Anemia Infiammatoria (Sideroacrestica o delle malattie

croniche)

Luciano MasiniEmatologia

ASMN/IRCCS

Reggio Emilia

Maria BriniOrdine dei Medici

Reggio emilia

Scuola FormazioneScuola FormazioneMedicina GeneraleMedicina Generale

14/03/2012

Regolazione della produzione di epcidina in corso di infiammazione

1. L’infiammazione stimola la produzione di IL-6 da parte dei macrofagi

2. La IL-6 agisce sugli epatociti inducendo la produzione di epcidina

3. L’epcidina inibisce la ferroportina e il passaggio del ferro nel sangue con

conseguente sideropenia

E’ una proteina prodotta dal fegato in risposta a stimoli infiammatori e

modula l’assorbimento intestinale del ferro, il “riciclo” dai macrofagi e il

passaggio nel sangue dagli epatociti

EPCIDINA

L'epcidina svolge la sua azione legandosi ad un'altra proteina chiamata

FERROPORTINA che regola l'uscita di ferro dalla cellula della mucosa

intestinale e dalle cellule "di deposito" al sangue.

Quando l'epcidina è presente, si lega alla ferroportina, ne limita la

funzione e blocca quindi l'uscita di ferro nel sangue.

Quando l'epcidina è assente accade l'inverso.

EPCIDINACOME FUNZIONA

Nell'anemia delle malattie croniche, la produzione di epcidina è

alta e di conseguenza:

1. il ferro rimane bloccato nei macrofagi

2. non arriva il segnale di rilascio alla ferritina

3. l'assorbimento intestinale è inibito

IN CORSO DI INFIAMMAZIONE, L’EPCIDINA IMPEDISCE CHE IL FERRO ARRIVI AL MIDOLLO OSSEO

Il ferro è presente nell’organismo ma

non viene messo a disposizione in

quantità sufficiente per la produzione

di emoglobina

ANEMIA INFIAMMATORIA

Il metodo migliore per individuare un deficit funzionale di ferro è la percentuale di saturazione della transferrina TSAT

Comparazione Valori sideremia, Hb, ferritina, transferrina %tSAT, PCR, epcidina normali e in AI

Valori plasmatici Normale Anemia infiammatoria

Emoglobina (g/dl) 14-18

Sideremia (mcg/dl) 55-165

% TSAT 20-45 < 20%

Ferritina (mcg/l) 40-160 >200 (2500)

Epcidina (ng/ml) 110

PCR (mg/l) 5-10

La stessa terapia con EPO diventa inutile in questo casoCon conseguente aumento dei costi e nessuna risoluzione

In questi pazienti, oltre alla PCR, risultano elevate altre citochine pro-

infiammatorie come l’interleukina-6 (IL-6), la quale presenta valori da 8

a 10 volte maggiori

RESISTENZA ALL’ERITROPOIETINA

In particolare, valori elevati di proteina C reattiva (PCR) vengono

riscontrati spesso nei pazienti in emodialisi che necessitano di dosi più

elevate di EPO

La prevalenza di anemia nei pazienti affetti da cancro varia con il tipo di tumore. Studi dimostrano che l’anemia aumenta con la dimensione della neoplasia, con lo stadio di avanzamento della malattia e con l’età del soggetto.

Cause: •Meccanismi infiammatori •Perdite di sangue gastrointestinali•Alterazione dei processi eritropoietici•Emolisi autoimmuni•Deficit nutrizionali (Ferro e vitamine)

CAUSE DELL’ ANEMIA IN PAZIENTI ONCOLOGICI

D’Addosio 2009

INCIDENZA DELL’ ANEMIA PER TERAPIA

• La patogenesi dell'anemia cronica da cancro è rappresentata

dall'interazione delle cellule tumorali con il sistema immunitario, in

particolar modo con quello macrofagico.

