12 Settembre 2011 FORMAZIONE A DISTANZAfad-flogosi.ecm33.it/cm/pdf/ECM33_n12_Asma.pdf · Rinite e...

ECM3312 Settembre 2011 FORMAZIONE A DISTANZA

Dalla rinite all’asma:gestione integrata della fl ogosi delle vie aeree superiori e inferiori

ECM33EditoreElsevier SrlVia Paleocapa, 720121 Milano - ItaliaTelefono +39 02 88184.1Telefax +39 02 88184.301www.elsevier.it

Direttore ResponsabileEmile Blomme

Progetto graficoGiorgio Gandolfo

StampaArti Grafiche MiglioriniMelzo (Mi)

numero 12 - anno IV - settembre 2011Autorizzazione Tribunale di MilanoN° 70 del 29 gennaio 2008

© Elsevier Srl 2011Pubblicazione protetta a norma di legge dall’Ufficio pro-prietà letteraria, artistica e scientifica della Presidenza del Consiglio dei Ministri, dedicata all’aggiornamento professionale. La pubblicazione o ristampa di articoli o immagini della rivista deve essere autorizzata per iscritto dall’editore.

Dalla rinite all’asma: gestione integrata della flogosi delle vie aeree superiori e inferiori

Presentazione del corsoTitoloDalla rinite all’asma: gestione integrata della flogosi delle vie aeree superiori e inferiori

Responsabile scientificoGennaro D’AmatoPrimario Medico, Docente di Malattie Respiratorie e Allergiche

DestinatariProfessione: Medico chirurgoDisciplina: medici di medicina generale (medici di famiglia), pediatria, pediatria (pediatri di libera scelta), malattie dell’apparato respiratorio, otorinolaringoiatria

Razionale del corsoRinite e asma sono patologie infiammatorie che colpiscono spesso contemporaneamente sia le vie aeree superiori che inferiori. Le linee guida ARIA e GINA raccomandano un approccio diagnostico integrato in caso di sindrome rino-bronchiale, per valutare la possibile coesistenza di rinite e asma, come espressione di un’unica malattia. Un approccio razionale deve prevedere un’azione di sorveglianza del MMG sulla popolazione a rischio, condivisa con gli specialisti, per finalizzare un iter diagnostico-terapeutico che consenta di controllare con la terapia aero-solica il substrato infiammatorio cronico o ricorrente e per evidenziare altresì i fattori di rischio per attuare adeguate misure di prevenzione. La comunicazione e l’educazione del paziente hanno infine un ruolo centrale nella gestione della sindrome rino-bronchiale, sia per ottenere un adeguato livello di compliance alle prescrizioni, sia per delegare al paziente adeguati spazi di autogestione sotto la supervisione del curante.

ECM FADIl superamento del test finale consentirà di ottenere 5 crediti formativi.

Durata del corsoIl tempo necessario per completare il percorso formativo è di 5 ore.Il corso sarà attivo dal 26 settembre 2011 al 26 settembre 2012.

Come iscriversi e partecipare al corsoDopo aver letto il materiale didattico contenuto nella presente rivista,collegarsi all’indirizzo internet:

http://fad-flogosi.ecm33.it

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indiceModulo 1 pag. 3

Patogenesi della flogosi allergica e non allergica delle alte e basse vie aeree

Modulo 2 pag. 9

l’imPatto della rinite allergica sull’asma

Modulo 3 pag. 12

fattori di rischio (allergici e non allergici) di rinite e asma

Modulo 4 pag. 17

la gestione condivisa tra sPecialista e mmg delle sindromi rino-bronchiali

Modulo 5 pag. 19

la teraPia aerosolica

Modulo 6 pag. 23

monitoraggio dei risultati clinici, aggiustamenti teraPeutici e comPliance del Paziente

