Manuela Caruso

Dipartimento di Pediatria, Università di Catania

GENITALI AMBIGUI SINDROME ADRENOGENITALE

GENITALI AMBIGUI

•Si definiscono ambigui i genitali esterni con caratteristiche tali che non permettono una sicura attribuzione di sesso

GENITALI AMBIGUI

• Ipertrofia clitoridea - grandi labbra nella norma

- parziale fusione grandi labbra

- seno urogenitale

• Formazione similpeniena - scroto disabitato

• Ipospadia

• Micropene

• Micropene e scroto disabitato

• Agenesia del pene

• Criptorchidismo

• Virilizzazione di una femmina XX• Incompleta mascolinizzazione di un maschio XY• Anomalie gonadiche e/o cromosomiche• Difetti embriogenetici non attribuibili ad anomalie

gonadiche o ormonali

CAUSE DI GENITALI AMBIGUI

DIFETTI EMBRIOGENETICI NON ATTRIBUIBILI AD ANOMALIE GONADICHE O ORMONALI

• Epispadia• Trasposizione penoscrotale• Pene bifido con estrofia vescicale• Agenesia peniena associata ad ano imperforato

APPROCCIO DIAGNOSTICO• Anamnesi Patologia materna/assunzione farmaci

Familiarità per genitali ambigui

Familiarità per bassa statura Familiarità per irsutismo

• Prelievo per: Cariotipo alla nascita

Elettroliti

Attività reninica

Testosterone

DHT

Ritmo del cortisolo

17-OH-progesterone dopo il 5°giorno di vita

DHEAS

17βestradiolo

LH – FSH

• Controllo pressione arteriosa

FEMMINA

46, XX

Renina

17- OHPNα K

CAH 11 - β - OH

Nella norma

Causa materna

NoSi

Biopsia gonadi

Ermafro-ditismo

CAH 21 - OH

CortisoloDHEAS

TRenina

17 - OHPNα K

INQUADRAMENTO DIAGNOSTICO MASCHIO

46, XY

Cortisolo

TNα K

CAH 3 - β - OL

TLH

Ipoplasia cellule di Leydig

CAH 17 - OH

Cortisolo

DHEAS

T

Renina

PA

Nα K

Renina

Nella norma

Biopsia gonadica

T

DHT

Ermafrodismo o disgesia gonadica

Deficit 5α Reduttasi

• La SAG è dovuta a deficit enzimatici che determinano una ridotta efficienza nella sintesi del cortisolo

• L’aumentata stimolazione del surrene ad opera dell’ACTH, al fine di aumentare i livelli di cortisolemia, determina un’iperplasia della ghiandola e un eccesso dei metaboliti a monte del blocco enzimatico

• L’attività biologica dei precursori e dei loro metaboliti prodotti in eccesso e il deficit degli ormoni a valle del blocco enzimatico, determineranno il quadro clinico della SAG

SINDROME ADRENOGENITALE (SAG)IPERPLASIA SURRENALE CONGENITA

3β-HSD 3β-HSD 3β-HSD

11β-OH11β-OH

18-OH deidrogenasi

Androstenedione

Deidroepiandrosterone

DIFETTI ENZIMATICI RESPONSABILI DI SAG

• Deficit di 21 - idrossilasi → 90-95%• Deficit di 11β - idrossilasi• Deficit di 17α - idrossilasi• Deficit di 3β - ol deidrogenasi

• Prevalenza SAG : 1:10.000 – 1:20.000

Manifestazioni cliniche nei vari tipi di iperplasia surrenalica congenita

* Genitali femminili normali nella forma ad esordio tardivo e nella forma criptica

** Clitoridomegalia

FORME CLINICHE DELLA SAG DA DEFICIT DI 21-OH

• SAG classica virilizzante semplice 25%• SAG classica con perdita di Sali 75%

• SAG non classica (SAGNC) a insorgenza tardiva (SAGIT) “late onset”

3β-HSD 3β-HSD 3β-HSD

11β-OH11β-OH

18-OH deidrogenasi

Androstenedione

Deidroepiandrosterone

SAG DA DEFICIT DI 21-OHForma Virilizzante Semplice ♀

• Nella femmina l’esposizione intrauterina ad elevati livelli di androgeni provoca la virilizzazione dei genitali esterni

• La neonata si presenta con un grado di virilizzazione variabile dall’ipertrofia clitoridea ad un quadro di pseudoermafroditismo femminile (Stadi di Prader 1→5) e con genitali interni del tutto normali

• La SAG da deficit di 21-OH è la causa più frequente di ambiguità genitale

• La paziente non trattata presenterà un progressivo aggravamento della virilizzazione e difficoltà (shock) ad affrontare le condizioni di stress

STADI DI INTERSESSUALITÀ SECONDO PRADER

- Stadio I: ipertrofia clitoridea- Stadio II: gradi variabili di fusione delle grandi labbra- Stadio III: orifizio vaginale in comune con l’uretra (seno urogenitale)- Stadi IV e V: uretra fallica con meato esterno penoscrotale o all’estremità del pene e fusione completa delle grandi labbra

AMBIGUITÀ DEI GENITALI

SAG DA DEFICIT DI 21-OH

Forma Virilizzante Semplice ♂

• Il neonato maschio presenta genitali esterni normali, può essere riscontrata una macrogenitosomia