• L’alterazione della attività dei macrofagi porta ad un aumentato rilascio

di fattori mielosoppressivi e di citochine infiammatorie.

• Le linfochine (IL-1, TNF, IFN gamma) sarebbero capaci di ridurre sia la

risposta del midollo osseo all'eritropoietina, che la produzione di EPO a

livello renale, con conseguente abbassamento dell'eritropoiesi.

• Inoltre stimolano la sintesi di epcidina che sequestra il ferro nelle cellule

(aumentata ferritinemia).

IL 50% DEI PAZIENTI TRATTATI CON EPO NON RISPONDE A LLA TERAPIA

Ø L’anemia, indotta o aggravata dal trattamento, ha un impatto

negativo sulla prognosi, indipendentemente dal tipo neoplasia

Ø Una prima conseguenza è la cosiddetta FATIGUE

CONSEGUENZE DELL’ANEMIA IN PAZIENTI ONCOLOGICI

• L’ Anemia accentua la fatigue nei pazienti con tumore.

• La fatigue influenza la risposta alla terapia.

CORRELAZIONE TRA FATIGUE E ANEMIA

Spivak et al. The Onocologist 2009

Trattamento dell’ Anemia da Malattie

Croniche

COME SI INTERVIENE ALLORA ?

Somministrazione di ferro orale o endovena

Con il ferro tradizionale per os il problema non si risolve

Le cose vanno un po’ meglio quando si può fare il ferro i.v. ma è alto il rischio tossicità

Ancora oggi non esistono dati certi su quale sia la via migliore

Diversi studi dimostrano che l’attività infiammatoria è più marcata

nei pazienti che subiscono la somministrazione di ferro i.v., con

conseguente innalzamento dei livelli di epcidina

Jairam et al 2010

I pazienti che hanno ricevuto il ferro endovena mostrano

concentrazioni maggiori di ferro, ferritina e TSAT.

Ma presentano anche un aumento dei marker infiammatori PCR,

IL-6, TNF-alfa

TERAPIA MARZIALE ENDOVENA

Henry, The Oncologist ‘98

TERAPIA MARZIALE ENDOVENA

Un altro costante effetto collaterale di questa via di

somministrazione è, ovviamente, il rischio di sovraccarico di

ferro

Questo causa danni ossidativi al fegato, al cuore, ai reni, e

una maggiore incidenza di infezioni

Il liposoma bypassa il blocco dell’assorbimento

intestinale indotto dall’epcidina.

EFFICACIA DI FERRO PIROFOSFATO

LIPOSOMIALE

1. ASSORBIMENTO INTESTINALE

il ferro liposomiale segue una

diversa via di assorbimento

attraverso le cellule M

Il ferro pirofosfato resta legato alla transferrina.

Così il ferro viene ceduto direttamente al midollo osseo dalla

transferrina.

2. FERRITINA SATURA

Il ferro pirofosfato ha una maggiore affinità per la

transferrina rispetto agli altri sali di ferro

E facilita lo scambio del ferro dalla transferrina alle altre

proteineGupta et al, 1999Konopka, 1981

EFFICACIA DI FERRO PIROFOSFATO

LIPOSOMIALE

FERRO PIROFOSFATO

•La presenza del gruppo pirofosfato induce il passaggio del ferro dalla transferrina alle altre proteine (ferritina inclusa) cosa che altri sali di ferro non fanno o molto marginalmente

•Nel caso in cui la ferritina sia satura (infiammazione) è probabile che il ferro (pirofosfato) sia rilasciato ad altre proteine o direttamente al midollo osseo

Gupta et al, 1999Konopka, 1981

DOPPIO VANTAGGIO NELLA ANEMIA INFIAMMATORIA

1. La tecnologia liposomiale supera il blocco intestinale

2. Il ferro pirofosfato, una volta libero, ha una maggiore

affinità per la transferrina

EFFICACIA DI FERRO PIROFOSFATO

LIPOSOMIALE