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modulo 1Dalla rinite all’asma: gestione integrata della flogosi delle vie aeree superiori e inferiori

parole chiave

in pillole

Patogenesi della flogosi allergica e non allergica delle alte e basse vie aeree

La flogosi delle vie aeree è il risultato di una complessa fenomenologia che si innesca nella mucosa da cui esse sono internamente rivestite e che è pertanto da considerarsi non soltanto una barriera fisica tra l’organismo e gli agenti esogeni (chimici, fisici, batterici e virali) ma anche e soprattutto un distretto immunologicamente attivo, come dimostrato dalla produzione di numerose citochine, mediatori infiammatori e IgA secretorie.1

Prima di descrivere una panoramica riassuntiva sul processo flogistico, che costituisce la via ultima comune di eventi irritativi, infettivi e, non da ultimo, di sensibilizzazione allergica, vanno ricordati i due principali componenti del sistema difensivo, l’immunità naturale (o innata) e l’im-munità acquisita. La prima consiste di una serie di meccanismi precostituiti, capaci di opporsi con rapidità nei confronti delle sostanze estra-nee, ma con modalità relativamente identica in caso di successive esposizioni alla medesima sostanza. I presidi dell’immunità naturale sono costituiti dalle barriere fisico-chimiche epiteliali, dalle sostanze ad azione antimicrobica secrete sulla loro superficie e dalle cellule effettrici ad attività fagocitica e citotossica naturale.L’immunità acquisita, o specifica, è invece ca-ratterizzata dalla capacità di riconoscere se-lettivamente diverse sostanze estranee e di rispondere in modo sempre più efficiente a ogni successiva esposizione a uno stesso antigene. Le cellule coinvolte nelle risposte immunitarie antigene-specifiche sono i linfociti e le cellule accessorie. Queste ultime sono principalmente localizzate in tessuti o organi anatomicamente ben definiti, i tessuti linfoidi secondari, dove gli antigeni estranei vengono convogliati e con-centrati e si possono svolgere le interazioni necessarie alla fase di riconoscimento e di atti-vazione delle risposte immunitarie specifiche. La compartimentalizzazione anatomica dei tessuti linfoidi, tuttavia, non è rigida. Linfociti e cellule accessorie hanno infatti la capacità di passare nella linfa e nel sangue, sia per ricircolare tra le diverse strutture linfoidi periferiche ove possono identificare l’antigene verso cui sono reattivi, sia per raggiungere i tessuti periferici dove esplicano la propria azione effettrice.2

Il sistema immunitario mucosale

Nelle mucose del tratto respiratorio e gastroin-testinale le cellule dell’immunità acquisita sono presenti sia in strutture più o meno organizzate, i tessuti linfoidi associati alle mucose o MALT (mucosal-associated lymphoid tissue), sia co-me elementi isolati a livello della lamina propria e tra le cellule epiteliali. Il MALT costituisce la principale sede di induzione delle risposte immunitarie antigene-specifiche a livello delle mucose, mentre la lamina propria e la superficie epiteliale, in associazione con lo stroma delle ghiandole esocrine, rappresentano le maggiori sedi effettrici di tali risposte.La capacità dell’immunità mucosale di sop-primere e/o regolare finemente le risposte immunitarie dipende, molto probabilmente, dalla necessità di questo compartimento di svolgere più compiti, cioè quello di convivere con numerosi stimoli antigenici innocui, quali quelli provenienti dagli alimenti, di mantenere sotto controllo i microrganismi commensali, utili ma potenzialmente dannosi, e, infine, di garantire un’efficace risposta immunitaria nei confronti dei patogeni. La notevole attenzione riguardo all’immunità mucosale e, più in parti-colare, al fenomeno della tolleranza orale ha, inoltre, contribuito al rinnovato interesse per le cellule T regolatorie, peculiare popolazio-ne linfocitaria particolarmente rappresentata in questo tessuto linfoide, che nel contesto della mucosa bronchiale, laringea e nasa-le è conosciuto rispettivamente come BALT (bronchial-associated lymphoid tissue), LALT (larynx-associated lymphoid tissue) e NALT (nasal-associated lymphoid tissue). Particolare attenzione si è focalizzata recentemente sulle cellule dendritiche polmonari così denominate, in analogia a quelle cutanee e gastrointestinali, a causa dei loro prolungamenti che si espan-dono tra le cellule epiteliali fino a raggiungere il lume. Esse rappresentano il principale sistema di connessione tra la risposta immunitaria innata e quella acquisita, essendo in grado di modu-lare il fenotipo T-helper in senso Th1 o Th2 in funzione del tipo di antigene, sono fondamentali nell’induzione della tolleranza e costituiscono pertanto un possibile target futuro per nuove strategie terapeutiche.3

