Riflessioni Universo Pediatria - n°1 Marzo 2010

Anno V, N. 1 - Marzo 2010

TRIMESTRALE A CARATTERE SCIENTIFICO

Le segnalazioni spontanee di eventi avversi da farmaci (ADRs) rimangono una delle principali fonti di informazioni sulla sicurezza dei medicinali.

Reazioni avverse ai farmaci: l’importanza della farmacovigilanza in età pediatrica

I probiotici: caratteristiche e prospettive di utilizzo nel neonato e nel lattanteI probiotici sono -come noto- organismi vivi facenti parte della normale ecologia enterica, o in grado di interferire con la stessa qualora essa sia alterata.

Durante un tranquillo pomeriggio di guardia in DEA giunge alla nostra osservazione una bambina di 7 anni, E.G., con dolore al fianco destro irradiato all’arto omolaterale.

Non tutto quel che fischia è asmaAB è un bel bambino di 15 mesi. La madre alla nascita aveva notato che il petto era scavato. Il bambino è nato da parto cesareo perché anche un precedente parto aveva richiesto la stessa procedura.

Uno strano dolore al fianco e alla coscia

Universo Pediatria

Anno V, N. 1Marzo 2010

Periodico trimestrale a carattere scientificoRegistrazione Tribunale di Milano n. 607del 02/10/2006

EditoreSINERGIE Edizioni Scientifiche S.r.l.Via la Spezia, 1 - 20143 MilanoTel./Fax 02 58118054E-mail: [email protected]

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RedazioneSinergie Edizioni Scientifiche S.r.l.

Coordinatore e consulente scientificoBaroukh Maurice AssaelDirettore Centro Fibrosi Cistica Regione Veneto - Verona

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Presentazione

In questo numero della rivista pubblichiamo un arti-

colo sulla raccolta degli eventi avversi da farmaci. Si

tratta di un argomento importante sia dal punto di

vista clinico che da quello del sistema sanitario. Il

costo per reazioni avverse è un problema per il

paziente ma obbliga anche a istituire sistemi di moni-

toraggio e di rilevazioni. Spesso gli eventi avversi da

farmaci rari non sono rilevati nel corso delle speri-

mentazioni cliniche e solo un sistema attivo “post-

marketing” arriva a rilevarli. Tuttavia, questi sistemi

sono costosi, devono essere basati su una rete in

grado di rilevare l’evento e di valutarlo. I dati vengo-

no poi interpretati dal punto di vista statistico per sti-

marne la significatività. Un simile sistema deve esse-

re al contempo sensibile e specifico.

Pubblichiamo anche due casi clinici con la relativa

discussione. Il primo riguarda la diagnosi differenziale

del wheezing, mentre il secondo riguarda il caso di una

bambina di sette anni presentatasi in PS per un dolore

acuto alla gamba accompagnato da febbre.

Il numero tratta, infine, dell’uso dei probiotici. In que-

sti ultimi anni, l’attenzione verso questi prodotti è

molto aumentata e sono stati pubblicati numerosi

studi che documentano la capacità dei probiotici di

modulare il sistema immunitario e la loro utilità in

diverse patologie. Si tratta di un campo in rapida cre-

scita e di grande interesse per la facilità d’uso, il costo

basso e la sicurezza di questi fermenti. Nell’editoriale

si affronta l’aspetto legato all’uso dei probiotici nel

neonato dove hanno un ruolo nel determinare la nor-

male ecologia enterica. Alcuni studi concludono che

“la supplementazione di probiotici potrebbe ridurre

l’incidenza di NEC” e si tratterebbe di un aspetto di

assoluto rilievo visto la gravità della patologia in ambi-

to neonatale. I probiotici potrebbero rappresentare un

aspetto innovativo e poco invasivo.

La redazione

SommarioReazioni avverse ai farmaci:

l’importanza della farmacovigilanza

in età pediatrica

Non tutto quel che fischia è asma

Uno strano dolore al fianco

e alla coscia

I probiotici: caratteristiche

e prospettive di utilizzo nel neonato

e nel lattante

3

6

8

10

3 Universo Pediatria

Reazioni avverse ai farmaci: l’importanza della farmacovigilanza in età pediatrica

Le segnalazioni spontanee di eventi avversi da farmaci (ADRs) rimangono una delle principali fonti di informazioni sulla sicurezza dei medicinali.

vedono una descrizione detta-

gliata del sistema di farmacovi-

gilanza e, se del caso, del

sistema di gestione dei rischi

che sarà realizzato dal richie-

dente (Risk Management Plan).

Da un lato la fase post-marke-

ting rappresenta un nodo cru-

ciale per la conoscenza dell’ef-

fectìveness e della sicurezza

dei nuovi farmaci, dall’altro,

paradossalmente, essa appare

quella più debole tanto dal

punto di vista delle risorse ad

essa destinate quanto dal

punto di vista dei metodi

impiegati per garantire l’acqui-

sizione di solide conoscenze. I

programmi di risk manage-

ment promossi dall’industria

non sono sufficienti, in quanto

non sempre portati a termine

(di tutti gli studi post-marke-

Nonostante la sempre maggio-

re accuratezza delle prove,

precliniche e cliniche, richieste

durante lo studio di ogni prin-

cipio attivo ai fini di assicurar-

ne la sicurezza nell'impiego cli-

nico, alcune ADRs potranno

essere conosciute nella loro

realtà qualitativa (tipo di effet-

to indesiderato) e quantitativa

(incidenza reale nella popola-

zione trattata) solo dopo l'av-

venuta commercializzazione e

durante l'utilizzo nella popola-

zione “normale” e non in quel-

la selezionata per la sperimen-

tazione. Al giorno d’oggi ruolo

della farmacovigilanza è copri-

re un percorso che accompa-

gna tutto il management del

ciclo-vita del farmaco. Le

documentazioni richieste per

l’immissione in commercio pre-

ting richiesti dalla Food and

Drug Administration alle azien-

de farmaceutiche oltre il 70%

non è stato avviato dopo l’as-

sunzione dell’impegno da

parte delle aziende stesse). I

programmi di ricerca indipen-

denti avviati dall’AIFA sono

finalizzati a colmare una caren-

za in tale settore. L’approccio

prescelto è di tipo pro-attivo,

volto a anticipare il più possibi-

le l’identificazione dei proble-

mi di efficacia e sicurezza per

pianificare le azioni opportune

in tempo utile, riducendo i

rischi per la collettività. In Italia

ed in Europa sono già attivi

percorsi che vanno in questa

direzione e che fanno riferi-

mento a reti in grado di con-

durre studi di farmacoepide-

miologia e farmacovigilanza

Dr. Pasquale Di PietroOspedale Gaslini, Genova


SNC e con coinvolgimento di

bambini piccoli.

