Anemia e Malattia Renale Cronica

Dr. Biagio Pirolo

ANEMIA NELL’IRC

• Il livello di IRC al quale i pazienti diventano anemici è molto variabile

• Si osserva per valori di VFC < 25 – 30 ml/min

(creatinina > 2-3 mg/dl)

• Nei diabetici : VFC < 45 ml/min

ANEMIA NELL’IRC

Kazmi W et al. Am J Kidney Dis, 2001

Creatinina sierica (mg/dl)Creatinina sierica (mg/dl)

Em

ato

cri

toE

ma

toc

rito

0%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

70%

80%

90%

100%

<2 2.1-3.0 3.1-4.0 4.1-5.0 >5

>36%

33-35.9%

30-32.9%

28-29.9%

<28%Pre

vale

nza

Pre

vale

nza

EmatocritoEmatocrito

Creatinina sierica (mg/dl)

CAUSE DI ANEMIA NELL’IRC

• Ridotta produzione di eritropoietina

• Tossine uremiche

• Deficit di ferro

• Deficit di folati e/o vitamina B12

• Stato infiammatorio

• Accumulo di alluminio

• Malnutrizione proteico-calorica

• Terapia emotrasfusionale

• ACE-inibitori o antagonisti recettoriali dell’angiotensina II

• Tossine uremiche

• Ipersplenismo

Riduzione dell’eritropoiesiRiduzione dell’eritropoiesi Riduzione della Riduzione della sopravvivenza eritrocitariasopravvivenza eritrocitaria

EFFETTI DELL’ANEMIA NELL’IRC

• Ridotta tolleranza all’esercizio

• Diminuita capacità lavorativa

• Ridotta qualità di vita

• Alterazioni funzioni cognitive

• Alterazioni funzione sessuale

• Riduzione appetito

• Aumento morbidità e mortalità

• Aumento gittata cardiaca

• Ipertrofia ventricolare sinistra

• Angina

• Scompenso cardiaco

Duke. Circulation. 1969; Frohlich. N Engl J Med. 1992; London. Curr Opin Nephrol Hypertens. 1999; Neill. Am J Physiol. Duke. Circulation. 1969; Frohlich. N Engl J Med. 1992; London. Curr Opin Nephrol Hypertens. 1999; Neill. Am J Physiol. 1969; Roy. Circulation. 19631969; Roy. Circulation. 1963

Anemia e compensazione emodinamica

• Il corpo risponde all’anemia:

Aumentando la frequenza cardiacaAumentando la frequenza cardiaca

Aumentando la contrattilitàAumentando la contrattilità

VasodilatazioneVasodilatazione

• Questi meccanismi di compensazione emodinamica

risultano in ipertrofia eccentrica

Anemia

Ipossia tissutale

Vasodilatazione periferica

Pressione arteriosa

Attività simpatico

Flusso renale ematico

Renina, angiotensina, aldosterone

(e ADH)

Ritenzione liquidi

Volume plasmatico

Diametro ventricolare

IVSIVS

Morte cellulareFibrosi miocardica,

Cardiomiopatia, CHF

(Citochine)

Danno renale

Silverberg D. Nephrol Dial Transplant, 2003

Levin A et al. Am J Kidney Dis, 1999

RISCHIO DI AUMENTO DELLA MASSA VENTRICOLARE SINISTRA NELL’IRC

* * P < 0.05P < 0.05

Hb Hb ** di 0.5 g/dl di 0.5 g/dl

PAS PAS ** di 5 mmHg di 5 mmHg

IMVS IMVS ** di 10 g/m di 10 g/m22

00 11 22 33 44

SessoSesso maschiomaschio

EtàEtà 10 anni10 anni

RazzaRazza caucasicacaucasica

ClCrClCr di 5 ml/min di 5 ml/min

1.321.32 (1.10, 1.59)(1.10, 1.59)

1.111.11 (1.02, 1.21)(1.02, 1.21)

0.850.85 (0.76, 0.96)(0.76, 0.96)

1.401.40 (0.64, 3.05)(0.64, 3.05)

1.251.25 (0.94, 1.65)(0.94, 1.65)

0.980.98 (0.32, 2.99)(0.32, 2.99)

1.101.10 (0.84, 1.45)(0.84, 1.45)