Obiettivi del modulo: delineare i componenti e l’organizzazione del

sistema immunitario a livello mucosale; descrivere la reazione allergica, nelle sue fasi precoce e

tardiva, e i suoi componenti; definire il concetto di flogosi minima persistente.

Allergeni, antigeni e anticorpi IgE

Flogosi allergica

IgA secretorie

Citochine

Linfociti T helper

BALT, LALT, MALT, NALT

Eotaxina, ICAM, V-CAM, RANTES, TNF-a

ÂÂ Il sistema difensivo si struttura nell’immunità naturale (o innata), aspecifica, e nell’immunità acquisita, che comprende i processi di riconoscimento e memoria dell’antigene.

ÂÂ I tessuti mucosali dispongono di una propria dotazione di tessuto linfoide preposto alla difesa antimicrobica e coinvolto nel processo di sensibilizzazione allergica.

ÂÂ Il legame tra l’allergene e la porzione Fab di due molecole di IgE presenti sulla superficie dei mastociti attiva una catena di eventi biochimici responsabile della liberazione di mediatori, di cui il più importante è l'istamina.

ÂÂ Anche nei soggetti senza sintomi, ma comunque esposti all’allergene causale, è sempre evidenziabile uno stato di infiammazione mucosale. Tale realtà fisiopatologica è nota come flogosi minima persistente e determina una condizione predisponente alle infezioni virali.

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modulo 1Dalla rinite all’asma: gestione integrata della flogosi delle vie aeree superiori e inferiori

Dalla sensibilizzazione alla flogosi allergica

La sensibilizzazione rappresenta il primo evento dell’ipersensibilità immediata e consiste nell’in-duzione di una risposta umorale IgE-specifica nei confronti di un antigene, definito allergene, da parte di linfociti T helper di tipo 2 (Th2) allergene-specifici. La differenziazione dei linfociti T helper naïve (Th0) in T helper di tipo 1 (Th1) o Th2 dipen-de dagli stimoli presenti nel microambiente nelle fasi precoci della loro attivazione. La precoce produzione di interleuchina (IL)-4 costituisce un elemento critico per la differenziazione verso un fenotipo Th2, mentre la precoce espressione di IL-12 da parte delle cellule che presentano l’antigene (APC) favorisce la polarizzazione di tipo Th1. I linfociti T naïve producono bassi livelli di IL-4 mentre cellule NK (natural killer), mastociti, baso-fili ed eosinofili, elementi cellulari coinvolti nello sviluppo delle malattie allergiche, producono alti livelli di questa citochina. Anche la produzione di IL-13 da parte delle cellule NK favorisce la polarizzazione dei linfociti Th0 in senso Th2.L’interazione di IL-4 e IL-13 con il corrispettivo recettore sui linfociti Th0 innesca una cascata di eventi intracellulari che determinano l’attivazione dei fattori di trascrizione STAT6 (signal transducer and activator of transcription 6) e GATA3, con conseguente inibizione dell’espressione di inter-feron-gamma (IFN-g) e aumento dell’espressione di IL-4, IL-5 e IL-13. La secrezione di tali citochine durante il processo di cooperazione T-B fornisce ai linfociti B allergene-specifici segnali che ne fa-voriscono la differenziazione in plasmacellule IgE secernenti. La fase di sensibilizzazione si com-pleta con il legame delle IgE con i recettori ad alta affinità per la catena epsilon (FceRI) espressi sulla membrana dei granulociti basofili circolanti e dei mastociti presenti nei diversi tessuti.