Tutte le segnalazioni di ADRs

che arrivano alla RNF vengono

analizzate - quelle gravi vengo-

no inviate alla rete europea

(Eurovigilance, a disposizione

di tutti i paesi europei) - diven-

tando così uno dei determinan-

ti sui quali di valuta il profilo

rischio/beneficio di un farma-

co8.

Le priorità e le prospettive di

una farmacovigilanza al servi-

zio dei bambini sono state ridi-

scusse in due documenti pub-

blicati nel 2007 dall'EMEA9 e

dalla WHO10. La “patologia da

farmaci” costituisce un'emer-

genza sanitaria a tutti gli effet-

ti, con incidenza, morbilità,

mortalità, costi sociali ed eco-

nomici rilevanti e poco cono-

sciuti in età pediatrica11. Due

ragioni principali ostacolano

l'acquisizione da parte del

medico del concetto di

“rischio”: da una parte lo scar-

so interesse da parte dell'indu-

stria farmaceutica a sottolinea-

re gli aspetti potenzialmente

negativi dell'impiego de far-

maci (di sicuro è più semplice e

vantaggioso parlare di patolo-

gie che traggono beneficio da

un intervento farmacologico,

sottolineandone, talvolta enfa-

tizzando, l'impatto sulla popo-

lazione), dall'altra la tendenza,

da parte dello stesso medico,

a “non vedere”, riferibile al

senso di colpa per aver provo-

cato, sia pure involontariamen-

te, un danno al proprio pazien-

te. A queste ragioni si deve

aggiungere il fatto che alla far-

macovigilanza ed alla patolo-

gia iatrogena non vengono

dedicati adeguati spazi sia nel

esempi al riguardo, ricavati

dalla Rete Nazionale di

Farmacovigilanza (RNF) italia-

na, includono il ritiro del vacci-

no Morupar4, la nota informati-

va relativa al cefaclor5, la con-

troindicazioni all'impiego dei

decongestionanti nasali nei

bambini < 12 anni5, le racco-

mandazioni relative all’uso di

colliri a base di tropicamide a

fenilefrina nei bambini6 e, per

finire, le raccomandazioni

all'uso razionale dei farmaci

antivomito7. La recente (marzo

2010) nota informativa concor-

data con l’Agenzia Italiana del

Farmaco (AIFA) relativa alla

controindicazione all’uso di

oxatomide nei bambini di età

inferiore a un anno ed alla

revoca della formulazione

destinata alla prima infanzia è il

risultato finale di un percorso

che nasce dalle segnalazioni

fatte dai medici alla RNF: a

partire dal maggio 2008 sono

stati segnalati alla RNF alcune

reazioni avverse al medicinale

Tinset in bambini di età < 5

anni, prevalentemente a carico

del SNC (sopore, afasia, distur-

bi della deambulazione) e del

cuore (tachicardia, allungamen-

to dell’intervallo QT). Due dei

casi riportati (eventi sentinella)

sono stati ricondotti ad intossi-

cazione acuta per errore poso-

logico e ingestione accidentale

con le due formulazioni orali

liquide di oxatomide disponibi-

li in commercio (2,5% o 0,25%).

Nella RNF risultano inserite

inoltre, dal 2001, reazioni

avverse gravi da oxatomide

(coma, convulsioni, spasmo

clonico, cecità temporanea,

sonnolenza, trombocitopenia),

la maggior parte a carico del

orientati a definire la sicurezza

di nuovi o vecchi farmaci con

una specifica indicazione meri-

tevole di un’osservazione “atti-

va”, che significa a volte met-

tere in piedi registri di pazienti,

con l’obiettivo di valutare l’ap-

propriatezza e la sicurezza

d’uso di questi farmaci. In tal

senso l’impegno dell’U.O.

Pronto Soccorso e Medicina

d’Urgenza dell’Istituto Gaslini

di Genova nel corso degli ulti-

mi decenni è stato, con alterni

risultati, mirato alla creazione

di registri come fonte di dati

per la qualità delle cure eroga-

te e per studi di farmacovigi-

lanza1.

Come sottolineato nell’articolo

su Medico e Bambino del 2006

di Napoleone, Santuccio e

Marchetti2, i dati di sicurezza

relativi all'uso di farmaci in età

pediatrica sono carenti e non

sempre deducibili dalle infor-

mazioni disponibili sulle ADRs

degli adulti, in quanto alcune

reazioni si possono osservare

solo nei bambini (per incom-

pleta maturità di organi ed

apparati o per una maggiore

suscettibilità a sviluppare alcu-

ne reazioni o per la peculiarità

della reazione). Pertanto le

segnalazioni spontanee di

sospette ADRs sono importanti

ai fini di ottenere motivati

segnali di allarme su possibili

effetti non noti, in una situazio-

ne di carenza di dati sperimen-

tali e, in taluni casi, di necessi-

tà di impiego di farmaci off-

label. Dalla descrizione di un

caso osservato si possono met-

tere in atto misure a tutela dei

bambini ed atte ad evitare che

le reazioni descritte si verifichi-

no ulteriormente3. Recenti


5. Gruppo di lavoro sui Farmaci

Pediatrici. Decongestionanti

nasali: nei bambini i rischi supe-

rano i benefici. Medico e

Bambino 2007;26(5):309-15.

6. 19/06/2008 Raccomandazioni

del gruppo di lavoro sui farmaci

pediatrici dell’AIFA. Segnalazioni

di reazioni avverse al collirio a

base di tropicamide e fenilefrina

http://www.agenziafarmaco.it/it/c

ontent/segnalazioni-di-reazioni-

avverse-al-collirio-base-di-tropica-

mide-e-fenilefrina.