• L’aumentata esposizione agli androgeni si manifesterà successivamente (3-5 anni) con il quadro clinico della pseudopubertà precoce

• La SAG da deficit di 21-OH è la causa più frequente di pseudopubertà precoce

• Inoltre, il paziente sarà a rischio di shock in condizioni di stress (ipocortisolemia)

PSEUDOPUBERTÁ PRECOCE ♂

• Accelerazione della crescita• Accelerazione della maturazione ossea• Peluria pubica• Ingrossamento del pene• Aumento della pigmentazione e della rugosità della borsa

scrotale• Testicoli di dimensioni prepuberali• Acne • Ipertrofia muscolare• Modificazione del timbro della voce

SAG DA DEFICIT DI 21-OHForma Virilizzante Semplice ♂

Pseudopubertà precoce

SAG DA DEFICIT DI 21-OHForma con perdita di sali

• E’ un’emergenza neonatale con elevato rischio per la vita• Il quadro clinico è dovuto ad un grave squilibrio idroelettrolitico• E’ dovuta a carenza di attività mineralcorticoide

3β-HSD 3β-HSD 3β-HSD

11β-OH11β-OH

18-OH deidrogenasi

Androstenedione

Deidroepiandrosterone

SAG DA DEFICIT DI 21-OHForma con perdita di sali

Il quadro clinico si manifesta tra la 2° e la 3° settimana di vita ed è caratterizzato da:

• Scarso appetito• Arresto dell’accrescimento/calo ponderale• Vomito• Segni di disidratazione• Letargia

SAG DA DEFICIT DI 21-OHForma con perdita di sali

In pochi giorni il quadro clinico evolverà con comparsa di:

• Disturbi del ritmo• Dispnea• Cianosi• Acidosi• Ipotensione• Collasso → Decesso

SAG DA DEFICIT DI 21-OHForma con perdita di sali

ATTENZIONE!!• Nella femmina la virilizzazione più o meno marcata avrà

già permesso di formulare la diagnosi o almeno il sospetto diagnostico

• Nel maschio essendo normali i genitali, la perdita di Sali rappresenta la prima manifestazione della malattia

RISCHIO!!• La diagnosi differenziale include: sepsi, stenosi del

piloro, gastroenterite, ipoplasia congenita del surrene, pseudoipoaldosteronismo, cardiopatie congenite

SAG DA DEFICIT DI 21-OH

SOSPETTO DIAGNOSTICO• Genitali ambigui• Macrogenitosomia• Sintomi e segni di perdita di saliESAMI DIAGNOSTICI• 17-OH progesterone (↑), testosterone (↑)• Na (↓), K (↑), PRA (↑)CONFERMA DIAGNOSI• Studio molecolare gene CYP21• Mutazioni responsabili circa 50

TERAPIA DELLA SAG DA DEFICIT DI 21-OH

TERAPIA DI ATTACCO (PERDITA DI SALI)• Idrocortisone e.v in infusione 50-100 mg/m2/die • Desossicortone i.m. 1 mg/kg/die• Terapia infusionale (glucosata,salina)

TERAPIA DI MANTENIMENTO• Idrocortisone p.o. 10-15 mg/m2 in 3 somministrazioni o• Cortisone acetato p.o. 20-25 mg/m2

• Fludrocortisone p.o. 0.05-0.2 mg/die in 1 somministrazione• Nei primi 2 anni di vita supplementare con 2 gr di NaCl/die

TERAPIA DELLA SAG DA DEFICIT DI 21-OH

TERAPIA IN CASO DI STRESS• In caso di stress, febbre, interventi chirurgici, infezioni,

affezioni gastrointestinali acute la dose di cortisone va raddoppiata o triplicata

• In caso di vomito ripetuto la terapia va somministrata per via i.m.

TERAPIA NELL’ADOLESCENTE• In caso di difficoltà a sopprimere l’asse con la terapia

classica o di cattiva compliance si può usare il desametazone a 0.25 mg/m2 /die in singola somministrazione

SAG NON CLASSICA INSORGENZA TARDIVA / LATE ONSET

• Quadri di iperandrogenismo ad insorgenza postnatale

• Sintomatologia estremamente variabile che può comparire ad ogni età

• E’ dovuta a mutazioni lievi con parziale riduzione dell’attività enzimatica

SAG NON CLASSICAINSORGENZA TARDIVA / LATE ONSET

• Pubarca prematuro• Accelerazione velocità di crescita e maturazione ossea• Clitoridomegalia• Acne• Irsutismo• Oligomenorrea• Alopecia• PCOS• Infertilità

Spettro delle manifestazioni cliniche delle SAG da deficit di 21-OH

DISEASE FREQUENCY:

AUTOSOMAL RECESSIVE GENETIC DISORDES0.2

0.1

0.01

0.001

0.0001

0.00001

X

X

X

X

X

X

X

XAshkenazi

Jews

Yugoslavs

Hispanics

Italians

Sum of

Ethnic

groups

Yupik

Eskimos

Caucasians

(Italians)Mixed

Non-Jewish

Caucasian

NONCLASSICAL 21-HYDROXYLASE

DEFICIENCY

CLASSICAL

21-HYDROXYLASE

DEFICIENCY

X

Phenylketonuria

X Tay-Sachs

(Ashkenazi Jews)

X

Cystic

Fibrosis

X

Sickle cell

Anemia

(Blacks)

Speiser PW et al Am J Hum Genet 1985