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Appunti di fisiologiaApparato digerente

A.A. 2016/17Marcello Casuso Alvarez

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Principi generali della funzione dell’apparato digerenteOgni uomo ingerisce in media 1-2 kg di cibo al giorno, per un totale di 30-60 tonnellate nell’arco dell’intera vita. Per digerire una tale quantità di sostanze, il sistema gastroenterico deve secernere una serie di enzimi digestivi, che vengono riversati nel tubo digerente, sommandosi ai liquidi introdotti sotto forma di bevande e alimenti, per un totale di circa 10 L di liquidi.

Secondo studi effettuati dal National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Desease (NIDDK), negli USA ogni anno si hanno, limitatamente all’apparato digerente, 70 milioni di malattie, 50 milioni di visite effettuate, 20 milioni di ospedalizzazioni e 250.000 morti. Tutto ciò comporta una spesa di circa 141 miliardi di dollari all’anno per il sistema sanitario nazionale statunitense.

L’Apparato digerente regola l’omeostasi dei principi nutritivi dell’organismo e contribuisce al mantenimento del bilancio idrico ed elettrolitico.

L’apparato digerente provvede a rifornire l’organismo di acqua, elettroliti e sostanze nutritive. Perché ciò avvenga sono necessari:A) Progressione del ciboB) Secrezione dei succhi digestivi e digestione del cibo ingeritoC) Digestione e assorbimento dei principi nutritivi

ASPETTI GENERALI DELA MOTILITÀ GASTROINTESTINALE

Anatomia funzionale della parete gastrointestinaleIl tubo digerente presenta 2 strati di muscolatura liscia, uno longitudinale esterno e uno circolare interno. Inoltre, uno strato diffuso di fibre muscolari lisce, la muscularis mucosae, giace negli strati più profondi della mucosa.

Attività elettrica della muscolatura liscia del tratto gastrointestinale

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Nell’immagine è rappresentato l’andamento della forza di contrazione di diversi muscoli lisci dell’apparato digerente in funzione del tempo: degli sfinteri, dei vasi sanguigni, dello stomaco/intestino e dell’esofago.

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I muscoli degli sfinteri sono contratti per la maggior parte del tempo, si rilasciano per brevissimi periodi di tempo (consumano poca energia: teoria del cancello).I muscoli dello stomaco/intestino vanno incontro a continua alternanza tra contrazione e rilasciamento, hanno un’attività di tipo ondulatorio. Ciò avviene a causa della presenza delle cellule interstiziali del Cajal, che vanno incontro ad una variazione del potenziale di riposo nel tempo, alternando depolarizzazione a iperpolarizzazione, generando quelle che prendono il nome di onde lente. Le cellule interstiziali del Cajal sono interconnesse tra loro e con le fibre muscolari lisce della parete viscerale mediante gap junction, formando un sincizio elettrico funzionale. Le onde elettriche lente si propagano passivamente, attraverso le gap junction, alle fibre muscolari lisce. Di conseguenza anche le fibre muscolari lisce sono soggette a fluttuazioni ritmiche del loro potenziale di membrana, cioè a onde lente. Le onde lente hanno una frequenza diversa nei vari segmenti del tratto gastroenterico: nello stomaco la frequenza è di 3 onde/min, nel duodeno 16-18 onde/min, nell’ileo 8 onde/min, nel cieco 6 onde/min e nel sigma 10-12 onde/min. Queste differenze riflettono funzioni diverse tra le singole parti.

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Nell’immagine è rappresentato l’andamento del potenziale di membrana della fibra muscolare liscia intestinale in funzione del tempo. A riposo il potenziale di membrana è di circa -50 mV. Le onde lente che interessano le fibre muscolari sono sufficienti a provocare la contrazione soltanto nello stomaco, ma non nell’intestino, dove invece è necessaria un’ulteriore depolarizzazione. Quando, attraverso le onde lente, il potenziale di azione raggiunge valori superiori a -40 mV, si generano dei potenziali d’azione, chiamati potenziali a punta. In particolare, maggiore è la depolarizzazione maggiore è la frequenza dei potenziali a punta.La trasmissione dell’impulso nell’intestino è lenta: i potenziali a punta della muscolatura gastrointestinale durano 10-20 ms, cioè 10-40 volte più a lungo dei potenziali d’azione delle grandi fibre nervose, in quanto non è necessaria una particolare velocità. Un’altra importante differenza tra i potenziali d’azione del muscolo liscio gastrointestinale e quelli delle fibre nervose è il modo in cui si generano. Infatti, mentre nei neuroni la fase ascendente del potenziale d’azione è dovuta all’ingresso di ioni Na+, nella cellula muscolare liscia gastrointestinale il potenziale d’azione è provocato dall’ingresso di ioni Ca++. Inoltre, il passaggio di grandi quantità di ioni calcio all’interno della fibra durante il potenziale d’azione ha un ruolo importante nell’indurre la contrazione della cellula: il Ca++ responsabile della contrazione del muscolo liscio intestinale proviene prevalentemente dall’ambiente extracellulare e soltanto in misura minore dal reticolo sarcoplasmatico.

Variazioni del potenziale di membrana di riposoIn condizioni normali il potenziale di riposo del muscolo liscio può subire variazioni. In condizioni normali il potenziale di membrana di riposo è di solito intorno a -56 mV, ma diversi fattori possono modificare tale valore. Quando il potenziale diventa meno negativo, cioè quando si ha una

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depolarizzazione di membrana, le fibre muscolari diventano più eccitabili. Quando invece il potenziale diventa più negativo, cioè quando si ha un’iperpolarizzazione della membrana, le fibre diventano meno eccitabili. Fattori che depolarizzano la membrana, cioè la rendono più eccitabile, sono lo stiramento della muscolatura, l’acetilcolina rilasciata dalle fibre nervose parasimpatiche e specifici ormoni gastrointestinali.Fattori che iperpolarizzano la membrana, cioè la rendono meno eccitabile, sono la noradrenalina rilasciata dalle fibre nervose simpatiche e l’adrenalina.

Contrazione tonica della muscolatura liscia gastrointestinaleNon sempre è necessaria l’insorgenza di potenziali d’azione a livello della muscolare gastrointestinale affinché si contragga. Infatti, alcuni muscoli lisci del tratto gastrointestinale presentano una contrazione tonica, oltre alle contrazioni ritmiche o invece di esse. La contrazione tonica è continua e non è associata alle onde lente. A volte la contrazione tonica è dovuta a ormoni o altri fattori che provocano la depolarizzazione continua della membrana senza la comparsa di potenziali a punta. Altre volte la contrazione tonica è dovuta all’ingresso continuo di ioni Ca++ nella fibra con un meccanismo non associato a variazioni del potenziale di membrana.

CONTROLLO NERVOSO DELL’APPARATO DIGERENTE - SNEIl tubo digerente possiede un suo sistema nervoso detto sistema nervoso enterico. Questo si estende lungo tutta la parete del tubo digerente senza interruzione, dall’esofago all’ano. Si parla di cervello dell’intestino o di terza branca del sistema nervoso autonomo, perché è composto da circa 100 milioni di neuroni (più che nel midollo spinale!). Il sistema nervoso enterico è costituito principalmente da 2 plessi: il plesso mioenterico o di Meissner, disposto tra i 2 strati di muscolatura, e il plesso sottomucoso o di Auerbach, situato nella sottomucosa (tessuto connettivo che si trova tra la muscolatura circolare e la muscularis mucosae). Tra questi neuroni sono presenti delle cellule specializzate, chiamate cellule interstiziali del Cajal (ICC), che fungono da pacemaker per le cellule muscolari lisce del tubo digerente. Queste cellule formano una specie di rete interposta tra gli strati di muscolatura liscia, connessa alle cellule muscolari lisce mediante giunzioni comunicanti (gap junction), strutture implicate nella trasmissione degli impulsi, in particolare coinvolte in sinapsi di tipo elettrico. Il contatto tra le cellule interstiziali e le cellule della muscolatura liscia fa sì che l’attività elettrica delle prime venga trasferita alle seconde.

I neurotrasmettitori modulano la risposta muscolare alla stimolazione elettrica esercitata dalle cellule del Cajal. I neuroni del SNE presentano delle varicosità ricche di vescicole contenenti neurotrasmettitori. I rapporti sinaptici tra queste varicosità e le ICC svolgono un ruolo chiave nella modulazione nervosa della risposta muscolare alla stimolazione elettrica delle cellule interstiziali.

Differenze tra i plessi mioenterico e sottomucoso:Il plesso mioenterico controlla l’attività motoria del canale gastroenterico. Ogni volta che il plesso mioenterico viene stimolato, si ha un aumento di:- ↑ Tono della parete intestinale- ↑ Intensità delle contrazioni ritmiche- ↑ Velocità di conduzione delle onde di eccitazione - ↑ Velocità di propagazione delle onde peristaltiche

Il plesso sottomucoso controlla l’attività secretoria del tubo gastrointestinale, l’assorbimento intestinale, il flusso sanguigno locale e il grado di contrazione locale della muscolatura sottomucosa, quindi ha anche un ruolo nella motilità, che in questo caso determina i vari gradi di ripiegamento della mucosa (ad esempio regola il grado di plicatura della mucosa dello stomaco).

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Neurotrasmettitori:Sono tantissimi i neurotrasmettitori che agiscono a livello dell’apparato digerente, tra cui acetilcolina (ACh), noradrenalina (NE), adenosina trifosfato (ATP), serotonina (5-HT), dopamina (DA) ecc..Tra questi assume particolare rilievo la serotonina (5-idrossitriptamina o 5-HT), scoperta dall’italiano Vittorio Erspamer. Inizialmente questa sostanza fu chiamata enterammina, in quanto individuata a livello intestinale; soltanto successivamente ne fu scoperto un ruolo anche a livello sanguigno, in particolare a livello piastrinico, quindi fu rinominata serotonina. Oggi si sa che questo neurotrasmettitore ha un ruolo molto importante non soltanto a livello enterico e sanguigno, ma anche a livello nervoso. Sono più di 100.000 le pubblicazioni effettuate su questo neurotrasmettitore.

Dal punto di vista funzionale, i neurotrasmettitori più importanti sono l’acetilcolina e la noradrenalina.

Controllo dell’apparato digerente da parte del SNA:Oltre all’innervazione intrinseca rappresentata dal SNE, il sistema gastroenterico presenta un’innervazione estrinseca parasimpatica e simpatica.