7. Marchetti F, Santuccio C, per il

Gruppo di lavoro sui Farmaci

Pediatrici AIFA. Il trattamento

farmacologico del vomito in età

pediatrica. Il bambino tra i rischi

ed i benefici. BIF (inserto)

2007;5:1-16.

8. Eurovigilance. Le segnalazioni

spontanee trovano la loro rete.

BIF 2006;1:26-27.

9. EMEA. Guideline on conduct of

pharmacovigilance for medicines

used by the paediatric population.

2007, January, htpp://www.emea.

europa.eu/pdfs/human/phvwp/23

591005Senfinal.pdf.

10. WHO. Promoting safety of

medicines for children. 2007.

http://www.who.int/medicines/p

ublications/essentialmedicines/Pr

omotion_safe_med_children.pdf.

11. Reazioni avverse ai farmaci

nei bambini: i dati della Rete

Nazionale di Farmacovigilanza.

BIF 2006;5:210-4.

12. Segnalazioni di sospette rea-

zioni avverse in età pediatrica,

anno 2008. BIF 2009; 2: 1-4.

13. Menniti-Ippolito F, Da Cas R,

Bolli M et al (Gruppo di lavoro

sulla “Sicurezza dei farmaci in

pediatria”). Studio multicentrico

sulla sicurezza dei farmaci nei

bambini. Quaderni acp 2007;

14(3):98-102.

incentivare un progressivo coin-

volgimento dei segnalatori in

una rete permanente di farma-

covigilanza pediatrica con rapida

messa a disposizione dei risultati

del sistema è il progetto MEAP

(Monitoraggio degli Eventi

Avversi in Pediatria), promosso

dalla Regione Lombardia, con

coinvolgimento di 13 Aziende

Ospedaliere, 2 IRCCS e 2 ASL: a

tutti i medici coinvolti nel pro-

getto è fornita scheda di segna-

lazione spontanea in formato

elettronico, da compilare ad

ogni ADR identificata e inviare al

proprio responsabile di farmaco-

vigilanza e, contestualmente,

all’UO di Farmacologia Clinica

dell’Ospedale Sacco. Le segna-

lazioni ricevute vengono inserite

in apposito database e, per le

ADR gravi, viene preparato un

feedback di ritorno specifico per

il caso segnalato, inviato in pri-

mis al segnalatore, successiva-

mente a tutti i medici afferenti al

progetto.

Bibliografia

1. Maistrello I, Di Pietro P, Renna

S, Boscarini M, Nobili A. A surveil-

lance-oriented medical record as

a source of data for both drug

and qualità of care surveillance.

Pharmacoepidemiology and Drug

Safety, 1999, 8:131-9.

2. Napoleone E, Santuccio C,

Marchetti F. La farmacovigilanza:

potenzialità e prospettive anche

in pediatria. Medico e Bambino

2008; 27 (4): 214-15.

3. Venegoni M. La farmacovigi-

lanza al servizio dei bambini e

dei pediatri. Medico e Bambino

2007;26(10) 619.

4. Dove aumentare la cultura

della segnalazione in pediatria.

REAZIONI 2007; 6: 7-8.

corso degli studi universitari

che durante il periodo di spe-

cializzazione.

Si è assistito quindi, negli ultimi

anni, ad un calo progressivo

delle segnalazioni dei pediatri a

livello nazionale: si è passati dal

4,9% del 2005 al 3,7% nel 2004

e al 2,7% nel 20074. Nel 2008 è

stato registrato un leggero

incremento di segnalazioni di

sospette reazioni avverse in età

pediatrica, che sono passate da

1894 nel 2007 a 2145. In relazio-

ne alla provenienza, rispetto al

2007, tutte le tipologie di opera-

tori (farmacisti, infermieri, medi-

ci di medicina generale, speciali-

sti) hanno effettuato più segna-

lazioni, con l’unica eccezione dei

Pls, il cui numero di casi segnala-

ti è sceso da 249 a 24012. Che

fare, dunque? Appare indispen-

sabile migliorare la conoscenza e

l'approccio a queste problemati-

che da parte di tutti gli operato-

ri sanitari nella direzione intra-

presa dall’AIFA3, 11 e da altre

esperienze parallele13, motivan-

do da una parte i pediatri alla

segnalazione degli ADRs ed al

corretto impiego della scheda di

segnalazione, dall'altra agendo

a livello di aziende farmaceuti-

che e ricercatori, inducendo una

maggior consapevolezza sull'uti-

lità della farmacovigilanza. Per

quanto riguarda specificamente

la pediatria territoriale si potreb-

be prevedere, attraverso l'orga-

nizzazione di programmi di for-

mazione ad hoc di alto profilo, di

promuovere la cultura della

patologia iatrogena, in grado di

definire il miglior profilo infor-

mativo del rapporto costo/bene-

ficio dell'uso dei farmaci per

specifici problemi clinici.

Esperienza interessante ai fini di


ria familiare, le modalità e l’età diinsorgenza, il tipo di wheezing, lastagionalità. Se la risposta a unbeta stimolante, come nel nostrocaso, non è buona, allora bisognapensare che non si tratti di asma.La radiografia del torace è impor-tante in questi casi. (Rovin &Rodgers, 2000).

2. Gli elementi anamnestici e datiobiettivi importanti per la dia-gnosiL’elemento principale per la dia-gnosi di aspirazione è che qualcu-no abbia assistito all’episodio(Rovin & Rodgers, 2000). Nel 50%- 90% dei casi vi è stato un episo-dio di tosse parossistica. (Poirier,2004). Ma se questo elementomanca la diagnosi non è esclusa.La radiografia in inspirazione edespirazione permette di apprezza-re la presenza di corpi estraneiradiopachi nel 23-67% dei casi(Weiss, 2008, Even et al., 2005).L’aspirazione di corpo estraneo èfrequente nel bambino ma puòmimare alterne condizioni (Salah,Hamza, Murtada, & Salma, 2007)come asma, bronchiolite e polmo-nite. Significativa è la presenza distridor, tachipnea, retrazioni, rantolie febbre. La storia precedente diepisodi di wheezing in questo casopuò avere ritardato la diagnosi cor-retta di aspirazione di corpo estra-neo. La mancata risposta al bronco-dilatatore deve mettere in allarme.