O RO R 95 % IC95 % IC

Odds ratio Odds ratio

Studio prospettico246 pazienti

1 anno follow-up

DEFINIZIONE DI ANEMIA NELL’IRC

• Hb <11 g/dl età prepuberalee donne in età fertile

• Hb <12 g/dl maschi adulti e donne in menopausa

• Hb <13.5 g/dl maschi adulti

• Hb <12 g/dl maschi > 70 anni

• Hb <11.5 g/dl donne adulte

Linee Guida SINLinee Guida SIN EBPGEBPG

WORK-UP DIAGNOSTICO DELL’ANEMIA WORK-UP DIAGNOSTICO DELL’ANEMIA NELL’IRCNELL’IRC

Grado di anemiaGrado di anemia

HbHb Tipo di anemiaTipo di anemia

Indici eritrocitari (MCV, MCH, MCHC)Indici eritrocitari (MCV, MCH, MCHC) Attività eritropoieticaAttività eritropoietica

Conta dei reticolocitiConta dei reticolociti Metabolismo del ferroMetabolismo del ferro

Ferritinemia, % emazie ipocromicheFerritinemia, % emazie ipocromiche

(%transferrina saturata o contenuto Hb reticolociti)(%transferrina saturata o contenuto Hb reticolociti) Eventuale presenza di flogosiEventuale presenza di flogosi

Proteina C reattivaProteina C reattiva

VALUTAZIONE INIZIALE

WORK-UP DIAGNOSTICO DELL’ANEMIA WORK-UP DIAGNOSTICO DELL’ANEMIA NELL’IRCNELL’IRC

Sospetto sanguinamento gastro-enterico Sospetto sanguinamento gastro-enterico (microcitosi, reticolocitosi, deficit (microcitosi, reticolocitosi, deficit marziale)marziale)

Sangue occulto nelle feci, indagini endoscopicheSangue occulto nelle feci, indagini endoscopiche MacrocitosiMacrocitosi

Dosaggio vit. B12 sierica, folati sierici e/o intraeritrocitariDosaggio vit. B12 sierica, folati sierici e/o intraeritrocitari Tests di emolisiTests di emolisi

Livelli sierici di aptoglobina, bilirubina, LDH; test di CoombsLivelli sierici di aptoglobina, bilirubina, LDH; test di Coombs Possibili disturbi midollariPossibili disturbi midollari

Elettroforesi sierica e/o urinaria; biopsia midollare in casi particolariElettroforesi sierica e/o urinaria; biopsia midollare in casi particolari Tossicità da alluminioTossicità da alluminio

AlluminiemiaAlluminiemia Severo iperparatiroidismoSevero iperparatiroidismo

Dosaggio ormone paratiroideoDosaggio ormone paratiroideo

INDAGINI COMPLEMENTARI

TARGET DI EMOGLOBINA NELL’IRCTARGET DI EMOGLOBINA NELL’IRC

• Livello minimo è Hb di 11 g/dl

• Limite superiore da definire individualmente su base clinica

• Ottimale è mantenere valori di Hb compresi fra 11 e 12 g/dl

• In HD, preferibile evitare valori pre-seduta di Hb >14 g/dl

• Hb >12 g/dl non consigliata nei soggetti con:

- severa patologia cardiovascolare

- diabete mellito con complicanze cardiovascolari

- malattia polmonare cronica ipossiemica

- anemia falciforme in forma omozigoteLinee Guida SIN 2003 e EBPG 2004

1.0

1.5Mortalità

Ospedalizzazione

< 10 10-10.9 11-11.9 > 12

Hb g/dL

RR

RISULTATI DEL TRATTAMENTO IN DIALISIEURODOPPS

1.22 1.29

1.02 1.09

1.0 1.00.91 1.07

Locatelli et al N.D.T 2004

FISIOLOGIA DELLA PRODUZIONE ERITROCITARIA

ERITROPOIETINA

• L’ERITROPOIETINA E’ UNA SIALOGLICOPROTEINA DI 165 AA CON MASSA MOLECOLARE DI CIRCA 34.000 DALTONS

• la concentrazione ematica media è di 8-18 mU/mL.

• E’ prodotta nel 90% dal rene e solo in piccola parte dal fegato

• Fattori stimolanti la secrezione: Riduzione PO2 arteriosa a livello dei sensori renali; androgeni; cobalto; IDGF

• Fattori inibenti la secrezione: aumento della PO2 a livello dei sensori renali; TNF; IL1; TGFβ; IFNϫ; policitemia vera; denutrizione

Somministrare epoietina (alfa o beta) o analoghi (darbopoetina alfa) ai pazienti con anemia secondaria a IRC in terapia conservativa o sostitutiva (HD, PD, trapianto), adeguando posologia, via e ritmo di somministrazione al fine di mantenere nel lungo termine la concentrazione di Hb prossima all’obiettivo Hb= 11-12 g/dL, e secondo quanto indicato sul foglio illustrativo