L’ipersensibilità immediata

Una volta che il soggetto è sensibilizzato, una successiva esposizione all’allergene è in grado di indurre le manifestazioni clinico-patologiche dell’ipersensibilità immediata. Le reazioni di iper-sensibilità di tipo I possono essere distinte in due fasi: una fase precoce, che si realizza nel giro di pochi minuti dal contatto con la sostanza, e una fase tardiva, caratterizzata dall’accumulo di leucociti infiammatori, in particolare eosinofili (Tabella 1).

La fase precoceLa fase precoce è principalmente mediata dall’attivazione dei mastociti, provocata dal le-game dell’allergene a più molecole IgE allergene-specifiche presenti sulla loro membrana e dalla conseguente aggregazione dei relativi recettori FceRI. La prima conseguenza dell’attivazione mastocitaria consiste nella secrezione del con-tenuto dei loro granuli citoplasmatici (degranula-zione), che determina la liberazione nell’ambiente extracellulare di numerosi mediatori preformati quali l’istamina, la triptasi, la chimasi e i proteo-glicani (Tabella 2). L’istamina, principale amina vasoattiva dei masto-citi umani, è responsabile di buona parte degli effetti biologici secondari alla degranulazione mastocitaria e agisce legandosi a recettori spe-cifici espressi dalle cellule bersaglio. Il legame dell’istamina all’endotelio causa contrazione della cellula con conseguente diastasi delle cellule endoteliali e fuoriuscita di plasma negli spazi extravascolari. L’istamina stimola anche la produzione da parte delle cellule endoteliali di sostanze ad azione rilassante sulla muscolatura liscia vasale, quali la prostaciclina I2 e l’ossido nitrico, che provocano vasodilatazione.L’azione dell’istamina è di breve durata in quanto

essa viene rapidamente rimossa dall’ambiente extracellulare grazie a un sistema di trasporto specifico delle amine. Le proteasi seriniche neutre, quali la triptasi e la chimasi, sono invece i principali costituenti proteici dei granuli masto-citari. La triptasi è presente in tutti i mastociti umani mentre è virtualmente assente in altri tipi cellulari e, di conseguenza, tracce di triptasi nei fluidi biologici vengono considerate un indice di attivazione mastocitaria, mentre la chimasi è tipica dei mastociti connettivali. Altri enzimi pre-senti nei granuli sono la carbossipeptidasi A e la catepsina G. Tra i costituenti presenti nei granuli dei mastociti ci sono inoltre alcuni proteoglicani, quali l’eparina e il condroitinsolfato.Tali sostanze sono formate da un nucleo po-lipeptidico e da numerose catene laterali non ramificate di glicosaminoglicani che conferisco-no alla molecola una forte carica negativa. La loro funzione nei granuli è quella di fungere da matrice tampone, permettendo l’accumulo di molecole a forte carica positiva, quali l’istamina e le proteasi, e isolandoli dal resto della cellula.Dopo la degranulazione, i diversi mediatori vengono rilasciati dai proteoglicani con velocità diversa; l’istamina si dissocia per prima, molto più rapidamente della triptasi o della chimasi. I pro-teoglicani possono quindi controllare la cinetica della fase precoce dell’ipersensibilità immediata e, peraltro, è possibile che essi possano anche regolare l’attività delle proteasi seriniche presenti all’interno dei granuli.Oltre alla degranulazione, l’attivazione dei ma-stociti si traduce anche nella sintesi de novo, e nella successiva secrezione, di mediatori di derivazione lipidica e di numerose citochine. I mediatori lipidici comprendono la prostaglan-dina D2 (PGD2), prodotta per la via della ci-clossigenasi, e i leucotrieni, prodotti per la via della lipossigenasi, in particolare il leucotriene C4 (LTC4) e i suoi prodotti di degradazione, LTD4 e LTE4. La PGD2 si lega a recettori specifici sulle cellule muscolari lisce esercitando un’azione vasodilatatrice e broncocostrittrice e presenta anche un’azione chemiotattica verso i neutrofili stimolando il loro accumulo nei focolai infiam-matori. I leucotrieni si legano anch’essi a recet-tori specifici espressi dalla muscolatura liscia, diversi da quelli della PGD2, e sono in grado di determinare una broncocostrizione prolungata, oltre che di aumentare la permeabilità vasale e di stimolare la produzione di muco nelle vie respiratorie. Un terzo tipo di mediatore lipidico prodotto dai mastociti è il fattore attivante le piastrine (PAF, platelet-activating factor). Il PAF presenta un’azione broncocostrittrice diretta, vasodilatatrice e causa retrazione delle cellule endoteliali, anche se la sua azione è rapidamente interrotta dalla sua degradazione a opera di un enzima plasmatico (PAF idrolasi).