3. I fattori che contribuiscono adaumentare la frequenza di aspira-zione nel bambinoNel bambino piccolo l’aspirazio-

viene ripetuto e la saturazione diO2 sale a 93%. Ma il wheezing per-siste bilateralmente e all’emitoracedeistro la trasmissione è ridotta. La radiografia del torace mostrauna zona di iperaerazione dellobo inferiore destro che appareipertrasparente con la compres-sione del lobo superiore. Leimmagini sono compatibili con lapresenza di un corpo estraneo

Domande:1. Qual è la diagnosi differenzialedel bambino con wheezing?2. Quali elementi vi servono perla diagnosi?3. Perché la frequenza di aspira-zione di corpo estraneo è mag-giore nei bambini? 4. Quali sono le opzioni terapeu-tiche?

1. Diagnosi differenzialeIl wheezing è di frequente riscon-tro nella pratica pediatrica. Lecause principali sono asma, aller-gie, reflusso gastroesofageo,infezioni e apnee ostruttive(Weiss, 2008). Il virus respiratoriosinciziale è una frequente causadi wheezing e vi sono epidemiestagionali (Hall, 2001). Nel bam-bino di meno di 5 anni, l’asma èla causa più frequente. Meno fre-quente è la displasia broncopol-monare e l’aspirazione di corpoestraneo. Fra le cause rare le ano-malie congenite vascolari, loscompenso cardiaco, la fibrosicistica, tumori o disfunzioni dellecorde vocali.Cruciale è l’anamnesi che deveprendere in considerazione la sto-

Il bambino ha presentato episodidi wheezing che hanno necessita-to di trattamento con albuterolosomministrato con nebulizer ed èattualmente in trattamento conbudesonide 0.5 mg due volte algiorno e la madre sostiene diseguire le indicazioni del pedia-tra. Il bambino è stato portato inPS due volte negli ultimi duemesi per episodi di wheezing.Una volta è stato tenuto in osser-vazione e la radiografia del tora-ce mostrava una zona di opaciz-zazione alla base sinistra. Il bam-bino è stato visitato da uno spe-cialista allergologo. Non sonostate riscontrate allergie per ali-menti o allergeni ambientali, ilbambino non è esposto al fumo.La diagnosi è stata di asma.L’anamnesi familiare è negativaper atopie. Viene notato il "pec-tus excavatum." Non vi sono altridati di rilievo.Esame obiettivo: 50° centile perpeso e altezza. Presente whee-zing, lieve alitamento, lievi retra-zioni sternali. Tachipnea (44/min)90% di saturazione O2.Temperatura 38°C. Non vi sonosegni di otite. Presenti copiosesecrezioni nasali. Non vi sonoproblemi oculari. Orofaringedeterso, roseo. Sono presenti 4incisivi. La FC è di 122/min toninormali, soffi assenti. L’esameaddominale è negative.Viene somministrato albuteroloalla dose di 2.5 mg con nebulizer.La saturazione di O2 sale a 92%,ma l’ascoltazione del torace nonmigliora. Venti minuti dopo, il trattamento

Non tutto quel che fischia è asma

AB è un bel bambino di 15 mesi. La madre alla nascita avevanotato che il petto era scavato. Il bambino è nato da partocesareo perché anche un precedente parto aveva richiesto la stessa procedura.

Baroukh Maurice Assael

Internet café Approfondimenti sul caso selezionatidalla redazione dai migliori siti clinici


dren: Clinical aspects, radiologi-cal aspects and bronchoscopictreatment. Brazilian Journal ofPulmonology, 34, 1-10.• Hall, C. B. (2001). Respiratorysyncytial virus and parainfluenzavirus. New England Journal ofMedicine, 344, 1917-1928.• Index of Suspicion. (2004).Pediatrics in Review, 25, 140-146.• Kugelman, A., Shaoul, R.,Godsher, M., & Srugo, I. (2006).Persistent cough and failure to thri-ve: A presentation of foreign bodyaspiration in a child with asthma.Pediatrics, 117, e1057-e1060.• Poirier, M. (2004). Foreignbodies of the respiratory tract.The Internet Journal ofEmergency Medicine, 2.• Rovin, J., & Rodgers, B. (2000).Pediatric foreign body aspiration.Pediatrics in Review, 21, 86–90.• Salah, M., Hamza, S., Murtada,M., & Salma, M. (2007). Delayeddiagnosis of foreign body aspira-tion in children. Sudanese Journalof Public Health, 2, 48-50.• Seth, D., Kamat, D., & Pansare,M. (January 1, 2007). Foreign-body aspiration: A guide to earlydetection, optimal therapy.Retrieved January 16, 2008, fromhttp://www.modernmedicine.com/modernmedicine.• Uyemura, M. C. (2005). Foreignbody ingestion in children. AmericanFamily Physician, 72, 287-291.• Weiss, L. N. (2008). The diagnosis ofwheezing in children. AmericanFamily Physician, 77, 1109-1114.

4 anni sono provocati da aspirazio-ne di corpo estraneo e si trattadella principale causa di incidentidomestici sotto i sei anni (Rovin &Rogers, 2000). I ritardi nelle cure inpronto soccorso dipendono dalfatto che spesso nessuno assisteall’episodio(Kugelman, Shaoul,Godsher, & Srugo, 2006; Poirier,2004). I segni non sono specifici e vipuò essere una lunga fase asinto-matica (Arevalo, 2007). La presen-tazione clinica dipende dall’età edal tipo di oggetto aspirato, dall’in-tervallo intercorso e dalla localizza-zione dell’oggetto (Seth et al.,2007).