TRATTAMENTO DELL’ANEMIA NELL’INSUFFICIENZA RENALE CRONICA:

L’ERITROPOIETINA

: no

: 1-3/sett

D: 1/1-2 sett

C: 1/4sett

: no

: 1-3/sett

D: 1/1-2 sett

C: 1/4sett

: 3/sett (ev)

: 1-3/sett (sc)

: 2-3/sett (ev)

D: 1/1-2 sett (ev/sc)

C: 1/4sett (ev/sc)

: no

: 1-3/sett

D: 1/1-2 sett

C: 1/4 sett

Frequenza: mantenimento

: no

: 1-3/sett

D: 1/sett

C: 1/2sett

: no

: 3/sett

D: 1/sett

C: 1/2sett

: 3/sett (ev)

: 3/sett (ev/sc)

D: 1/sett (ev/sc

C: 1/2sett

: no

: 1-3/sett

D: 1/sett

C: 1/2sett

Frequenza:

correzione

s.c. s.c.s.c / e.v.s.c.Via

TRPDHDCKD (1-5)

Alfa EPO: Eprex Beta EPO: Neorecormon

3 volte alla settimana

Darbopoietin Alfa: Aranesp, Nespo1 volta ogni settimana

CERA Continuous Erythropoietin Receptor Activator

1 volta al mese

ESAs: erythropoietin stimulating agentsESAs: erythropoietin stimulating agents

CAUSE DI IPO-RESPONSIVITA’ ALLA TERAPIA CON ESA

Più frequenti • Inadeguato dosaggio•Deficit di ferro assoluto/funzionale•Infiammazione/infezione

Meno frequenti•Deficit di vit. B12 o folati•Iperparatiroidismo/osteite fibrosa•Accumulo di alluminio•Disturbi midollari primitivi•Emoglobinopatie (talassemia; a. falciforme: Hb < 9 g/dl)•Perdite ematiche croniche•Emolisi•Malnutrizione (ipoalbuminemia)•Farmaci (citotossici e immunosoppresori; ACE-inib.)

Biomarcatori dello stato marziale

• Sideremia (ferro circolante)

• Transferrina (trasportatore ematico)

• Ferritina (deposito)

• TSAT (% di transferrina satura)

IL TARGET DEL FERRO

Ferritina 200-500 µg/l GR ipocromici < 2.5% TSAT > 20% (30-40%)

POTENZIALI PROBLEMI NELLA SOMMINISTRAZIONE DI ALTE DOSI DI FERRO

Deposito e danneggiamento di organiStress ossidativoPredisposizione alle infezioni

•Somministrazione per os: almeno 200 mg/die da assumere un’ora prima o due ore dopo i pasti, sfasata di 30 min da tè, caffè, chelanti del fosforo, antiacidi, gastroprotettori•Somministrazione ottimale ev: induzione con 400-600 mg in 2 sett. e poi 25-150 mg/sett.

EFFICACIA DELLA SOMMINISTRAZIONE DI FERRO E.V. vs FERRO PER OS

20

25

30

35

40

2500

5000

7500

Hct %

Fishbane et al Am J Kidney Dis 1995

EPO U/sett

Ferro e.v. Ferro e.v. Ferro osFerro os

Basale2 mesi4 Mesi

Basale2 mesi4 Mesi

**

* *

Fe os= 200-300 mg/die Fe ev= 200 mg/settTot. pz 52

Ospitalizzazione dopo ESRD Qualità di vita

Difetti emostatici

Rallentamento declino FG Risposta immune

Prevenzione IVS e ischemiaPrevenzione IVS e ischemia Funzioni sessuali

Mortalità dopo ESRDMortalità dopo ESRD Funzioni cognitive

Morbidità nel lungo e breve

termine Capacità lavorative

EFFETTI POTENZIALIEFFETTI POTENZIALIEFFETTI DIMOSTRATIEFFETTI DIMOSTRATI

EFFETTI FAVOREVOLI DEL TRATTAMENTO DELL’ANEMIA NELL’IRC

EPO

Incremento numeroglobuli rossi

Effetti

antiapoptotici

Protezione controstress ossidativo

Decremento danno tubulare

Decremento fibrosi interstiziale

IPOSSIA

Rossert et al, J Am Soc Nephrol 2003

ANEMIA NELL’INSUFFICIENZARENALE CRONICA

• Segno clinico pressoché costante

• Inizio spesso precoce

• Contribuisce a morbidità e mortalità

• Correzione può migliorare funzionalità cardiaca e renale e la qualità di vita

CONCLUSIONI