Tabella 1. Aspetti clinici delle fasi precoce e tardiva nella rinite allergica

Fase precoce Fase tardiva

Sintomatologia Rinorrea, starnutazione, ostruzione e prurito. I sintomi si correlano principalmente con il rilascio di mediatori lipidici a eccezione della starnutazione che è istamina-dipendente.

Ostruzione nasale e in minor misura rinorrea e starnuti (esordio dopo 4-5 ore, picco dopo 6-12 ore).

Fenomenologia in sede mucosale

Attivazione allergene-dipendente dei mastociti e rilascio di mediatori (dosabili nelle secrezioni nasali), quali istamina, PGD2, LT e triptasi. Riduzione del flusso nasale ed essudazione plasmatica dai capillari che rende ragione sia dell’ipersecrezione sia della congestione.

Formazione di infiltrato infiammatorio costituito da neutrofili (presenti indipendentemente dai sintomi di fase tardiva), eosinofili, basofili, linfociti T CD4+ ed esprimenti il recettore per IL-2 (CD25), macrofagi.

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modulo 1Dalla rinite all’asma: gestione integrata della fl ogosi delle vie aeree superiori e inferiori

I mastociti producono numerose citochine che possono contribuire all’infi ammazione allergica, quali TNF-a, IL-1, IL-4, IL-5, IL-6, IL-13, MIP-1a, MIP-1b e diversi fattori stimolanti la formazione di colonie, quali IL-3 e GM-CSF. Il TNF-a può anche essere preformato nei granuli e liberato rapidamente non appena si verifi ca l’aggrega-zione di FceRI. La secrezione di queste cito-chine da parte dei mastociti contribuisce alla formazione dell’infi ltrato infi ammatorio della fase tardiva dell’ipersensibilità immediata. Sebbene l’attivazione dei mastociti sia prevalentemente IgE-mediata, in particolare nei soggetti atopici, è doveroso ricordare che può essere indotta anche per mezzo di meccanismi IgE-indipen-denti, come osservato per numerose sostanze biologiche, quali le anafi lotossine complementari (C3a, C4a, C5a), o in seguito a traumatismo locale. Gli effetti biologici dell’attivazione ma-stocitaria sono ben rappresentati dalla reazione ponfo-eritematosa osservata dopo inoculazione di un allergene per via intradermica o median-te prick-test in un soggetto sensibilizzato. La reazione ponfo-eritematosa si manifesta nella sua pienezza nel giro di 5-10 minuti dall’inoculo dell’allergene e, in assenza di ulteriori stimoli, regredisce completamente nell’arco di un’ora.