Bibliografia• Arevalo, J. (2007). Foreign bodyaspiration in pediatric patients:Bronchoscopy delay may bebeneficial. ENT Today, 2, 10.• Dwivedi, R.C., Samanta, N.,Chakrabarti, S., & Agarwal, S. P.(2008). A case of mistaken dia-gnosis: Foreign body in airwaytreated by anti-tuberculous treat-ment. The Internet Journal ofPediatrics and Neonatology, 8.• Even, L., Heno, N., Talmon, Y.,Samet, E., Zonis, Z., & Kugelman,A. (2005). A diagnostic evaluationof foreign body aspiration in chil-dren: A prospective study.Journal of Pediatric Surgery, 40,1122–1127.• Fraga, A.C., Reis, M. C.,Zambon, M. P., Toro, I., Ribeiro, J.D., & Baracat, E. C. (2008).Foreign body aspiration in chil-

ne è associata alla mancata chiu-sura del laringe, ad un riflesso dideglutizione inadeguato e all’abi-tudine di mettere tutto in (Fragaet al., 2008).Soprattutto vengono aspiratenoccioline o popcorn, ma anchepalline, monetine, tappi di pennee puntine. Le piccole batterie egli oggetti appuntiti vanno piùspesso nell’esofago e devonosubito essere rimosse in endosco-pia (Uyemura, 2005). I bambini di1-3 anni tendono a non masticarebene prima dell’eruzione deimolari e piccoli frammenti di cibopossono finire nella faringe indu-cendo il riflesso di ialazione(Fraga et al 2008).

4. Le possibili terapie in casoIl bambino è stato trattato perasma per vari giorni prima delladiagnosi correta. La radiografia èstata dirimente per confermare lapresenza di iperespansione dellobo inferiore e presenza di corpoestraneo. A questo punto il pazien-te viene trasferito in un centro spe-cialistico per una broncoscopia rigi-da per rimuovere il corpo estraneo(Dwivedi, Samanta, Chakrabarti, &Agarwal, 2008). La laringoscopia diretta con bron-coscopio rigido ha permesso dirimuovere il corpo estraneo dabronco principale di destra. Sitrattava di una nocciolina. Il bam-bino si è prontamente ripreso. Negli Stati Uniti il 5% di tutti gli inci-denti mortali in bambini di meno di

grafia del torace (figura 1) chedimostrava un’area di radiotraspa-renza alla base del lobo polmona-re destro suggestivo di enfisemasegmentarlo. Non si evidenziava-no corpi estranei radiopachi.

La prosecuzione del caso si trova sul sitowww.associazionealpi.com/caso3.htm

La piccola veniva dimessa con ladiagnosi di bronchite in terapia conaerosol di steroidi e beta 2 agonistia basso dosaggio, per stimolare laclearance ciliare. Due settimanedopo, Silvia veniva nuovamenterivalutata per il persistere dellatosse e riduzione dell’appetito. All’auscultazione si rilevava unariduzione dell’ingresso aereo alivello della base polmonaredestra. Nel sospetto di una pol-monite da inalazione, la famigliaveniva nuovamente interrogata. Lanonna ricordava che la bambinacirca 1 mese prima aveva mangia-to alcune noccioline e che la tosseforse era comparsa quella serastessa. Veniva eseguita una radio-

Corpi estranei su InternetIl seguente caso viene riportatosu Intenet La tosse - Diagnosticaallergologica pediatrica a cura diM. Canciani, M. CassettiniServizio di Allergo-PneumologiaClinica Pediatrica, Universitàdegli Studi di Udine.

Silvia è una bambina di 2 anni, por-tata al Pronto Soccorso pediatricoper tosse da 1 settimana in assenzadi febbre e dolore toracico.L’anamnesi fisiologica era negativaed i genitori negavano una possibi-le inalazione di corpo estraneo.All’esame obiettivo si rilevavanorantoli sparsi bilateralmente maprevalenti all’emitorace di destra. 1


indici di flogosi (GB 17x103 Ìl,

neutrofili 70.7%, VES 85 mm/h e

PRC 56 mg/L); funzionalità epati-

ca e renale, coagulazione, elet-

troliti, LDH, fosfatasi alcalina,

gammaGT, esame urine e uro-

coltura tutti nella norma.

All’ingresso in reparto, dopo

esecuzione di emocoltura,

viene iniziata terapia antibioti-

ca con ceftriaxone, e terapia

antalgica con paracetamolo e

codeina in attesa di ulteriori

accertamenti.

In prima giornata di ricovero

viene anche eseguita ecografia

addominale con particolare

riguardo all’area renovescicale

(negativa), consulenza ortopedica

e una radiografia della colonna

lombosacrale (su indicazione dello

specialista ortopedico) che non

evidenzia lesioni ossee; viene

inoltre programmata RMN del

bacino e della colonna lombosa-

crale. La RMN effettuata in terza

bile, organi ipocondriaci nei

limiti; Giordano negativo a sini-

stra e debolmente positivo a

dx, faringe roseo, otoscopia

nella norma, esame neurologico

negativo. All’esame obiettivo a

carico dell’apparato muscolo-

scheletrico ci colpisce però

l’estrema sofferenza manifesta-

ta nei movimenti sia attivi che

passivi dell’arto dx, in particola-

re dell’ articolazione coxo-

femorale ds: la bambina presen-

ta infatti impossibilità all’intra-

rotazione dell’arto, mantiene la

coscia dx flessa sull’addome,

presenta una marcata positività

al Wasserman test ed un dolore

nella regione paravertebrale e

alla compressione dei processi

spinosi lombari.

Visto il quadro clinico generale,

ma soprattutto locale, E.G. viene

ricoverata per accertamenti.

Gli esami ematochimici effettua-

ti evidenziano un aumento degli

I genitori riferiscono che tale

sintomatologia si è presentata

tre giorni fa in concomitanza a

rialzo febbrile (T 39° C) della

durata di 2 giorni ed è progres-

sivamente peggiorata. All’

anamnesi si rilevano un buon

accrescimento staturo ponde-

rale, saltuarie flogosi delle alte

vie aeree durante la scuola

materna, e nessun precedente

accesso in PS; la bambina fre-

quenta una società di ginnasti-

ca artistica 6 ore la settimana

ma i familiari negano traumati-

smi recenti legati a tale attività.

