : dose di insulina 0.05 U/kg/ora (0.03 se età < 5 aa)

• La dose di partenza va modificata sulla base del monitoraggio della glicemia (ogni 1-2 ore)

• L’infusione e.v. di insulina va proseguita sino a normalizzazione del pH e della chetonemia e scomparsa della chetonuria

• La terapia insulinica permette l’utilizzazione del glucosio e di conseguenza blocca la chetogenesi, corregge l’acidosi e normalizza il metabolismo glucidico, protidico e lipidico

CHETOACIDOSI DIABETCACHETOACIDOSI DIABETCATERAPIA ALCALINIZZANTETERAPIA ALCALINIZZANTE

• Da evitare se pH > 7.10• Se necessaria applicare la formula: BE (eccesso Basi) x kg peso x 0.05• Somministrare con cautela: la correzione rapida

dell’acidosi favorisce l’edema cerebrale

CHETOACIDOSI DIABETCACHETOACIDOSI DIABETCATERAPIA CON ELETTROLITITERAPIA CON ELETTROLITI

• POTASSIO: somministrare (in presenza di diuresi) dalla 2°-3° ora, indipendentemente dal valore della kaliemia (no se iperkaliemia), alla dose di 0.1-0.2 mEq/kg/ora nei liquidi di infusione (50% KCl, 50% KPO4)

• SODIO: se > 150 mEq/l utilizzare NaCl 0.45%

TERAPIA del T1DMTERAPIA del T1DM

Scopi della terapia sono:• Una crescita regolare• Lo svolgimento delle normali attività di

un soggetto di pari età• Un normale sviluppo puberale• Una sopravvivenza più lunga possibile e

libera dalle complicanze della malattia

COMPLICANZECOMPLICANZE

• Acute → Metaboliche• Croniche → Macrovascolari → Microvascolari Retinopatia Nefropatia Neuropatia

TERAPIA del T1DMTERAPIA del T1DM

Obiettivo a breve termine della terapia, necessario per raggiungere gli scopi finali è:

• Ottenere un buon controllo glicemico, cioè valori glicemici e di emoglobina glicosilata (HbA1c) il più possibile vicini alla norma

CONTROLLO GLICEMICOCONTROLLO GLICEMICODEL T1DMDEL T1DM

• Valori glicemici ideali: glicemia preprandiale entro 140 mg/dl; glicemia postprandiale entro 180 mg/dl

• L’HbA1c è la frazione dell’emoglobina circolante legata al glucosio ed è direttamente proporzionale ai valori glicemici medi dei 3 mesi precedenti la determinazione (vita media dei globuli rossi)

• L’HbA1c normale è inferiore al 5-6%; nei soggetti diabetici l’obiettivo è mantenere l’HbA1c < 7.5%

• Uno stretto controllo glicemico è in grado di prevenire le complicanze

TERAPIA del T1DMTERAPIA del T1DM

Cardini fondamentali della terapia sono:• Insulina• Autocontrollo e autogestione• Alimentazione corretta• Attività fisica

FORME DI INSULINAFORME DI INSULINA

• Insulina umana Rapida (Pronta, Regolare) Intermedia Ultralenta• Analoghi dell’insulina Analoghi ultrarapidi Analoghi ultralenti

FORME DI INSULINA COMPOSIZIONE E FORME DI INSULINA COMPOSIZIONE E DURATA D’AZIONEDURATA D’AZIONE

INSULINA COMPOSIZIONE INIZIO AZIONE PICCODURATA AZIONE

Analoghi rapidi

Lispro/Aspart 0.15 – 0.35 ora 1 - 3 ore 3 - 5 ore

Rapida Insulina in soluzione ½ ora 2 ½ - 4 ore

6-8 ore

Intermedia Ritardata con protamina (NPH)

2 - 4 ore 4 - 12 ore 12 - 24 ore

Ritardata con zinco 3 – 4 ore 6 – 15 ore 18 - 24

Ultralenta Ritardata con zinco 4 - 8 ore 12 - 24 ore

20 - 30 ore

Analogo lento

Detemir, Glargine 2 - 4 ore Nessuno 12-24 ore

40

Analoghi dell’insulina ad azione rapida

• Lispro (Humalog-Lilly)• Aspart (Novorapid-Novo)• Glulisina (Apidra-Aventis) off-label in età pediatrica

VANTAGGI• Riduzione iperglicemia post.prandium• Riduzione ipoglicemia tardiva• NO tempo di attesa• Possibile extradose• Malattie intercorrenti

• Inizio azione Inizio azione dopo 10’dopo 10’

• Picco massimo a Picco massimo a 90’90’