La stimolazione parasimpatica stimola l’attività del tratto gastrointestinaleIl parasimpatico che innerva l’apparato digerente può essere suddiviso in una porzione craniale e una sacrale. Ad eccezione di poche fibre parasimpatiche dirette alla bocca e alla faringe, quasi tutte le fibre parasimpatiche craniali originano dal nucleo motore dorsale del vago (nel bulbo) sono contenute nei nervi vaghi. Le fibre vagali innervano l’esofago, lo stomaco, il pancreas e l’intestino fino alla metà prossimale dell’intestino crasso.Il parasimpatico sacrale origina da S2-S4 e, tramite i nervi pelvici, innerva la metà distale dell’intestino crasso (colon discendente e retto).Le fibre parasimpatiche pregangliari utilizzano come neurotrasmettitore l’acetilcolina e contraggono sinapsi con i neuroni dei plessi mioenterico e sottomucoso, i quali possono quindi essere considerati alla stessa stregua di gangli parasimpatici. La stimolazione dei nervi parasimpatici, che agiscono attraverso l’acetilcolina, provoca un aumento della motilità gastroenterica.

La stimolazione simpatica inibisce l’attività del tratto gastrointestinaleLe fibre simpatiche che innervano l’apparato digerente originano da T5-L2. Le fibre pregangliari contraggono sinapsi con i gangli celiaco, mesenterico superiore e mesenterico inferiore. Da qui si originano le fibre postgangliari, che contraggono sinapsi con i neuroni dei plessi mioenterico e sottomucoso.Le fibre simpatiche pregangliari utilizzano come neurotrasmettitore l’acetilcolina, mentre le fibre postgangliari simpatiche utilizzano la noradrenalina.La stimolazione del sistema simpatico, che agisce attraverso la noradrenalina, inibisce le funzioni dell’apparato digerente.

N.B.: L’azione esercitata dai sistemi simpatico e parasimpatico sull’apparato digerente è opposta rispetto a quella esercitata sul sistema cardiocircolatorio. Questa caratteristica ha un ruolo importante nel meccanismo di attacco-fuga.

Fibre nevose sensitive afferenti dal tubo digerente:Molte fibre nervose afferenti originano dal tubo digerente. Alcune di queste hanno i corpi cellulari all’interno del SNE, i neuroni sensoriali intrinseci, mentre altre nei gangli delle radici dorsali del midollo spinale, i neuroni sensoriali intrinseci. I neuroni sensoriali intrinseci comunicano direttamente con i motoneuroni intrinseci, i quali a loro volta inducono la risposta degli effettori (muscolatura, ghiandole esocrine e vasi sanguigni).

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I neuroni sensoriali estrinseci trasmettono l’informazione al SNC (nucleo del tratto solitario nel bulbo o corna posteriori nel midollo spinale). Circa l’80% delle fibre dei nervi vaghi è di tipo afferente e inviano segnali sensoriali al tronco dell’encefalo che, a sua volta, innescando riflessi vagali, trasmette segnali che ritornano al tratto gastrointestinale per regolare molto sue funzioni.Le fibre sensitive afferenti dal tubo digerente possono essere stimolate da un’irritazione della mucosa, da un’eccessiva distensione del tubo digerente o da particolari sostanze chimiche presenti nel lume.

MOVIMENTI DEL TRATTO GASTROINTESTINALENel tubo digerente si hanno 2 tipi di movimento: i movimenti propulsivi, che fanno avanzare il materiale alimentare lungo il tubo digerente ad una velocità ottimale perché possano compiersi i processi di digestione e assorbimento, e i movimenti di rimescolamento, che mantengono in continuo e accurato rimescolamento il contenuto gastrointestinale.

Movimenti di propulsione. PeristalsiI fisiologi che per primi studiarono il sistema gastroenterico osservarono che ogni volta che l’intestino veniva stirato radialmente, questo si contraeva, e definirono questo fenomeno legge dell’intestino, oggi conosciuto come riflesso peristaltico o riflesso mioenterico.La peristalsi è un’onda di contrazione viaggiante prodotta dalla contrazione della muscolatura circolare a monte e dalla contrazione della muscolatura longitudinale e contemporaneo rilasciamento della muscolatura circolare a valle della sede di stimolazione.Quando un segmento intestinale viene eccitato da una distensione, si determina un’attività motoria che garantisce la propulsione del contenuto luminale lungo il tubo gastroenterico. Durante l’attività peristaltica, nel segmento a valle del contenuto luminale che sta progredendo, lo strato di fibre muscolari longitudinali si contrae, mentre lo strato di fibre muscolari circolari si rilascia: all’accorciamento dell’asse longitudinale del segmento si associa l’aumento del suo diametro con espansione del lume. Questo è il cosiddetto rilasciamento recettivo, che consente al cibo di essere spinto più facilmente in direzione aborale piuttosto che in direzione orale. Contemporaneamente, nel segmento a monte del contenuto luminale in progressione si verifica la contrazione dello strato di fibre muscolari circolari, mentre lo strato di fibre muscolari longitudinali si rilascia, spingendo così il contenuto in direzione aborale. Questo è il cosiddetto segmento propulsivo. I segmenti inizialmente a valle del fronte di avanzamento diventano così segmenti recettivi, per diventare poi a propria volta segmenti propulsivi, garantendo così il progressivo spostamento dell’attività peristaltica lungo il tubo digerente.La peristalsi, in teoria, può avvenire entrambe le direzioni a partire dal punto stimolato, ma normalmente si estingue rapidamente in direzione orale e prosegue per una notevole distanza in direzione aborale.

Movimenti di rimescolamentoI movimenti di rimescolamento hanno caratteristiche diverse nelle differenti parti del canale alimentare. In alcune parti, sono le stesse contrazioni peristaltiche a causare gran parte del rimescolamento: ciò avviene ogni volta che un’onda peristaltica invade uno sfintere chiuso. Quindi la peristalsi ha 2 funzioni, una ovvia, la progressione del cibo, e una meno ovvia, il rimescolamento. Altre volte il rimescolamento è determinato da contrazioni locali intermittenti distanziate di pochi centimetri, a cui seguono contrazioni simili in altri tratti del tubo digerente, prima rilasciati, in modo da frammentare e sminuzzare il contenuto intestinale prima in un punto e poi in un altro. Anche le onde di segmentazione hanno 2 funzioni, una ovvia, la segmentazione (cioè rimescolamento) del cibo, e una meno ovvia, una debole progressione del cibo (ad esempio nel colon le onde di segmentazione hanno un’importante funzione nella progressione, oltre che nel rimescolamento).

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A) Progressione del ciboINGESTIONE DEGLI ALIMENTI

MasticazioneLa masticazione è un riflesso motorio automatizzato dovuto al fatto che la presenza del bolo alimentare nella cavità orale determina prima l’inibizione riflessa dei muscoli masticatori (4 coppie: massetere, temporale, pterigoideo esterno e pterigoideo interno), la quale provoca l’abbassamento della mandibola; l’abbassamento della mandibola determina, a sua volta, lo stiramento dei muscoli masticatori che causa la loro contrazione riflessa. A ciò segue l’innalzamento della mandibola e la chiusura delle arcate dentali, che comprime il bolo contro le pareti del cavo orale e il ciclo ricomincia. La masticazione è un’attività motoria volontaria controllata dalle aree corticali motorie primarie e supplementari e dai nuclei del tronco encefalico mediante la componente motoria del trigemino (V), il nervo facciale (VII), glossofariengeo (IX), vago (X) e ipoglosso (XII). La masticazione ha diverse funzioni:- Azione enzimatica: aiuta la digestione perché gli enzimi digestivi agiscono solo sulla superficie

delle particelle alimentari- Velocità della digestione: maggiore è la superficie totale esposta agli enzimi digestivi, maggiore

è la velocità della digestione- Previene le escoriazioni: la triturazione del cibo fino alla formazione di frammenti molto piccoli

previene l’escoriazione delle pareti e facilita la:- Progressione del cibo

I denti sono perfettamente conformati per la masticazione. Quando i muscoli masticatori si contraggono si generano tra i denti forze molto elevate, che possono raggiungere 25 kg in corrispondenza degli incisivi (azione di taglio) e 90 kg in corrispondenza dei molari (triturazione).La maggior parte dei muscoli masticatori è innervata dalla componente motoria del nervo trigemino (V) e il processo della masticazione è controllato da nuclei bulbo-pontini. Anche la stimolazione di aree dell’ipotalamo, dell’amigdala e della corteccia cerebrale possono determinare la masticazione.

Deglutizione:La deglutizione è un meccanismo che determina il convogliamento di sostanze solide, liquide o miste dalla cavità orale allo stomaco. La deglutizione è un processo che viene spesso sottovalutato, ma la sua importanza è notevole. Ad esempio, più del 40% dei decessi relativi a ictus sono causati da anomalie nella deglutizione che portano a soffocamento.

La deglutizione viene suddivisa in una fase volontaria, che dà inizio al processo per cui il bolo passa falla bocca alla faringe, una fase faringea, che è involontaria e consiste nel passaggio del bolo, attraverso la faringe, nell’esofago e una fase esofagea, anch’essa involontaria, che determina il passaggio del bolo dall’esofago allo stomaco.

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1) Fase volontariaQuando il bolo è pronto per la deglutizione, viene volontariamente schiacciato verso la parete posteriore del cavo orale attraverso lo spostamento della lingua verso l’alto e all’indietro contro il palato, che lo spinge nella faringe.

2) Fase faringeaQuando il bolo viene spinto nella parte posteriore del cavo orale e nella faringe, stimola diverse aree recettoriali (epiteliali) della deglutizione, poste sui pilastri tonsillari, dando origine a impulsi che vengono trasmessi a centri bulbo-pontini e avviano una serie di contrazioni automatiche della muscolatura faringea:1. Il palato molle viene spinto verso l’alto per chiudere la rinofaringe e impedire il reflusso nelle

cavità nasali2. Le pliche palatofaringee vengono avvicinate l’una all’altra e formano una fessura sagittale

attraverso la quale il bolo adeguatamente masticato può passare nella parte posteriore della faringe

3. Le corde vocali vengono fortemente avvicinate, la laringe viene spinta in alto e in avanti dalla contrazione dei muscoli del collo e l’epiglottide ruota verso ruota all’indietro verso l’apertura della laringe

4. Lo spostamento verso l’alto della laringe induce stiramento e allargamento dell’apertura esofagea. Contemporaneamente si ha il rilasciamento dello sfintere esofageo superiore (o faringo-esofageo).