Alla visita, E. si presenta in

discrete condizioni generali,

sub febbrile (T 37.7°C), peso 32

kg, apparato respiratorio nella

norma con frequenza respirato-

ria 30 atti/minuto, all’ausculta-

zione cardiaca presenza di toni

validi ritmici, pause libere, fre-

quenza cardiaca 110

battiti/minuto; addome tratta-

Uno strano dolore al fianco e alla coscia

Durante un tranquillo pomeriggio di guardia in DEA giunge

alla nostra osservazione una bambina di 7 anni, E.G., con

dolore al fianco destro irradiato all’arto omolaterale.

Dr. Paolo Manzoni, Dr.ssa Elena GalloNeonatologia e TIN, Osp. S.Anna, Torino


RMN; la RMN rappresenta il

gold standard perché permet-

te una migliore visualizzazione

della formazione ascessuale,

delle strutture circostanti

anche eventualmente interes-

sate dal processo infiammato-

rio e una maggior discrimina-

zione dei tessuti molli.

Il trattamento solitamente com-

prende una terapia antibiotica

mirata (durata media di 2-3 setti-

mane, o di 6-8 settimane in caso

di interessamento osseo), asso-

ciata a drenaggio percutaneo

della raccolta ascessuale. La pro-

gnosi è generalmente buona

con completa restituito ad inte-

grum della struttura interessata

e scomparsa della sintomatolo-

gia.

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DiscussioneL’ascesso del muscolo ileo-psoas

è una patologia rara in età

pediatrica e i sintomi di presen-

tazione sono estremamente

aspecifici e insidiosi (febbre,

dolore addominale, malessere

generale, nausea, perdita di

peso, dolore all’anca con impo-

tenza funzionale). Solitamente si

riscontra più spesso nei maschi e

nei soggetti affetti da immuno-

depressione, AIDS, diabete,

patologie renali.

La forma primaria da diffusione

ematogena di un’infezione da

un sito occulto è la forma più

frequente in età pediatrica , ma

tale patologia può essere

anche secondaria a patologie

gastroenteriche (Crohn, diver-

ticoliti, appendiciti), infezioni

del tratto urinario, malattie

muscolo scheletriche ( osteo-

mieliti, artriti settiche, sacro

ileiti), endocarditi, cateterizza-

zioni e traumatismi.

Lo Stafilococco Aureus è il

microorganismo più frequente-

mente in causa (88%).

La diagnosi differenziale non è

semplice in quanto numerose

patologie intra-addominali (lin-

fomi, appendicite acuta, malattia

infiammatoria pelvica), artriti

suppurative, osteomieliti della

colonna o tumori della pelvi o

della colonna lombare possono

“mimare” un ascesso dell’ileo-

psoas.

Gli esami di laboratorio evidenzia-

no di solito un aumento degli indi-

ci di flogosi e le emocolture quasi

sempre sono in grado di eviden-

ziare il microrganismo causale.

Gli esami strumentali che per-

mettono di porre diagnosi

sono l’ecografia ( diagnostica

nel 60% dei casi) la TC e la

giornata di ricovero evidenzia la

presenza un’area di alterato

segnale di forma circolare, del dia-

metro di circa 4 cm, in corrispon-

denza del muscolo ileo-psoas dx

compatibile con un ascesso del

muscolo stesso a cui si associa un

interessamento del piano schele-

trico sacro-iliaco omolaterale

Vengono inoltre eseguiti esami

ematici e strumentali di secon-

do livello che risultano negativi

(Mantoux, Vidal Wrigth, NBT

test, anticorpi anti DNAsi,

dosaggio popolazioni linfocita-

rie, dosaggio Ig e sottoclassi

IgG, RX total body e scintigrafia

ossea).

La diagnosi, a questo punto,

appare chiara, trattandosi quindi

di un ascesso del muscolo ileo-

psoas destro di n.d.d.

A diagnosi effettuata viene

quindi modificata la terapia

antibiotica e si intraprende tera-

pia ad ampio spettro per via

endovenosa con piperacillina e

teicoplanina. Al settimo giorno

di ricovero giunge l’esito del-

l’emocoltura che risulta essere

positiva per Stafilococco Aureus

e pertanto viene proseguita

terapia antibiotica con sola tei-

coplanina per 32 giorni con

progressivo miglioramento

della sintomatologia dolorosa e

della motilità attiva e passiva.

Alla dimissione, dopo 41 giorni

di degenza, gli esami ematici

effettuati risultano finalmente

negativi con normalizzazione

degli indici di flogosi.

A un mese dalla sospensione

della terapia viene ripetuta una

RMN del bacino che dimostra la

completa risoluzione dell’asces-

so ed un marcato miglioramento

della sacro ileite dx precedente-

mente repertata.


patologie in età pediatrica edanche neonatale.Il neonato, ed a maggior ragione ilneonato pretermine in TIN, è unsoggetto ad alto rischio di disturbidella microecologia intestinalecon proliferazione di una microflo-ra patogena, sia se viene a manca-re il latte materno, sia soprattuttose - come avviene nel neonatopretermine in TIN - il neonatodeve subire trattamenti protratticon antibiotici ad ampio spettro, omanifesta difficoltà ad instaurare emantenere l’alimentazione per os.

quali un ruolo dei probiotici è statosuggerito ed in molti caso compro-vato da dati clinici e sperimentaliche si vanno accumulando annodopo anno.I meccanismi alla base di questopossibile successo dei probioticiin svariate affezioni dell’intestino(e non solo) sono però non deltutto chiari al momento, e neces-sitano di studi ulteriori (Fig. 3).Recentemente è sorto e si èespanso un crescente interesseverso l’uso di probiotici nel trat-tamento e prevenzione di molte

Una loro definizione corretta liinquadra come “microrganismivivi che - se somministrati in dosiadeguate - conferiscono unbeneficio di salute all’ospite.La loro prerogativa principale,nel soggetto sano di tutte le età,è infatti quella di promuovere laeubiosi ed il benessere intestina-le, mediante meccanismi di sim-biosi e commensalismo. I probiotici potenziano l’immunità,le difese locali e la naturale resi-stenza alla colonizzazione dell’inte-stino da parte di patogeni di variespecie, probabilmente grazie allastimolazione di risposte umoraliimmunitarie enteriche specifiche,quali la produzione di IgA secreto-rie, e perciò possono rappresenta-re una valida strategia preventivanei confronti di numerose patolo-gie intestinali, in primis quelle chedipendono o comportano dismi-crobismo, come la Diarrea Acuta equella Cronica (Fig. 1 e 2).Malattie quali la IBD (Inflammatorybowel disease) la NEC (necrotizingenterocolitis), e disturbi extra-inte-stinali quali la dermatite atopica ole IVU (infezioni vie urinarie) recidi-vanti sono gli ambiti di utilizzo nei

I probiotici: caratteristiche e prospettive di utilizzo nel neonato e nel lattante

I probiotici sono -come noto- organismi vivi facenti parte della normale ecologia enterica, o in grado di interferire con la stessa qualora essa sia alterata.