• Durata 3-4 oreDurata 3-4 ore

41

Analoghi lenti dell’insulina

• Glargine (Lantus-Aventis) Inizio azione dopo 2-3 ore durata 20-24 ore• Detemir (Levemir-Novo) Inizio azione dopo 2-3 ore durata 12 ore

Vantaggi Assorbimento prevedibile, durata più lunga, assenza di picco di

azioneSi prestano ad una insulinizzazione basale adeguata all’azione degli

analoghi rapidi

0

30

60

90

120

150

180

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24

42

Miscele con analoghi dell’insulina

• Humalog mix 25

• Humalog mix 50

• Novomix 30

• Novomix 50

• Novomix 70

•Le miscele sono poco maneggevoli poiché non consentono “l’adattamento dose”, •ma possono rivelarsi utili, specie nei più piccoli, allo scopo di risparmiare qualche puntura

INSULINA PER VIA INALATORIAINSULINA PER VIA INALATORIA FASE SPERIMENTALE FASE SPERIMENTALE

• Biodisponibilità • Variazioni dell’assorbimento• Danno locale da fagocitosi

endoalveolare• Frequenza dosi• Quantità per dose• Definizione di strumenti di

precisione per l’erogazione

44

Il microinfusore “gold-standard”

della terapia insulinica

• Estrema plasmabilità della velocità basale

• Adeguamento al diverso fabbisogno insulinico nei vari momenti della giornata

• Profili basali diversi nei diversi giorni della settimana

• Erogazione di boli (programmati o no)

• Efficace compenso di fenomeni alba e crepuscolo

•7 •14 •20

•24

•1U/h •1.4U/h

•1.2U/h•0.9U/h

45

Obiettivo terapia ottimizzata: mimare la fisiologica secrezione

pancreatica

•6

•6

•12 •18 •24

•Normal individuals

•Conventional therapy

•Intensive therapy

•CSII

………. IL PRESENTE

Set infusionale

DOSE GIORNALIERA DI DOSE GIORNALIERA DI INSULINAINSULINA

Il fabbisogno quotidiano di insulina varia notevolmente tra gli individui e cambia con il tempo. Pertanto il dosaggio di insulina richiede una regolare revisione ed un periodico aggiustamento

Linee guida per il dosaggio• All’esordio: circa 1.0 U/kg/die (> se chetoacidosi)• Remissione: ≤ 0.5 U/kg/die• In età prepuberale (periodo di stato): 0.7-1.0

U/kg/die• Pubertà: 1.0- 1.5 U/kg/die

FATTORI INFLUENZANTI IL FATTORI INFLUENZANTI IL FABBISOGNO INSULINICOFABBISOGNO INSULINICO

• Aumentata resistenza insulinica alla diagnosi

• Residua capacità secretoria β-cellulare

• Attività fisica e stile di vita• Tipo di alimentazione• Struttura fisica• Malattie acute e croniche• Alterazioni del sottocutaneo

FATTORI DA VALUTARE NELLA FATTORI DA VALUTARE NELLA SCELTA DELLO SCHEMA SCELTA DELLO SCHEMA

TERAPEUTICOTERAPEUTICO

• Residua capacità secretoria β-cellulare • Stile di vita (attività fisica, orario e

numero dei pasti)• Capacità di autogestione• Motivazione psicologica al trattamento• Eventuale presenza di complicanze• Eventuale associazione con altre

condizioni morbose

Istruzione↓

Autocontrollo↓

Autogestione →Adattamento terapia↓

Buon Controllo Glicemico

AUTOCONTROLLOAUTOCONTROLLO

• E’ il più grande cambiamento avvenuto nella gestione del diabete negli ultimi decenni

• Si propone di ottenere uno stretto controllo della malattia senza rendere il bambino e la famiglia totalmente dipendente dalla struttura sanitaria

• Richiede per essere effettuato di conoscenze di base e pratiche sul diabete (istruzione)

• Passa attraverso tre tappe fondamentali: il controllo della glicemia, il controllo di glicosuria e chetonuria, l’adattamento delle dosi di insulina

AUTOGESTIONE:ADATTAMENTO AUTOGESTIONE:ADATTAMENTO DELLE DOSI DI INSULINADELLE DOSI DI INSULINA

• E’ il tassello finale del mosaico e presuppone, oltre alle informazioni raccolte tramite l’autocontrollo, una certa esperienza

• Partendo dalle dosi prescritte dal pediatra diabetologo la famiglia dovrà imparare ad adattare la dose di insulina sulla base del riscontro di iperglicemia, ipoglicemia o preventivamente in relazione ad una modifica nell’assunzione del cibo e nell’attività fisica