5. Il muscolo costrittore della faringe si contrae, dapprima nella parte superiore e successivamente nelle porzioni media e inferiore, e il bolo viene spinto nell’esofago passando ai lati dell’epiglottide.

Controllo nervoso della fase faringea della deglutizione:Gli impulsi che insorgono a livello delle aree recettoriali (epiteliali) della deglutizione (sui pilastri tonsillari) vengono trasmessi attraverso le fibre sensitive del trigemino (V) e del glossofaringeo (IX) al centro bulbo-pontino che controlla la deglutizione (nucleo del tratto solitario e sostanza reticolare del bulbo). Questi neuroni integrano le informazioni e originano impulsi che sono responsabili di:- Riflesso della deglutizione, attraverso i nervi cranici V, IX, X e XII- Inibizione del centro respiratorio del bulbo, che determina l’interruzione dell’atto respiratorio per

2 secondi allo scopo di permettere la deglutizione.

3) Fase esofageaUna volta che il bolo è entrato nell’esofago, questo deve necessariamente raggiungere lo stomaco, qualunque sia la posizione del corpo. L’esofago presenta 2 tipi di movimenti: peristalsi primaria e peristalsi secondaria. La prima è semplicemente una continuazione dell’onda peristaltica che inizia nella faringe durante la fase faringea della deglutizione e si propaga nell’esofago. La peristalsi secondaria interviene quando la peristalsi primaria non è stata in grado di spingere il bolo attraverso l’esofago ed è innescata dalla distensione dell’esofago stesso da parte del bolo. Le onde peristaltiche secondarie sono attivate principalmente da circuiti intrinseci del SNE dell’esofago.L’attività motoria dell’esofago è controllata dal nervo vago. Se però si recidesse il nervo vago e/o se si compromettesse la funzione del centro bulbo-pontino che controlla la deglutizione, il bolo riuscirebbe comunque a raggiungere lo stomaco, in quanto il SNE esofageo diventerebbe in breve tempo sufficientemente eccitabile da generare potenti onde peristaltiche secondarie.

Funzione dello sfintere esofageo interiore (sfintere gastroesofageo)All’estremità inferiore dell'esofago, la muscolatura circolare funziona come un ampio sfintere, il cosiddetto sfintere esofageo inferiore o sfintere gastroesofageo o cardias, che rimane tonicamente contratto.Quando l'onda peristaltiche della deglutizione raggiunge l'esofago, il rilasciamento recettivo anticipato dello sfintere esofageo inferiore facilita la progressione del bolo deglutito nello stomaco. La pressione all’interno dell’esofago deve essere maggiore rispetto a quella dello stomaco, affinché non avvenga reflusso gastroesofageo. Lo sfintere esofageo inferiore, grazie alla sua

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contrazione tonica che determina una pressione intraluminale di 30 mmHg, impedisce un significativo reflusso del contenuto gastrico nell’esofago, eccetto che in condizioni particolari. Ogni volta che refluiscono sostanze nell’esofago, queste possono raggiungere il polmone e determinare patologia polmonare.

Il reflusso gastroesofageo si può avere anche a causa della presenza di ernia da scivolamento o ernia paraesofagea. Infine si può avere reflusso gastroesofageo anche in seguito all’effetto degli ormoni, come nel caso della donna in gravidanza, in cui la placenta secerne progesterone e determina un rilasciamento, oltre che della muscolatura liscia uterina, anche di quella del cardias. Questo provoca bruciore di stomaco postprandiale che si estende alla gola e si avverte alla parte inferiore dello sterno. Si parla di pirosi gastrica, tipica della donna in gravidanza.

Acalasia e megaesofagoIn alcuni casi questo sfintere si rilascia in modo insufficiente, a causa della compromissione della funzione del SNE (riduzione dei neuroni contenenti peptide vasoattivo intestinale e ossido nitrico nel plesso mioenterico della parte inferiore dell’esofago e nello sfintere esofageo inferiore), con la conseguente condizione chiamata acalasia. In questa condizione il bolo non riesce a passare dall'esofago allo stomaco. Di conseguenza il materiale alimentare si accumula a monte del cardias, l’esofago si dilata (megaesofago), il cibo imputridisce, con possibilità di formazione di ulcere che possono portare, nei casi più gravi, a perforazione dell’esofago e morte.

MOTILITÀ DELLO STOMACOMentre da un punto di vista anatomico lo stomaco è diviso in fondo, corpo, antro e piloro, da un punto di vista funzionale esso viene diviso in due regioni: una regione prossimale, con funzione di serbatoio gastrico, e una regione distale, costituita dalla pompa antrale. La regione serbatoio corrisponde al fondo e al terzo prossimale del corpo, la pompa antrale corrisponde ai due terzi distali del corpo, all’antro e al piloro.

Serbatoio gastricoLa parte prossimale dello stomaco ottempera essenzialmente a 2 funzioni: riceve il materiale alimentare ingerito durante il pasto, senza un significativo aumento né della pressione intragastrica né del grado di distensione della parete gastrica, ed esercita una pressione costante su tale materiale, così da spingerlo nella regione della pompa antrale che ne determina la triturazione, il rimescolamento e il passaggio nel duodeno.

Modulazione nervosaLa muscolatura del serbatoio gastrico è innervata da motoneuroni, sia eccitatori sia inibitori, del SNE. Questi motoneuroni sono a propria volta controllati sia da microcircuiti intramurali del SNE stesso sia da efferenze vagali. Questo controllo nervoso è finalizzato a garantire la regolazione del volume e della pressione del serbatoio, in base alla quantità di materiale solido e liquido presente, e l’estrinsecazione di una pressione costante sul contenuto luminale sia durante la fase di ricezione del pasto sia durante la fase del suo svuotamento. All’aumento dell’attività dei motoneuroni eccitatori (cui fisiologicamente si associa una diminuzione di quella dei motoneuroni inibitori) corrisponde un incremento del tono contrattuale della parete del serbatoio, una diminuzione del suo volume interno e un aumento della pressione intraluminale. All’aumento dell’attività dei motoneuroni inibitori (cui fisiologicamente si associa una diminuzione di quella dei motoneuroni eccitatori) corrisponde una diminuzione del tono contrattile della parete del serbatoio, un incremento del suo volume interno e una diminuzione della pressione intraluminale.

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RilasciamentoLa diminuzione del tono contrattile della parete del serbatoio indotta per via nervosa è quindi alla base del rilasciamento del serbatoio gastrico e pertanto del suo aumento di volume.Il rilasciamento del serbatoio gastrico può peraltro essere di 3 tipi: rilasciamento recettivo, rilasciamento adattativo e rilasciamento a feedback.Il rilasciamento recettivo è iniziato dall’atto deglutitorio: è un riflesso innescato dalla stimolazione di meccanorecettori faringei, da cui parte un riflesso vagovagale che stimola i motoneuroni inibitori che rilasciano VIP (peptide vasoattivo intestinale) del SNE gastrico. Quindi la pressione intragastrica diminuisce ancor prima che il bolo raggiunga lo stomaco: è un riflesso anticipatorio. Il rilasciamento adattativo è invece conseguente alla distensione del serbatoio gastrico stesso: è un riflesso vagovagale innescato da recettori di stiramento localizzati nella parete gastrica, da cui partono afferenze al complesso dorsale del nervo vago, dal quale derivano efferenze vagali che stimolano i motoneuroni inibitori del SNE gastrico. Il controllo vagale del rilasciamento adattativo è confermato dal fatto che esso viene perso nei pazienti sottoposti a vagotomia per il, trattamento chirurgico dell’ulcera gastrica (approccio terapeutico oggi pressoché abbandonato). A ciò segue un’ulteriore riduzione della pressione intragastrica.Il rilasciamento a feedback è determinato dalla presenza di materiale alimentare nell’intestino tenue: potrebbe essere dovuto sia a riflessi nervosi locali a partenza da recettori intestinali sia al rilascio da parte di cellule endocrine intestinali di ormoni che per via ematica raggiungerebbero il SNE gastrico.Quando il riflesso di rilasciamento non si verifica adeguatamente c’è il rischio che le sostanze possano refluire dallo stomaco all’esofago e da qui al polmone, dove possono determinare patologia polmonare in genere indicata con il nome di aspirazione. Inoltre, le persone in cui questo riflesso non si verifica adeguatamente tendono a saziarsi con l’ingestione di quantità di cibo molto limitate, per cui si può avere dimagrimento.

Pompa antraleIn seguito al pasto, a livello antrale si verificano contrazione fasiche regolari. I potenziali d’azione che governano la durata e la forza delle contrazioni fasiche della pompa antrale originano da un pacemaker dominante, localizzato nella metà distale del corpo. Una volta generati nella regione pacemaker, i potenziali d’azione si propagano rapidamente a tutta la circonferenza dello stomaco innescando un contrazione ad anello. Quindi, i potenziali d’azione e la contrazione ad anello a essi associata migrano lentamente verso il piloro.Nell’uomo, la regione pacemaker genera treni di potenziali d’azione e, quindi, contrazioni ad anello, alla frequenza di 3/min.

Contrazione ad anelloLa motilità propulsiva della pompa natale in seguito al pasto è caratterizzata da 2 componenti, entrambe determinate dai potenziali d’azione gastrici: la contrazione primaria e la contrazione secondaria. La contrazione primaria ha un’ampiezza relativamente costante ed è associata alla fase di depolarizzazione del potenziale d’azione, mentre la contrazione secondaria ha un’ampiezza variabile ed è associata alla fase di plateau del potenziale d’azione.I potenziali d’azione gastrici sono generati senza sosta dalla regione pacemaker, ma innescano la contrazione secondaria solo quando la fase di plateau è al di sopra di un determinato voltaggio soglia. La forza delle contrazioni secondarie è direttamente proporzionale all’aumento del potenziale di plateau al di sopra del valore soglia. Quando la contrazione primaria raggiunge l’antro terminale ed il piloro, si ha un’energica contrazione dello sfintere pilorico e la sua chiusura dopo il passaggio nel duodeno di un singolo fiotto di materiale (che può essere liquido o solido < 1-7 mm). La contrazione secondaria, che segue la primaria, si avvicina quindi all’orifizio pilorico in stato di chiusura: il contenuto gastrico viene energicamente compresso nell’antro terminale senza possibilità di defluire nel duodeno. Ne deriva la retropulsione del contenuto verso il serbatoio, che attraverso diversi cicli successivi determina la triturazione progressiva del materiale ingerito e il suo rimescolamento con il succo gastrico a formare il chimo.