Paolo Manzoni, MD; Elena Gallo, MD; Stefano Rizzollo, MD; Daniele Farina, MD. Neonatologia e TIN, Ospedale Sant’Anna, Torino

I MECCANISMI dell’effetto BARRIERA ed il ruolo della microflora intestinale

antagonismo o competizione per i nutrienti necessari alla crescita dei batteri nei confronti di microrganismi esogeni patogeni, o contro uno svilup-po eccessivo di microrganismi endogeni ma potenzialmente patogeni;

inibizione dell’adesione di alcuni microrganismi al muco o allíepitelio intestinale;

produzione di sostanze inibitrici o dotate di killing, come le batterioci-ne, e di acidi organici, o di sostanze antibiotic-like;

immunostimolazione

Deficit dell’effetto barriera intestinale

1


difficoltà di instaurare una ottima-le alimentazione al seno sono lepiù frequenti di queste condizioni.Molte di queste appaiono correla-te alle necessità assistenziali deineonati, e -per tali motivi- difficil-mente eludibili “in toto”. Il risulta-to è l’instaurarsi di una flora inte-stinale non fisiologica, e la carenzao il ritardo nell’acquisizione di fun-zioni digestive e immunomediatea partenza intestinale (Fig. 4).Va ricordato che in questi parti-colarissimi pazienti, il tubo ente-rico è considerato il più impor-tante reservoir e sito di coloniz-zazione per tutti i tipi di patoge-ni, ed è quindi il sito da cui piùfrequentemente può partire unadisseminazione invasiva sistemi-ca da parte di svariati microrga-nismi, inclusi i Miceti.E’ chiaro che l’alimentazione alseno con latte materno fresco èil primo strumento per diminuirel’impatto di queste condizionipatologiche. Tra gli approcci complementarisuggeriti, specie in carenza dilatte materno, un approccioinnovativo e di tipo poco “invasi-vo” potrebbe prevedere l’impie-go di Probiotici (Fig. 5). Alcune evidenze sperimentali sumodelli murini indicano che certiceppi delle species LactobacillusBifidus promuovono una corret-ta colonizzazione dell’intestinoprematuro da parte di speciesbatteriche “buone”, e spiazzanoper competizione sia speciesbatteriche patogene, sia leCandida spp. Questi studi sumodelli murini hanno messo inevidenza la capacità in particola-re del Lactobacillus RhamnosusGG di ridurre la colonizzazioneda saprofiti agendo a vari livellicontemporaneamente (competi-zione, contrasto dell’adesione,immunomodulazione, etc.). Due situazioni paradigmatichedella efficacia dei probiotici nelneonato, e quindi delle loro pos-sibili applicazioni cliniche, sonola NEC, e la colonizzazione inte-stinale da funghi.Negli ultimi 7 anni, alcuni studi cli-nici randomizzati, in doppio cieco,hanno infatti dimostrato l’efficaciadei probiotici nella prevenzionedella NEC, e della mortalità NEC-associata, in neonati pretermine inTIN. Questi neonati sono infatti,per i motivi esposti sopra, moltolenti ad acquisire una flora intesti-nale “buona” composta da com-mensali quali i Bifidobacter ed iLactobacilli, e sono quindi suscetti-

digestiva. Il frequente utilizzo diantibiotici ad ampio spettro conselezione di saprofiti poli-resisten-ti, di H2-antagonisti, le patologiemalformative gastroenteriche, la

In questo ospite particolare, infat-ti, spesso sussistono contempora-neamente svariate condizioni didisturbo di una corretta instaura-zione della fisiologia nutrizionale e

Attività Immuno-modulanti e anti-infettive dei probiotici nel tubo intestinale

1) Immuno-stimolazione

1

2

3

2) Produzione di sostanze batteriostatiche/battericide

3) Competizione per l‘adesione alla mucosa intestinale

Mucosa intestinale

Recettori

Tossine

Patogeni

Probiotici

Mucosa intestinale

Recettori

2

Esperienze alimentari • latte materno fresco!• Latti adattati opportunamente integrati

Esperienze ecologiche • colonizzazione fisiologica dell’intestino• colonizzazione patologica

Azione di fattori bioattivi (modello del Latte Materno)• Lattoferrina • LCPUFA• nucleotidi • oligosaccaridi• oligoelementi

Il “Livello ENTERICO”Quali fattori influenzano la genesi e qualità

della risposta immunitaria neonatale interagendo con il GALT?