• Non è consigliabile comunque variare troppo frequentemente e repentinamente la dose di insulina in relazione all’iper- o all’ipoglicemia, ma dopo aver verificato che il dato si ripresenta ripetutamente agli stessi orari

L’IPOGLICEMIAL’IPOGLICEMIA

• E’ la più frequente complicanza acuta del diabete in età pediatrica : dovuta ad una terapia insulinica non adeguata o ad una non corretta stima dell’interazione tra cibo, attività fisica e trattamento insulinico

• Sintomi e segni di origine neuroglicopenica: debolezza, cefalea, disturbi della visione, difficoltà nel parlare, capogiro, irrequietezza, irritabilità incubi notturni convulsioni, emiparesi transitoria, coma

• Sintomi e segni di origine neurogenica (colinergica o adrenergica):sudorazione, fame, tremore, tachicardia, dolori addominali, pallore, palpitazioni

TRATTAMENTO TRATTAMENTO DELL’IPOGLICEMIADELL’IPOGLICEMIA

• LIEVE O MODERATA (grado 1 o 2) - Carboidrati semplici a rapido assorbimento: 10-20

gr di glucosio o saccarosio (zollette di zucchero) o 100 ml di bevande dolci (coca-cola, succo di frutta); aspettare 10-15 minuti, poi ripetere la somministrazione se la crisi non si risolve

- Carboidrati a lento assorbimento: non appena i sintomi di ipoglicemia migliorano somministrare carboidrati complessi (pane, fette biscottate)i

• GRAVE (grado 3) (alterazione dello stato di coscienza)

- Glucagone: 0.5-1.0 mg per via i.m. o s.c. – Glucosio per via endovenosa: 3-5 ml/kg di

glucosata al 10%

Alimentazione

Attività fisicaTerapia insulinica

“DIETA PER DIABETICI”

PRECONCETTI ERRATIApporto energetico fisso, non modificabileRiduzione dei carboidratiAumento della quota di proteine e grassiImpiego di “alimenti speciali per diabetici”

COMPOSIZIONE DELLA DIETA NEL DMT1

La dieta deve contenere tutti i nutrienti essenziali in quantità ottimali

Deve aiutare a controllare i livelli glicemici

Deve cercare di compensare il rischio aterogenetico

RACCOMANDAZIONI DIETETICHE DETTATE DALLE VARIE ASSOCIAZIONI ANTIDIABETICHE

PRODOTTI PER DIABETICI

Contengono spesso fruttosio Sono ricchi in lipidi e ipercalorici Inducono il paziente ad eccessi Sono molto costosi Possono avere effetto lassativo Consigliabili le bevande che

contengono dolcificanti non calorici

Alimentazione

Attività fisicaTerapia insulinica

BENEFICI DELL’ATTIVITÀ FISICA

Crescita armonica Relazione con i coetanei Mantenimento del peso

ideale ↓ Glicemia ↓ Colesterolo totale ↑ Colesterolo HDL Dosi ottimali di insulina

PREVENZIONE DELL’IPOGLICEMIA INDOTTA DALL’ESERCIZIO FISICO

Educazione - sull’interazione tra insulina, cibo ed esercizio

fisico - sui segni e sintomi di ipoglicemia durante

l’esercizio Aggiustamenti della terapia insulinica

Supplementi calorici

ALIMENTAZIONE E DIABETE

L’alimentazione è una pietra miliare nel trattamento del DMT1

L’obiettivo di una corretta alimentazione, che ha sostituito la “dieta per diabetici”, non è facilmente raggiungibile ma è sicuramente il tramite migliore, insieme alla terapia insulinica, per raggiungere l’obiettivo finale che è quello di assicurare un normale sviluppo, una buona qualità di vita e una sopravvivenza scevra da complicanze più lunga possibile

STRATEGIE EDUCAZIONALI La “dieta” deve essere facilmente

attuabile Deve potersi adattare alle abitudini di

vita del paziente Deve tener conto dello stato socio-

culturale, economico e delle usanze etniche

La “dieta” deve basarsi su un processo continuo di educazione alimentare

OBIETTIVI DELL’EDUCAZIONE ALIMENTARE

Coinvolgimento di tutta la famiglia e graduale responsabilizzazione del paziente sino al raggiungimento dell’autonomia nell’adolescente

Istruzione su: calorie, nutrienti, piramide alimentare, equivalenti e liste di scambio

Indurre modifiche del comportamento Raggiungere la capacità di autogestire le

nozioni acquisite per adattare l’alimentazione a situazioni non routinarie come attività fisica non programmata, feste, vacanze