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Regolazione dello svuotamento gastricoLa velocità con cui lo stomaco si svuota è regolata da segnali provenienti sia dallo stomaco sia dal duodeno.

Regolazione attraverso riflessi enterogastrici di origine duodenaleQuando il chimo entra nel duodeno, vari riflessi prendono origine dalle pareti duodenali e vanno ad agire sullo stomaco, rallentandone o arrestandone lo svuotamento nel caso in cui il volume di chimo nel duodeno diventi eccessivo. questi riflessi si attuano in 3 vie: direttamente dal duodeno allo stomaco tramite il SNE delle pareti gastrointestinali; tramite fibre nervose estrinseche che si portano al midollo spinale e da questo, attraverso i gangli simpatici prevertebrali, ritornano allo stomaco mediante fibre simpatiche inibitorie; attraverso fibre vagali afferenti dirette al tronco encefalico, dove inibiscono i segnali eccitatori che normalmente vengono trasmessi allo stomaco mediante i vaghi stessi. Tutti questi riflessi hanno 2 effetti sullo svuotamento gastrico: inibiscono la pompa pilorica e aumentano il tono dello sfintere pilorico, diminuendo così la velocità di svuotamento.

Regolazione ormonaleLo svuotamento gastrico è anche regolato da ormoni liberati dall’intestino tenue prossimale. La presenza di lipidi nel duodeno stimola le cellule I del duodeno a rilasciare colecistochinina (CKK), che attraverso il circolo sanguigno agisce a livello gastrico inibendo la pompa pilorica e aumentando il tono dello sfintere pilorico. La presenza di acido nel duodeno provoca il rilascio di secretina da parte delle cellule S del duodeno, che ha lo stesso effetto della colecistochinina.

Tutti i meccanismi di regolazione dello svuotamento gastrico da parte del duodeno sono volti a far sì che ciò avvenga ad una velocità non superiore a quella necessaria alle sostanze alimentari in esso contenute per essere digerito e assorbito dall’intestino tenue.

Anche i villi sono in grado di muoversi. I movimenti dei villi sono controllati dal plesso sottomucoso che genera la contrazione della muscularis mucosae, la quale è responsabile di un processo di spremitura. Ciò avviene perché all’interno di ciascun villo è contenuto un vaso chilifero a fondo cieco, che necessita di questo meccanismo per far scorrere la linfa al proprio interno e lungo il sistema linfatico.

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MOTILITÀ DELL’INTESTINO TENUE

Tipi di motilitàIl transito del contenuto luminale attraverso l’intestino tenue dipende da 3 tipi differenti di motilità: motilità interdigestiva, motilità digestiva e propulsione di massa.

Motilità interdigestiva e complesso motorio migrante

�Una volta che i processi digestivi e assorbenti di un pasto sono stati completati, l’intestino tenue entra nel periodo interdigestivo.La motilità interdigestiva è caratterizzata dal cosiddetto complesso motorio migrante (migrating motor complex, MMC), un tipo di attività motoria caratterizzato da contrazioni peristaltiche cicliche che si verifica sia durante la veglia sia durante il sonno. Questa attività può essere rilevata da sensori posti lungo tutto il tratto intestinale.Il MMC è costituito da 3 fasi distinte consecutive: - fase I: assenza di attività contrattile (corrispondente all’ileo fisiologico), durata di circa 40-60 min- fase II: contrazioni irregolari, 50% dell’attività max, durata di circa 30 min- fase III: contrazioni regolari, attività max, durata circa 15 minDopo l’estinzione della fase III di un MCC il ciclo ricomincia con la comparsa di una nuova fase I. Ciascun ciclo ha durata complessiva di 90-100 min e la velocità di propagazione corrisponde a 2-8 cm/min.

In un determinato istante, MMC è localizzato in un preciso e ristretto segmento intestinale che prende il nome di fronte di attività. Il fronte di attività migra lentamente in direzione aborale e la sua velocità diminuisce progressivamente man mano che si avvicina all’ileo terminale. Al fronte di attività è associata la propulsione peristaltica dei contenuti luminali in direzione aborale.

La motilina è un ormone che avvia il complesso motorio migrante.

Il MMC origina nello stomaco distale in forma di ampie contrazioni (dette anche contrazioni da fame) o nel duodeno. Alla sua insorgenza corrisponde aumento dello stato di contrazione dello sfintere esofageo inferiore, per evitare che il contenuto dello stomaco refluisca nell’esofago, e rilasciamento del piloro e della valvola ileo-ciecale. Inoltre il complesso motorio migrante si accompagna anche ad un aumento della secrezione gastrica e pancreatica.

La funzione del MMC è quella di mantenere pulito il tratto gastrointestinale ed evitare la colonizzazione batterica anomala.

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Ileo fisiologicoSi definisce ileo fisiologico la condizione di assenza d’attività motoria nell’intestino tenue e crasso. E’ una condizione funzionale programmata dal SNE ed è dovuta and uno stato di continua attività dei neuroni inibitori che determina l’assenza di attività contrattile.

Ileo paraliticoSi definisce ileo paralitico la condizione di prolungata assenza d’attività motoria. E’ una condizione dovuta and uno stato di ininterrotta attività dei motoneuroni inibitori che impedisce ogni attività miogena.

Funzioni della valvola ileo-ciecaleLa valvola ileocecale controlla il passaggio del chimo dall’ileo al cieco, impedendo lo svuotamento del contenuto ileale nel cieco. Questa resistenza prolunga la permanenza del chimo nell’ileo, dove può sostare per diverse ore, e in questo modo favorisce i processi di assorbimento. Quindi, indirettamente, la valvola ileo-ciecale controlla l’assorbimento attraverso il controllo della motilità a monte.

Regolazione della valvola ileo-ciecaleL’attività della valvola ileo-ciecale è regolata da 2 riflessi. Il primo è detto riflesso gastro-ileale, avviato dalla distensione delle pareti dello stomaco e condotto attraverso i gangli prevertebrali. Grazie a questo riflesso, ogni volta che viene ingerito un pasto si rilascia la valvola ileo-ciecale e aumenta la peristalsi nell’ileo, quindi il contenuto dell’ileo passa nel cieco.Il secondo riflesso che controlla l’attività della valvola ileo-ciecale consiste in un controllo a feedback avviato dal cieco ogni volta che questo è sovraccarico di materiale da processare. Grazie a questo riflesso, si contrae lo sfintere ileo-ciecale (struttura dell’ileo caratterizzata da abbondante muscolatura circolare, posta pochi cm a monte della valvola ileo-ciecale) e diminuisce la peristalsi nell’ileo, così da rallentare il passaggio di sostanze dall’ileo al cieco. L’attivazione di questo riflesso è attivata, oltre che dalla distensione del cieco, anche da fattori irritanti presenti a questo livello. Ad esempio, in caso di infiammazione appendicolare, l’irritazione può causare uno spasmo così intenso dello sfintere ileo-ciecale e una paralisi dell’ileo tali da interrompere completamente lo svuotamento dell’ileo. In entrambi i casi questo riflesso è mediato dal plesso mioenterico della parete intestinale e dall’innervazione estrinseca simpatica, in particolare attraverso l’attivazione dei gangli simpatici prevertebrali.

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MOTILITÀ DELL’INTESTINO CRASSOLe principali funzioni del colon sono l’assorbimento di acqua ed elettroliti dal chimo per formare feci semisolide (soprattutto la metà prossimale) e il contenimento del materiale fecale (soprattutto la metà distale) fino al momento della sua espulsione. Dato che queste funzioni non richiedono un’intensa attività motoria, i movimenti del colon sono i genere lenti. Questi movimenti vengono suddivisi in movimenti di rimescolamento e movimenti propulsivi.

Movimenti di rimescolamento. “Austrazioni” Nell’intestino crasso la muscolatura circolare è responsabile di grandi contrazioni ad anello, ognuna delle quali può restringere il lume fino quasi ad occluderlo. Contemporaneamente, si ha anche la contrazione della muscolatura longitudinale, organizzata in 3 bande longitudinali, dette teniae coli. Le contrazioni combinate della muscolatura circolare e delle bande longitudinali fanno sì che i tratti del colon compresi tra una contrazione ad anello e l’altra si rigonfino verso l’esterno dando luogo a delle formazioni sacciformi, dette haustra. Questo tipi di attività motoria è detta austrazione. La funzione di questa contrazione è il rimescolamento del materiale presente nel colon, quindi promuovere il riassorbimento di acqua ed elettroliti. Inoltre, le austrazioni del colon si muovono lentamente in direzione anale, specialmente nel cieco e nel colon ascendente, contribuendo così in misura lieve alla propulsione del contenuto del colon.

Movimenti propulsivi. “Movimenti di massa” La progressione del chimo nel cieco e nel colon ascendente è dovuta in gran parte alla lenta progressione delle austrazioni. Nel colon trasverso e discendente l’attività motoria che si rileva maggiormente è il movimento di massa. Il movimento di massa è una particolare forma di peristalsi che coinvolge un segmento relativamente lungo di intestino, che si contrae all’unisono con la funzione di far progredire il materiale nel colon. Queste contrazioni sono precedute dal rilasciamento della muscolatura liscia circolare e dalla cessazione dell’attività di austrazione nei segmenti a valle. Dopo il passaggio della contrazione di massa, l’attività di astrazione riprende normalmente.Il movimento di massa è innescato da un riflesso detto riflesso gastro-colico, avviato dalla distensione delle pareti dello stomaco e condotto attraverso i gangli prevertebrali, simile al riflesso gastro-ileale. Grazie a questo riflesso, ogni volta che viene ingerito un pasto la distensione dello stomaco avvia un movimento di massa, promuovendo lo stimolo all’evacuazione.Dal punto di vista patologico, nei pazienti affetti da colite ulcerosa, l’irritazione del colon determina una frequente insorgenza dei movimenti di massa. Ciò determina un grande disagio per il malato, avvertono costantemente il bisogno di evacuare.

Morbo di Hirshsprung (o megacolon)Affinché il colon si muova adeguatamente, è necessario che il SNE sia integro. Esiste una patologia, chiamata morbo di Hirshsprung o megacolon congenito, caratterizzata dalla mancanza congenita parziale o totale di cellule gangliari sia del plesso mienterico sia del plesso sottomucoso di un segmento di sigma (aganglionosi). Di conseguenza, non possono insorgere, in questo tratto dell’intestino, né riflessi della defecazione né intensi movimenti peristaltici. Lo stesso sigma tende a restringersi e a contrarsi in modo spastico, mentre le feci si accumulano a monte di quest'area causando una notevole dilatazione del colon (che appare ingrandito ai raggi X).