3

Fattori che influenzano la composizione della Microflora Enterica nei neonati

NEWBORN

Type of Feedings(Human Milk or Formula)

Mode of Delivery(Cesarean of Vaginal)

Normal Transitionor Intensive Care

AntibioticExposure

Gestational Age(Term or Preterm)

Adattato da Sharma R et al, NeoReviews 2009 4


Anche nel genere umano, è ipo-tizzabile che la colonizzazionecon una microflora enterica“buona” come quella costituitadall’ LGG possa proteggerel’ospite pretermine dalla prolife-razione di colonie di patogeni -etra questi, i funghi- nel trattogastrointestinale.I meccanismi potenziali con cui iprobiotici potrebbero ridurre lacolonizzazione fungina intestinalesarebbero di varia natura, e riferibi-li ad una esclusione competitivadei funghi, ad una riduzione dellaloro capacità di colonizzare lamucosa enterica per via di unaaumentata risposta IgA, a cambia-menti nella permeabilità intestina-le con aumentato effetto barrieraper i funghi stessi, ed infine amodificazioni della risposta immu-nitaria verso i prodotti fungini.Uno studio pilota randomizzato, indoppio cieco, pubblicato nel 2006riporta un’efficacia di LGG nelridurre la colonizzazione entericada Candida del 90% in neonati dipeso compreso tra 1000 e 1500 g,con efficacia quindi del tuttosovrapponibile a quella degli azo-lici. L’ipotesi da verificare è se unsimile impatto sulla riduzione dellacolonizzazione possa avere unequivalente e corrispettivo impat-to, come sarebbe logico attender-si, anche sulla riduzione delle IFI,testando tale ipotesi su un cam-pione di potenza adeguata.L’uso contemporaneo diLattoferrina, in aggiunta al LGG,potrebbe ulteriormente facilitarele difese contro gli agenti pato-geni in un intestino prematuro.Questa ipotesi si basa su datisperimentali sul modello murino,che dimostrano che ratti neonatitrattati con miscele per os di LGG+ Lattoferrina riescono a limitarela crescita di E. Coli nel trattointestinale con maggior efficaciache ratti non trattati o trattati consolo LGG, e questo senza che laLattoferrina aumenti il numero dicolonie di LGG. Questi datihanno portato alcuni AA. ad ipo-tizzare che anche in vivo LGG eLattoferrina possano essereagenti terapeutici in grado diridurre l’incidenza di NEC e disepsi a partenza intestinale.Questa molecola naturalepotrebbe essere quindi la “chiavesinergica” in grado di enfatizzarein vivo l’azione “buona” svoltadai probiotici del gruppo deiBifidobacter e dei Lactobacillus. In conclusione, le possibilità di uti-lizzo clinico dei probiotici nella

dimensionato per valutare tutti gliendpoints, i probiotici sembranoallo stato attuale il più prometten-te presidio terapeutico a disposi-zione dei neonatologi nella lottaalla NEC.Un altro ambito promettente èquello dell’impiego di probioticinella prevenzione della coloniz-zazione ed infezione funginaneonatale. E’ stato dimostratoche ottenendo una riduzionedella colonizzazione funginaintestinale si può, almeno inparte, prevenire anche l’inciden-za delle IFI, e pertanto la ricercaha puntato i suoi sforzi verso l’in-dividuazione della strategia pro-filattica ottimale. Uno studiomulticentrico, randomizzato ita-liano ha dimostrato l’efficacia etollerabilità del fluconazolo, mauna profilassi con agenti antifun-gini solleva ancora preoccupa-zioni per la tollerabilità e lapotenziale capacità di seleziona-re ceppi resistenti, ragion per cuila stessa non è ancora vistacome lo “standard of care”.Un approccio innovativo e di tipomeno “invasivo” potrebbe preve-dere l’impiego di Probiotici.Alcune evidenze sperimentali sumodelli murini indicano che certiceppi delle species Lactobacilluse Bifidus promuovono una corret-ta colonizzazione dell’intestinoprematuro da parte di speciesbatteriche “buone”, e spiazzanoper competizione sia species bat-teriche patogene, sia anche leCandida spp..Questi studi sumodelli murini hanno messo inevidenza la capacità in particolaredel Lactobacillus Rhamnosus GGdi ridurre sia la colonizzazioneintestinale da Candida, sia le IFI,agendo a vari livelli contempora-neamente (competizione, contra-sto dell’adesione, immunomodu-lazione, etc.).

bili di una colonizzazione patoge-na. Inoltre, il loro intestino ha unascarsa motilità ed è naturalmentepredisposto alla proliferazione bat-terica . E’ chiaro, in tali condizioni,che esistono tutti i presuppostiperchè si verifichi una patologiadell’intestino ad eziologia mista(batterica, disimmunitaria, tossica,vascolare) quale la NEC. Una recen-tissima metanalisi sull’argomento,pubblicata da Lancet nel 2010, haincluso 11 studi clinici randomizzati(probiotici vs. placebo) con carat-teristiche di qualità metodologicasufficientemente valida. Sei su 7 diquesti studi avevano riguardatoneonati <1500g e/o <32 sett. eg. Iprobiotici usati sono stati, di volta involta, il Bifidobacterium breve, ilLactobacillus GG, il Saccharomycesboulardii, il Bifidobacteria infantis,lo Streptococcus thermophilus, ilBifidobacterium bifidus, il Lactobacillusacidophilus, il Lactobacillus casei,ed il Bifidobacterium lactis.Alla metanalisi, l’effetto dei pro-biotici sulla NEC di stadio 2 omaggiore è risultato nettamenteprotettivo, con p=0.0008 e RR di0.32 (95% C. I. (0.20–0.65). Lostesso si può dire relativamentealla mortalità complessiva (all-cause), con p=0.0007 e RR 0.47(95% C.I. 0.30-0.73), ed anche altempo impiegato per raggiun-gere la piena alimentazioneentrale, che era significativa-mente più breve nei soggettitrattati con probiotici (15.5 gg.contro 18.5 gg.; p=0.02).Gli autori concludono che “la sup-plementazione di probioticipotrebbe ridurre l’incidenza diNEC”. E’ importante sottolineare -aggiungono gli stessi- la conside-revole coerenza dei risultati otte-nuti nei vari studi pur utilizzandoceppi diversi e dosaggi diversi diprobiotici. Pur in mancanza di unostudio conclusivo, adeguatamente

La risposta immunitaria alla nascita:l’importanza di un corretto imprinting

Protezione

Alla nascita si osserva una fisiologica tendenza verso la risposta Th-2 che spiega la

minor resistenza nei confronti delle infezioni e la maggiore sensibilità agli allergeni

Allergia

Squilibrio Th2

Th 2Th 1

5


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prevenzione e trattamento dimolte patologie del neonato e dellattante sono altamente interes-santi, e giustificano sforzi ulterioridi ricerca clinica per raggiungere,finalmente, risultati definitivi.

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Riflessioni Universo Pediatria - n°1 Marzo 2010

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