Altri riflessi viscerali che influenzano l’attività intestinaleOltre ai riflessi enterogastrici (a partenza dal duodeno), duodeno-colico, gastro-ileale, gastro-colico e quelli della defecazione, numerosi altri riflessi possono influenzare l’attività dell’intestino tenue: i riflessi peritoneo-enterico, nefro-enterico, vescico-enterico e somato-enterico. Si tratta di riflessi viscerali attivati da stimoli irritativi, che raggiungono i gangli simpatici prevertebrali e/o il midollo spinale e inibiscono l’attività intestinale, bloccando la progressione del cibo. Ogni volta che si ha irritazione a livello del peritoneo, dei reni, della vescica o della parete addominale, questi riflessi bloccano l’attività intestinale.

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Riflesso del vomitoIl vomito è un riflesso protettivo mediante il quale la parte alta del tubo digerente può liberarsi del suo contenuto, qualora un suo segmento sia sottoposto a irritazione, iperestenzione o ipereccitabilità.Il riflesso del vomito è controllato dal sistema nervoso. A livello bulbo-pontino vi sono 4 aree: 2 di queste rappresentano il centro del vomito, altre 2, che si trovano alla base del quarto ventricolo, rappresentano la zona chemocettrice bulbare. I segnali che innescano il meccanismo del vomito originano dalla faringe, dall’esofago, dallo stomaco e dall’intestino tenue prossimale. Questi impulsi sono trasmessi attraverso afferenze sia vagali sia simpatiche ai neuroni del centro del vomito, che vengono costantemente informati sulla composizione chimica del chimo e sullo stato di distensione delle pareti. In caso di composizione chimica irritante o di iperestensione delle pareti del tubo digerente, si originano afferenze che stimolano l’attività dei neuroni del centro bulbare i quali, attraverso il vago, attivano delle onde antiperistaltiche che dall’ileo si propagano in maniera retrograda. Ciò comporta una retropropulsione di chimo dall’ileo verso il duodeno e lo stomaco, che amplifica l’iperestensione e l’irritazione, determinando un potenziamento di questo circuito nervoso. A ciò segue la trasmissione di impulsi motori dal centro del vomito mediante i nervi V, VII, IX, X e XII all’intestino prossimale, mediante i nervi spinali al diaframma e ai muscoli addominali.Gli effetti della stimolazione del centro del vomito sono:1) respiro profondo2) sollevamento osso ioide e laringe, che mantiene aperto lo sfintere esofageo superiore3) chiusura della glottide4) sollevamento palato molle per chiudere la rinofaringe5) contrazione energica della parete addominale6) aumento della pressione intragastrica7) rilasciamento dello sfintere esofageo inferiore e superiore8) espulsione del contenuto gastrico

I neuroni della zona chemocettrice bulbare non sono protetti dalla barriera ematoencefalica. Ciò comporta che tutte le sostanze tossiche in circolo possono raggiungere questi neuroni. Essa può essere stimolata da farmaci (morfina, apomorfina e chemioterapici) oppure dalla cinetosi indotta da movimenti caratterizzati da rapido cambio di direzione e di ritmo. In quest’ultimo caso il movimento stimola i recettori dell’apparato vestibolare dell’orecchio interno, da qui gli impulsi vengono trasmessi ai nuclei vestibolari del cervelletto, poi alla zona chemocettrice e, infine, al centro del vomito, determinando il vomito.Esistono diversi farmaci che, agendo a livello della zona chemocettrice bulbare, inibiscono il riflesso del vomito.

Il vomito può essere provocato da diverse cause:-Stimolazione meccanica dell’orofaringe -Infiammazioni nella cavità addominale -Alterazioni meccaniche e chimiche nello stomaco e nell’intestino -Intensi stati dolorosi (coliche, infarto) -Cambiamenti ormonali in gravidanza-Cinetosi (mal di mare, auto, ecc.) e assenza di gravità nello spazio -Aumento della pressione endocranica -Vista e odori nauseanti -Intossicazioni, farmaci (apomorfina, morfina e derivati della digitale)

Il riflesso del vomito nel neonato rivela un gran numero di perturbazioni di gravità variabile (i rigurgiti non devono essere scambiati per vomiti):- Infezioni delle vie aeree superiori accompagnate da tosse- Otiti - Primi sintomi della meningite - Infezioni intestinali, responsabili della diarrea, si accompagnano molto spesso al vomito

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- Stenosi del piloro, occlusione intestinale, appendicite - Malformazione del tubo digerente - Intolleranza a medicinali o intossicazioni Conflitti affettivi

Tutte queste possibili cause devono essere tenute in considerazione in sede di valutazione del paziente che presenta vomito tra i sintomi.

Il vomito può anche manifestarsi in forma cronica. Il vomito cronico può alterare alcuni parametri fisiologici, determinando la depilazione di ioni H+, K+, Cl- e H2O, che porta ad ipovolemia e alcalosi non respiratoria.

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B) Secrezione dei succhi digestivi e digestione del cibo ingerito

Ogni uomo introduce nel tratto gastroenterico circa 9 L di liquidi al giorno, sia volontariamente, mediante il cibo, sia involontariamente, mediante le secrezioni gastroenteriche. Di questi, 1.5 L vengono introdotti attraverso cibi e bevande, 1 L è vengono riversati attraverso la secrezione salivare, 2 L attraverso il succo gastrico, 0.5 L attraverso la secrezione biliare, 1.5 L attraverso la secrezione pancreatica, 1.5 attraverso la secrezione duodenale e 0.5 attraverso la secrezione ileale.Ovviamente questi volumi devono essere per la maggior parte riassorbiti. La struttura principalmente coinvolta nel riassorbimento dei liquidi è il digiuno, che riassorbe circa 5 L di liquidi, mentre l’ileo 2.9 L e il grosso intestino 1 L. Soltanto 0.1 L vengono escreti.

L’informazione importante è che il digiuno e l’ileo sono permeabili all’acqua in entrambe le direzioni.

SECREZIONE DI MUCO

Il muco è una sostanza composta da glicoproteine, acqua e bicarbonato. L’acqua e il bicarbonato, in quanto soluzione tampone, impediscono variazioni di pH a livello delle cellule epiteliali della mucosa gastrointestinale, che viene così mantenuto intorno alla neutralità; le glicoproteine hanno la funzione di garantire l’adesione di questa secrezione alla parete gastroenterica, formando una sorta di rete in cui viene intrappolata la soluzione tampone. Inoltre, le GP hanno anche la funzione di resistere alla digestione dei succhi digestivi. Se venisse meno l’una o l’altra secrezione, la barriera mucosale gastrointestinale perderebbe la propria efficacia.

Per riassumere, le funzioni del muco sono:1) Lubrificazione delle pareti GI per favorire lo scivolamento delle sostanze2) Adesione alle pareti GI3) Protezione delle pareti GI dalla digestione (ciò avviene grazie alla struttura delle glicoproteine,

anche se in realtà vengono in parte digerite, per poi essere subito reintegrate)4) Promozione dell’adesione di particelle fecali5) Funzione tampone di acidi e basi

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SECREZIONE DI SALIVA

Secrezione sierosa e mucosaLe principali ghiandole salivari sono le parotidi, le sottomandibolari e le sottolinguali; inoltre ci sono piccole ghiandole buccali. La saliva è composta da 2 principali tipi di secrezioni proteiche: una secrezione sierosa che contiene ptialina (una α-amilasi), enzima che digerisce i carboidrati, e una secrezione mucosa che contiene mucina, che lubrifica e protegge la superficie epiteliale.Le ghiandole parotidi producono una secrezione quasi completamente sierosa, mentre le sottomandibolari e le sottolinguali secernono una saliva sia sierosa sia mucosa. Le ghiandole buccali producono soltanto una saliva mucosa. La saliva ha un pH compreso tra 6 e 7, che permette l’azione della ptialina.

N.B.: La cavità orale è molto vascolarizzata. Ciò determina la possibilità di somministrare farmaci per via sottolinguale, con il vantaggio che, attraverso questa via, il farmaco passa immediatamente in circolo, bypassando il filtro epatico.

Le funzioni della saliva sono:1) Pulizia della cavità orale2) Digestione di grassi (contiene una lipasi lingaule) e carboidrati (ptialina)3) Formazione e scorrimento del bolo4) Regola la sensazione della sete5) Azione antibatterica (ioni tiocianato, lisozima e anticorpi)

Nei casi di ridotta produzione di saliva si parla di xerostomia. Le cause possono essere diverse, come anomalie nella respirazione attraverso le vie nasali o l’utilizzo di alcuni farmaci. In virtù della sua azione antibatterica, in caso di ridotta secrezione di saliva (xerostomia) aumenterebbe l’insorgenza di carie dentali. Ciò è aggravato dal fatto che la saliva contiene una grande quantità di ioni Ca++, che verrebbero a mancare in caso di iposalivazione.

Secrezione di ioniLa secrezione salivare avviene in 2 passaggi: il primo coinvolge gli acini, il secondo i dotti salivari. Gli acini producono una secrezione primaria che contiene ptialina e/o mucina in una soluzione la cui concentrazione ionica non differisce molto da quella del liquido extracellulare. Durante il passaggio della secrezione primaria attraverso i dotto, avvengono 2 principali processi di trasporto attivo che modificano la composizione ionica del liquido. 1) Sotto l’azione dell’aldosterone, gli ioni Na+ vengono attivamente riassorbiti e scambiati con gli

ioni K+, che vengono secreti attivamente. Poiché il riassorbimento di Na+ supera di gran lunga la secrezione di K+, si crea un potenziale negativo di circa -70 m, che determina il riassorbimento passivo degli ioni Cl-.

2) Gli ioni bicarbonato vengono secreti attraverso l’epitelio del lume nel dotto.

Secrezione di proteina RLa secrezione più importante della saliva è rappresentata dalla proteina R o aptocorrina, molecola in grado di proteggere la vitamina B12, legandosi ad essa nella cavità orale e proteggendola dall’azione del succo gastrico. La vitamina B12 è fondamentale nel processo di maturazione degli eritrociti; l’insufficienza di apporto di questa vitamina determina la patologia chiamata anemia perniciosa.

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Regolazione nervosa della secrezione salivareSistema parasimpaticoLe ghiandole salivari sono principalmente sotto il controllo di segnali nervosi parasimpatici che provengono dai nuclei salvatori superiori e inferiori del tronco encefalico. I nuclei salvatori si trovano approssimativamente nella giunzione bulbo-pontina e vengono eccitati da stimoli sia tattili sia gustativi derivanti dalla lingua e da altre aree della bocca, nonché dalla faringe. I neuroni del nucleo salivatorio superiore rispondono con segnali che viaggiano lungo il nervo glossofaringeo, fanno sinapsi a livello del ganglio otico e raggiungono la ghiandola parotide, quelli del nucleo salivatorio inferiore rispondono con segnali che viaggiano lungo il nervo faciale, fanno sinapsi a livello del ganglio sottomandibloare e raggiungono la ghiandola sottomandibolare e sottolinguale.

Sistema simpaticoAnche la stimolazione simpatica può determinare un lieve aumento della salivazione, molto minore rispetto a quello indotto dal parasimpatico, attraverso un’azione bifasica sul flusso ematico: a un’iniziale vasodilatazione fa seguito una vasocostrizione dovuta all’accumulo di metaboliti vasodilatanti. Infatti, la saliva non è altro che plasma che raggiunge la cavità orale, quindi il simpatico, regolando la quantità di sangue che giunge alle ghiandole salivari, regola la produzione di saliva.

Altri fattori La callicreina, secreta dalle ghiandole salivari attivate, promuove la trasformazione del chininogeno plasmatico in lisilbradichinina, che è un potente vasodilatatore; aumentando l’apporto di sangue alla ghiandola salivare aumenta la produzione di saliva. Inoltre la lisilbradichinina aumenta anche la permeabilità capillare, facilitando il passaggio del plasma dal sangue al lume ghiandolare.

SECREZIONE GASTRICA

Caratteristiche della secrezione gastricaDal punto di vista della funzione secernente, la mucosa gastrica può essere suddivisa in tre zone: area ghiandolare cardiale, area ghiandolare ossintica e area ghiandolare pilorica. L'area ghiandolare cardiale rappresenta il 5% della superficie gastrica totale, è localizzata immediatamente a valle dello sfintere esofageo inferiore ed è composta da ghiandole secernenti muco. L'area ghiandolare ossintica, acido-secernente, occupa il 75% della mucosa gastrica (corpo e fondo). L'area ghiandolare pilorica occupa invece il restante 20% distale della mucosa gastrica (antro gastrico) ed è deputata alla produzione di muco e ormone gastrina.La mucosa gastrica è composta da foveole (o fossette, alternate a creste) e ghiandole. Le foveole sono sono avvallamenti della mucosa rivestite da cellule mucose di superficie in cui si aprono le ghiandole. Le ghiandole presentano un lume tappezzato da vari tipi cellulari.

Tipi cellulariLe ghiandole ossintiche sono formate da 4 tipi cellulari: cellule parietali (o ossintiche), che secernono HCl e fattore intrinseco; cellule mucose del colletto, che secernono muco e pepsinogeno (in quantità ridotta); cellule principali (o peptiche), che producono pepsinogeno e lipasi gastrica; cellule endocrine (cellule enterocromaffini che producono istamina, cellule D che producono somatostatina). Le ghiandole piloriche sono formate da 3 tipi cellulari: cellule G che secernono gastrina; cellule D che producono somatostatina; cellule mucose, che producono muco e pepsinogeno (in quantità ridotta).

Secrezione del pepsinogenoIl pepsinogeno è prodotto sia dalle cellule parietali sia, in misura minore, dalle cellule mucose del colletto. Quando il pepsinogeno viene secreto non possiede attività digestive, ma non appena entra in contatto con l’HCl è trasformato nella forma attiva, la pepsina. La pepsina agisce come

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enzima proteolitico attivo in ambiente molto acido (pH≃3), come all’interno dello stomaco, mentre non ha attività proteolitica e si inattiva a valori di pH superiori a 5, come nel duodeno, in cui il pH≃7. Questo evento è molto importante, in quanto la pepsina potrebbe danneggiare la mucosa duodenale, che è molto delicata, portando all’insorgenza di ulcere peptiche. Nello stomaco la pepsina trasforma circa il 20% delle proteine in oligopeptidi.Il pepsinogeno può essere trasformato in pepsina anche attraverso l’attività autocatalitica esercitata dalla pepsina stessa.

Secrezione del fattore intrinsecoIl fattore intrinseco di Castle è secreto dalle cellule parietali insieme all’HCl. La sua funzione è quella di garantire l’assorbimento della vitamina B12 nel duodeno e nell’ileo. A questo livello, infatti, il complesso formato dalla proteina R salivare (o aptocorrina) e dalla vitamina B12, che ha resistito al succo gastrico, viene scisso dalle secrezioni pancreatiche e la vitamina B12 potrebbe essere attaccata dalle secrezioni pancreatiche. Tuttavia ciò non avviene, in quanto il fattore intrinseco esercita su di essa un’azione protettiva. In virtù di questa importante funzione, il fattore intrinseco risulta una delle secrezioni più importanti dello stomaco. Quando si ha perdita delle cellule parietali, come si verifica spesso nei casi di gastrite cronica, l’individuo sviluppa non soltanto acloridria, ma anche anemia perniciosa, a causa della mancata maturazione degli eritrociti nel midollo osseo dovuta all’assenza di stimolazione da parte della vitamina B12.

Secrezione di acidoLe cellule parietali, quando stimolate, secernono una soluzione acida che contiene circa 160 mM/L di HCl e con un pH pari a circa 0.8. Le funzioni dell’HCl sono principalmente: - conversione del pepsinogeno in pepsina- azione battericida- denaturazione delle proteine- riduzione del ferro da Fe3+ a Fe2+ (evento necessario all’assorbimento)- stimolazione delle cellule S a secernere secretina nel duodenoLa cellula parietale, oltre ad essere caratterizzata dalla presenza di un canalicolo intracellulare in continuità con il lume ghiandolare, presenta una morfologia che varia in relazione allo stato funzionale in cui si trova. In condizioni basali (assenza di stimolazione) il citoplasma presenta un gran numero di tubulovescicole che, in seguito a stimolo secretorio, si fondono con la membrana apicale e danno origine a microvilli del canalicolo. In questo modo, la superficie del canalicolo aumenta notevolmente, creando spazio per inserire le proteine necessarie alla secrezione: la pompa protonica (H+/K+ ATPasi), l’anidrasi carbonica e canali per gli ioni, strutture essenziali per produzione e la secrezione di acido.

Il motore principale che permette la secrezione di HCl è la pompa protonica H+/K+-ATPasi, una proteina che, attraverso il consumo di ATP, secerne gli ioni H+ contro gradiente chimico nel lume. La quantità di ATP consumata è molto elevata: 1500 Cal/L di succo gastrico prodotto.

1) L’anidrasi carbonica catalizza la reazione tra H2O e CO2, quest’ultima proveniente o dal metabolismo, che porta alla formazione di H2CO3; l’acido carbonico si dissocia spontaneamente e si formano H+ e HCO3-.

2) Il trasporto di H+ avviene mediante un sistema di controtrasporto in base al quale un H+ è pompato nel lume in scambio con un K+. Il K+ che viene utilizzato viene prima accumulato nella cellula attraverso la pompa Na+/K+ ATPasi della membrana basolaterale, poi fuoriesce nel lume attraverso un canale (canale Kir 4.1) ed infine viene riportato dentro attraverso la pompa protonica.

3) Il Cl- entra nella cellula attraverso la membrana basolaterale in scambio con il bicarbonato prodotto dall’anidrasi carbonica e fuoriesce nel lume attraverso canali per il Cl+.

4) L’H2O passa nel lume per osmosi, trascinata dagli ioni secreti in sovrannumero nel canalicolo.

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N.B.: A causa dello scambio di HCO3- e Cl- tra la cellula parietale e il sangue, il sangue venoso refluo dallo stomaco in attività ha un pH basico.

A riposo nel lume ghiandolare è presente una differenza di potenziale di 70 mV tra la mucosa ghiandolare, positiva, e il lume gastrico, negativo. Ciò è dovuto alla secrezione luminale di Cl- e al riassorbimento dal lume di Na+ da parte delle cellule parietali. Grazie alla differenza di potenziale, gli ioni K+ fuoriescono nel canalicolo attraverso il canale Kir 4.1 e vengono utilizzati dalla pompa protonica per poter secernere H+.

L’omeprazolo è un farmaco inibitore della pompa protonica, che permette di inibire la produzione di HCl da parte delle cellule parietali. Ciò viene utilizzato in combinazione con gli antagonisti H2 e, in caso di positività al breth test per Helicobacter pylori, anche con gli antibiotici.

Barriera mucosale gastricaLa presenza di un gradiente elettrico (70 mV) e di un elevato gradiente chimico degli ioni H+ transmucosale presuppone che la mucosa sia in grado di impedire la retrodiffusione di H+ nel proprio interno. Questa capacità è definita barriera gastrica. Se la barriera gastrica è danneggiata, si verifica retrodiffusione di H+ secondo un gradiente elettrochimico, con conseguente diminuzione del pH intracellulare della mucosa fino alla morte cellulare. Il danneggiamento della barriera gastrica può essere provocato da FANS, farmaci antinfiammatori non steroidei, i quali inibiscono la secrezione di muco attraverso l’inibizione della sintesi delle prostaglandine. Infatti la produzione del muco è stimolata dall’acetilcolina e della prostaglandina E2, mentre è inibita dall’adrenalina (ulcera da stress). Warren e Marshall ipotizzarono che Helicobacter pylori fosse responsabile dell’ulcera gastrica. Inizialmente ciò non fu accettato dalla comunità scientifica, in quanto in contrasto con la funzione di azione antibatterica dell’HCl. Oggi si sa che il 70-80% delle ulcere gastriche e peptiche sono causate da Helicobacter pylori.

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Stimolazione della secrezione di acidoFattori stimolantiGli studi di Ivan Pavlov degli inizi del ‘900 furono fondamentali per individuare l’importante funzione del nervo vago nella secrezione gastrica. Egli dimostrò che non era necessario che il cibo entrasse nello stomaco per stimolare la secrezione gastrica e che era sufficiente sia che il cibo stazionasse nella cavità orale sia che, addirittura, insorgesse il solo pensiero del cibo. Nel 1904 Pavlov fu insignito del premio Nobel per la Medicina.

� L’HCl è secreto dalle cellule parietali. La regolazione di questa secrezione avviene attraverso una circuitistica complessa, che coinvolge principalmente 3 vie. Le cellule coinvolte sono le cellule G, che secernono l’ormone gastrina, e le cellule enterocromaffini-simili (o ECL), che secernono istamina.1) Le cellule G, presenti nelle ghiandole dell’antro e nel duodeno, producono gastrina, che stimola la secrezione di HCl. Ciò avviene in 2 modi: (1) la gastrina viene rilasciata in circolo, raggiunge la cellula parietale e la stimola legandosi ad un recettore specifico; (2) in misura maggiore, la gastrina diffonde localmente e stimola la secrezione delle cellule enterocromaffini.2) Le cellule enterocromaffini, presenti nelle ghiandole ossintiche del fondo e del corpo gastrico, secernono istamina. Essa diffonde e stimola la cellula parietale legandosi al recettore H2.3) Il nervo vago agisce su più fronti: (1) rilascia GRP (gastrin releasing peptide) che stimola le cellule G a produrre gastrina e (2) rilascia acetilcolina, che stimola le cellule enterocromaffini a produrre istamina e stimola direttamente le cellule parietali legandosi a recettori M3.

Infine, anche stimoli chimici e meccanici provenienti dalla parete gastrointestinale possono intervenire in questa circuitistica.

La gastrina stimola la secrezione di HCl. Tumori delle cellule G danno luogo alla sindrome di Zollinger-Ellison, caratterizzata dall’insorgenza di ulcere gastrointestinali.L’istamina ha un ruolo fondamentale nella produzione di HCl. Esistono farmaci in grado di ridurre notevolmente la produzione di HCl bloccando il recettore della cellula parietale per l’istamina H2. I più importanti sono la ranitidina e la cimetidina.

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Fasi della stimolazioneLa stimolazione gastrica è divisa in 3 fasi, in base alla localizzazione delle strutture recettoriali che innescano la risposta secretoria: fase cefalica, fase gastrica e fase intestinale.

�1) Fase cefalicaÈ responsabile del 30% della secrezione gastrica. Si manifesta in seguito alla vista, all’odore, al pensiero o al contatto con il cibo. I segnali nervosi responsabili provengono dalla corteccia cerebrale e dai centri della fame di amigdala e ipotalamo e si trasmettono attraverso i nervi vaghi allo stomaco. Il vago stimola: (1) direttamente le cellule parietali, (2) indirettamente le cellule parietali attraverso la stimolazione delle cellule ECL alla produzione di istamina o (3) attraverso la stimolazione delle cellule G alla produzione di gastrina.

2) Fase gastricaÈ responsabile del 60 % della secrezione gastrica.Si manifesta in seguito a distensione gastrica da parte del cibo.I segnali che si generano stimolano: (1) riflessi vagovagali che arrivano al cervello e ritornano allo stomaco attraverso il vago (che si comporta come nella fase cefalica), (2) riflessi locali che stimolano la cellula parietale o (3) indirettamente la cellula parietale, attraverso la stimolazione delle cellule G a produrre gastrina, in caso di presenza di prodotti del catabolismo proteico nello stomaco. In caso di valori di pH < 3 nello stomaco, dovuti ad eccessiva produzione di acido gastrico, delle cellule, chiamate cellule D, rilasciano l’ormone somatostatina, che inibisce la secrezione di gastrina da parte delle cellule G.

3) Fase intestinaleÈ responsabile del 10% della secrezione gastrica.Si manifesta in seguito a distensione dell’intestino o a presenza di prodotti del catabolismo proteico.I segnali che si generano stimolano le cellule G duodenali a produrre gastrina, che a sua volta stimola le cellule parietali (che raggiunge attraverso il sangue).In caso di valori di pH < 4, presenza di lipidi o iperosmolarità nell’intestino tenue, vengono secreti gli ormoni secretina (“l’antiacido naturale”), il peptide gastroinibitore (o GIP) e la neurotensina, che inibiscono la secrezione di gastrina da parte delle cellule G.

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Inibizione della secrezione di acidoQuando gli alimenti arrivano nello stomaco, le sostanze tampone in essi contenuti neutralizzano il piccolo volume di succo gastrico acido presente. Non appena il pH a livello antrale raggiunge un valore superiore a tre, la gastrina è liberata dagli stimoli delle fasi cefalica e gastrica. La secrezione di gastrina determina un aumento dell'acidità gastrica. L'abbassamento del pH luminale causa l'inibizione della liberazione di gastrina attraverso un meccanismo a feedback negativo. A ciò si aggiunge che la caduta del pH luminale causa liberazione di somatostatina, che esercita un'azione inibitoria diretta sulle cellule parietali (vedi fase gastrica).

Regolazione della secrezione del pepsinogenoLa regolazione della secrezione di pepsinogeno da parte delle cellule principali nelle ghiandole ossintiche avviene in risposta a 2 tipi di segnali: (1) la stimolazione delle cellule principali da parte dell’acetilcolina rilasciata dai nervi vaghi o dal SNE e (2) la stimolazione indiretta delle cellule principali da parte dell’HCl presente nello stomaco, che stimola riflessi locali che rafforzano i segnali nervosi originariamente diretti alle cellule principali.

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SECREZIONE PANCREATICAIl pancreas ha una riserva funzionale enorme: l’attività secretoria del pancreas è molto maggiore rispetto a quella necessaria e ciò ha la funzione di assicurare la digestione della maggior quantità di cibo ingerito possibile, così da permetterne l’assorbimento. Questa caratteristica è molto vantaggiosa in condizioni fisiologiche, ma si rivela drammatica in condizioni patologiche. Infatti, a causa della notevole attività secretoria, la deficienza della funzione pancreatica si manifesta con grande ritardo.

Secrezione di acqua e bicarbonatoNel 1901 gli studiosi Bayliss e Starling si accorsero che introducendo acido acetico nel duodeno di una cavia, la sua secrezione pancreatica veniva attivata. Ipotizzarono, così, che l’acido all’interno del duodeno fosse in grado di stimolare la secrezione di un certo fattore che potesse raggiungere il pancreas attraverso il circolo ematico e stimolarne la secrezione. Oggi sappiamo che questa sostanza è l’ormone secretina. La secrezione pancreatica di bicarbonato è strettamente dipendente dal pH presente nel duodeno: l’HCl che entra nel duodeno stimola le cellule S a produrre secretina, che attivano la secrezione pancreatica di bicarbonato. Questo evento ha la funzione di determinare un pH duodenale nel range della neutralità, allo scopo di assicurare il funzionamento degli enzimi pancreatici, che agiscono a pH neutro. A pH acido, infatti, gli enzimi pancreatici vengono denaturati, perdendo la loro funzione. Questo è quello che si verifica nella sindrome di Zollinger-Ellison, tumore che determina la proliferazione di cellule G, che porta alla secrezione di enormi quantità di HCl: il malato va incontro grandi problemi digestivi, in quanto gli enzimi pancreatici vengono denaturati.

� La secretina, partendo dalle cellule S duodenali, raggiunge le cellule epiteliali dei dotti pancreatici e le cellule centroacinari, stimolando alla secrezione di acqua e bicarbonato. Il bicarbonato proviene dalla dissociazione dell’acido carbonico, a sua volta ottenuto dalla reazione tra acqua e anidride carbonica catalizzata dall’enzima anidrasi carbonica. La secrezione di bicarbonato nel lume del dotto avviene attraverso un trasportatore che necessita di ioni Cl- per funzionare, in quanto mette in atto un controtrasporto. Il Cl- è approvvigionato da un canale chiamato CFTR (cystic fibrosis transmembrane conductance regulator), che ha l’ulteriore compito di controllare la viscosità della secrezione pancreatica: se CFTR funziona bene, la viscosità (o “osmolarità”) della secrezione è ottimale; se CFTR non funziona bene, la secrezione assume una eccessiva viscosità, che ostacola il flusso della secrezione pancreatica. Ciò comporta un’attivazione anomala degli enzimi all’interno del pancreas, che provoca pancreatite. Da quanto detto emerge una seconda importante funzione della secretina, oltre a quella di assicurare un giusto pH duodenale per l’azione enzimatica, cioè una funzione meccanica: la soluzione di acqua e bicarbonato secreta sotto lo stimolo della secretina ha il compito di spingere gli enzimi pancreatici fuori dal pancreas, perché potenzialmente molto pericolosi per il pancreas stesso.

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N.B.: Al contrario di quanto avviene a livello gastrico, il sangue venoso refluo dal pancreas ha pH acido, in quanto a partire da acido carbonico si forma ione bicarbonato, che passa nel lume, e idrogenione, che viene rilasciato nel sangue.

Secrezione enzimaticaLe cellule acinari pancreatiche presentano nel citoplasma delle vescicole in cui vengono immagazzinati tutti gli enzimi digestivi. L’esocitosi di queste vescicole, quindi il rilascio degli enzimi nel lume ghiandolare, è promosso dall’ormone colecistochinina (CCK). La colecistochinina viene prodotta dalle cellule I duodenali che, inseguito alla presenza di chimo ricco in grassi e proteine, vengono stimolate e rilasciano questo ormone in circolo, il quale raggiunge così le cellule acinari del pancreas. Esistono anche altri fattori che stimolano la secrezione enzimatica del pancreas, come la secretina e la stimolazione del nervo vago, ma la colecistochinina ha un ruolo preponderante.

Tra le secrezioni pancreatiche sono presenti diversi enzimi. La maggior parte di questi enzimi viene secreta nella forma inattiva, in quanto se secreti direttamente nella forma attiva potrebbero danneggiare il pancreas stesso. Uno dei proenzimi secreti dal pancreas è il tripsinogeno, precursore della tripsina, enzima deputato alla digestione delle proteine. La tripsina è un enzima estremamente dannoso per il pancreas, quindi è necessario che venga secreto in forma inattiva. Ciò è confermato dal fatto che il pancreas secerne anche un enzima che inibisce la tripsina.Altri proenzimi precursori di enzimi proteolitici sono il chimotripsinogeno, precursore della chimotripsina, la proelastasi, precursore della elastasi, le procarbossipeptidasi A e B e le proamminopeptidasi, precursori rispettivamente delle esopeptidasi e delle endopeptidasi. Le esopeptidasi comprendono le carbossipeptidasi e le amminopeptidasi, che idrolizzano rispettivamente gli amminoacidi C-terminali e N-terminali; le endopeptidasi sono enzimi che idrolizzano i legami peptidici all’interno della catena polipeptidica, formando peptidi più piccoli.Altri enzimi secreti dal pancreas sono la lipasi, la profosfolipasi A2, e la procolipasi, deputati alla digestione dei grassi; la α-amilasi e la maltasi, deputati alla digestione dei carboidrati; la ribonucleasi e la deossiribonucleasi, deputati alla digestione degli acidi nucleici.

L’enzima responsabile della trasformazione del tripsinogeno in tripsina è la enteropeptidasi, presente a livello dell’orletto a spazzola della mucosa duodenale. La tripsina avvia una reazione a catena, attraverso la quale i proenzimi chimotripsinogeno, procolipasi, profosfolipasi e procarbossipeptidasi vengono trasformati nei corrispettivi enzimi attivi. Ciò non deve assolutamente avvenire nel pancreas, bensì nel duodeno.

Tra gli enzimi pancreatici, quelli potenzialmente dannosi per il pancreas stesso sono la tripsina e la fosfolipasi, in quanto idrolizzano rispettivamente le proteine strutturali e i fosfolipidi di membrana delle cellule.

In caso di presenza di calcoli biliari è possibile che questi ostruiscano lo sfintere di Oddi, con conseguente ostacolo al flusso della secrezione, oltre che biliare, anche pancreatica. Questo porta alla stasi delle secrezioni pancreatiche nel pancreas che, alla lunga, può determinare pancreatite acuta e morte. Il 70% delle pancreatiti è secondaria a calcoli biliari.

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Regolazione della secrezione pancreatica

�Fasi della stimolazioneCome per quella gastrica, la stimolazione della secrezione pancreatica può essere divisa in 3 fasi, in base alla localizzazione delle strutture recettoriali che innescano la risposta secretoria: fase cefalica, fase gastrica e fase intestinale.

1) Fase cefalicaDurante la fase cefalica, gli stessi segnali nervosi provenienti dal cervello che attivano una stimolazione vagale diretta della secrezione pancreatica, attraverso la liberazione di acetilcolina sia sulle cellule epiteliali dei dotti, stimolando secrezione di acqua e bicarbonato, sia sulle cellule acinari, stimolando la secrezione enzimatica.

2) Fase gastricaLa presenza di cibo nello stomaco stimola la secrezione pancreatica essenzialmente attraverso riflessi vagovagali innescati dalla distensione della parete gastrica.

3) Fase intestinaleIn questa fase sono molto importanti 2 ormoni: la secretina e la colecistochinina. La secretina viene prodotta dalle cellule S duodenali in risposta agli ioni H+ e agli acidi grassi a lunga catena, passa in circolo e raggiunge le cellule epiteliali dei dotti, che stimola alla secrezione di acqua e bicarbonato. La colecistochinina viene prodotta dalle cellule I in risposta a lipidi e proteine, passa in circolo e raggiunge le cellule acinari del pancreas, che stimola alla secrezione di enzimi. Circa 90 cm del duodeno sono tappezzati da cellule I. In questo modo il duodeno controlla sia la quantità di chimo che sta arrivando sia la sua composizione chimica, allo scopo di regolare di conseguenza la secrezione pancreatica.

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SECREZIONE BILIAREI lobuli epatici sono caratterizzati da un circolo centripeto, in cui il sangue sia venoso sia arterioso scorre all’interno dei sinusoidi e si riversano nella vena centrale. Nel fegato ci sono gli epatociti, cellule specializzate deputate alla secrezione continua di bile nei dotti biliari. Nelle fasi interprandiali, cioè quando lo sfintere di Oddi è chiuso, la bile si riversa nella colecisti, dove viene concentrata; nelle le fasi prandiali, invece, la bile (sia quella epatica sia quella cistica) raggiunge il duodeno.

Composizione della bile

�Vengono distinti 2 tipi di bile: bile epatica e bile cistica. Le principali differenze tra queste risiedono nella concentrazione di sali biliari e di ioni, più concentrati nella bile cistica che nella bile epatica. Normalmente, la bile viene concentrata 5 volte nella colecisti (max. 20 volte).

Sali biliariLe sostanze più abbondanti secrete nella bile sono i sali biliari (o acidi biliari), che rappresentano circa la metà dei soluti totali. Questo è dovuto al fatto che sono necessarie grandi quantità di sali biliari per digerire i lipidi: per digerire 100 g di lipidi servono circa 20 g di sali biliari. Nel nostro organismo è presente un pool di sali biliari di 2-4 g.La struttura chimica degli acidi biliari presenta una notevole somiglianza con quella del colesterolo, a partire dal quale vengono sintetizzati a livello epatico.I sali biliari principalmente presenti sono l’acido colico (triidrossiacido, 50%), gli acidi chenodesossicolico e desossicolico (diidrossiacidi, 30% e 15%) e l’acido litocolico (monoidrossiacido, 5%). Negli acidi biliari, i gruppi ossidrilici e carbossilici, idrofili, si trovano tutti sullo stesso lato della molecola rispetto al nucleo ciclopentanperidrofenantrenico idrofobico. Questa organizzazione strutturale rende i sali biliari molecole anfipatiche.Il comportamento in soluzione degli acidi biliari è correlato alla loro concentrazione: a basse concentrazioni si ha scarsa interazione reciproca fra le singole molecole di acidi biliari, mentre ad alte concentrazioni si può raggiungere un valore, detto concentrazione micelle critica, al di sopra del quale si ha un’interazione molecolare con la formazione di aggregati chiamati micelle.Nella bile sono presenti diversi tipi di sali biliari, ma soltanto gli acidi colico e chenodesossicolico sono sintetizzati dagli epatociti a partire dal colesterolo e per questo sono detti sali biliari primari. Invece, gli acidi desossicolico e litocolico sono detti sali biliari secondari, in quanto derivati dai primari per azione batterica a livello intestinale.

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Ricircolo enteroepatico dei sali biliari:

�I sali biliari primari e secondari vengono riassorbiti a livello intestinale e ritornano al fegato attraverso la circolazione enteroepatica. Questo evento è mediato dall’epatocita, che presenta dei trasportatori in grado di riassorbire i sali biliari primari e secondari provenienti dal sangue portale, riciclarli e risecernerli nel canalicolo biliare. Questo meccanismo è fondamentale: il fegato ricicla più di 18 volte i sali biliari che vengono rilasciati nell’intestino e ne riassorbe circa il 95%. La quantità di bile secreta ogni girono dal fegato dipende, con rapporto di proporzionalità inversa, dalla quantità di sali biliari riassorbiti tramite la circolazione enteroepatica.

Altre sostanzeOltre ai sali biliari, la bile contiene colesterolo. Il colesterolo non è solubile, ma grazie ai sali biliari, che formano delle micelle, questo viene mantenuto in soluzione. In caso di infiammazione di colecisti, essa riassorbe una quantità di acqua maggiore, determinando una maggior concentrazione del colesterolo, che quindi precipita e si formano calcoli biliari.Nella bile sono presenti infine anche prodotti di scarto, come la bilirubina.

Secrezione biliare totaleLa bile totale prodotta corrisponde a 600-700 mL/die. Essa viene suddivisa in 2 tipi: la bile dipendente dagli acidi biliari e quella indipendente dagli acidi biliari.

Bile dipendente dagli acidi biliari:Gli acidi biliari primari sono tra più importanti ioni attivamente secreti dagli epatociti; la loro secrezione è accompagnata dal movimento di acqua nella stessa direzione per gradiente osmotico, cui si associa il movimento passivo di altri elettroliti. Questa secrezione porta alla formazione della bile dipendente dagli acidi biliari. Anche gli acidi biliari secondari che tornano al fegato attraverso la circolazione enteroepatica contribuiscono alla formazione di questo tipo di bile. Le sostanze che, come gli acidi biliari, sono in grado di aumentare la secrezione di bile sono dette coleretiche.

Bile indipendente dagli acidi biliari:Indipendentemente dalla secrezione degli acidi biliari, gli epatociti sono in grado di secernere HCO3-, al pari delle cellule epiteliali dei dotti e centroacinari del pancreas, cui fa seguito il movimento di acqua. Questa secrezione porta alla formazione di bile indipendente dagli acidi biliari, e viene prodotta nella quantità di 250 mL/die.

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Funzioni della bile1) Emulsione (diminuzione della tensione superficiale) che facilita l’azione delle lipasi2) Trasporto e assorbimento dei lipidi (acidi grassi, monogliceridi, colesterolo e vitamine

liposolubili A, D, E e K)3) Escrezione di metaboliti (bilirubina, colesterolo in eccesso, farmaci)

In virtù della capacità dei sali biliari di determinare l’assorbimento del colesterolo, alcuni farmaci sono in grado di abbassare la colesterolemia attraverso la chelazione dei sali biliari.

Svuotamento della colecistiDurante le fasi prandiali, la muscolatura della colecisti si contrae ritmicamente con conseguente svuotamento graduale. Gli stimoli che innescano queste contrazioni sono di natura prevalentemente umorale. I prodotti della digestione, soprattutto lipidica, stimolano le cellule I duodenali alla liberazione di colecistochinina (lo stesso ormone che stimola la secrezione di enzimi pancreatici) nel torrente ematico, attraverso cui questo ormone arriva alla colecisti, stimolandone la contrazione muscolare. L’effetto della contrazione della colecisti è lo scorrimento della bile lungo i dotti, ma affinché essa raggiunga il duodeno è necessario rilasciare lo sfintere di Oddi, che tuttavia è meno sensibile alla CCK. Lo stimolo principale al rilasciamento dello sfintere di Oddi è rappresentato dall’onda peristaltica che si propaga nel duodeno. In particolare lo sfintere si rilascia nell’intervallo tra le contrazioni e si contrae durante le contrazioni. Questa regolazione assicura che al passaggio del chimo nel duodeno si abbia il rilascio di bile, necessaria per l’emulsione dei lipidi.

Regolazione della secrezione biliareAnche la secrezione biliare può essere divisa in 3 fasi, in base alla localizzazione delle strutture recettoriali che innescano la risposta secretoria: fase cefalica, fase gastrica e fase intestinale.

1) Fase cefalica e 2) Fase gastrica:La fase cefalica e la fase gastrica coinvolgono riflessi vagovagali.

3) Fase intestinale:La fase intestinale, che ha un ruolo più importante, è rappresentata dalla secrezioni di colecistochinina stimoalta presenza di lipidi nell’intestino.

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