La fase tardivaLa fase tardiva può essere osservata a distanza di circa 2-4 ore dalla fase precoce e consiste nell’accumulo, nella sede dell’infi ammazione allergica, di leucociti infi ammatori quali eosinofi li (Figura 1), basofi li, neutrofi li (Figura 2) e linfociti T CD4+.4 In assenza di ulteriori stimoli antigenici, la fase tardiva raggiunge l’acme dopo circa 24 ore per poi regredire lentamente. Gli eosinofi li sono l’elemento caratteristico degli infi ltrati infi ammatori della fase tardiva dell’ipersensibilità immediata. Queste cellule si sviluppano nel midollo osseo sotto l’infl uenza di GM-CSF (granulocyte-ma-crophage colony-stimulating factor), IL-3, IL-5 ed eotaxina e, una volta maturi, entrano in circolo e in vari tessuti periferici. L’IL-5 costituisce la citochina più potente e specifi ca nell’indurre la produzione e l’attivazione degli eosinofi li.Come per i mastociti, l’attivazione degli eosinofi li si traduce nel rilascio dei mediatori preformati presenti nei loro granuli e nella sintesi de novo di mediatori lipidici e di citochine. Le sostanze contenute nei granuli comprendono idrolasi lisosomiali, presenti anche in altri granulociti, e proteine esclusive degli eosinofi li, quali la pe-rossidasi eosinofi la, la proteina basica maggiore (MBP, major basic protein) e la proteina cationica degli eosinofi li (ECP, eosinophil cationic protein). Queste ultime sostanze presentano un’elevata tossicità nei confronti di elminti, protozoi, batteri e per le stesse cellule dell’ospite. I mediatori sintetizzati de novo comprendono leucotrieni,

PAF e numerose citochine, quali GM-CSF, IL-3, IL-5, TNF-a, IL-1a, IL-6, IL-10, MIP-1a, RANTES (regulated on activation, normal T expressed and secreted) ed eotaxina. Gli eosinofi li esprimono in membrana recettori per il frammento Fc delle IgE, IgG e IgA. Questi recettori mediano l’azione effettrice di citotossicità cellulare anticorpo-dipendente (ADCC, antibody-dependent cellular cytotoxicity) e, diversamente da quanto osser-vato per i mastociti e i basofi li, non sembrano essere in grado di attivare gli eosinofi li in seguito alla loro aggregazione.I basofi li sono granulociti infi ammatori dotati di caratteristiche funzionali e strutturali comuni ai mastociti, ma derivanti da uno stipite differenziati-

vo diverso. Al pari degli altri granulociti, maturano nel midollo osseo ed entrano in circolo come cellule differenziate. I basofi li esprimono FceRI e vengono attivati dall’aggregazione da parte dell’allergene delle IgE fi ssate alla loro membra-na, rilasciando molti dei mediatori prodotti dai mastociti. I neutrofi li sono elementi dell’immunità innata che partecipano alle risposte infi amma-torie acute e vengono anch’essi reclutati nel focolaio dell’infi ammazione allergica. Infi ne, i lin-fociti T CD4+ (helper) che partecipano all’infi ltrato infi ammatorio presentano un fenotipo prevalente di tipo Th2 e producono IL-4, IL-5, IL-13, GM-CSF, IL-3 e TNF-a.Nella rinite allergica, il quadro clinico sostenuto

Figura 1 Ruolo degli eosinofi li nell’infi ammazione(Modifi cata da Nakagome K, Nagata M4)

Tabella 2. Mediatori di derivazione mastocitaria

Mediatore Fonte Tipologia

Istamina Preformato Peptide pro-infi ammatorio

Tumor necrosis factor-a Preformato Citochina pro-infi ammatoria

IL-1 Preformato Citochina pro-infi ammatoria

IL-3 Preformato Citochina TH2-correlata



IL-6 Preformato Citochina pro-infi ammatoria

IL-8 Preformato Chemochina

Triptasi Preformato Peptide pro-infi ammatorio

PGD2 Sintesi de novo Prostaglandina

LTC4 Sintesi de novo Leucotriene

IL = interleuchina; TH2 = linfocita T helper; PGD2 = prostaglandina D2; LTC4 = leucotriene C4.

ChemochineCC

Attivazione/Prolungamento della sopravvivenza

Trasmigrazione

Adesione

ICAM-1

VCAM-1

Vasi sanguigni

Monociti stimolatidall’allergene/linfociti Th2

Espressionedi VCAM-1

IL-4IL-13

IL-4IL-13

IL-5 ?GM-CSF

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dalla fase tardiva della reazione di ipersensibilità è principalmente caratterizzato dall’ostruzione nasale, secondaria alla congestione della muco-sa. Gli eosinofi li aumentano nella mucosa e nelle secrezioni nasali durante la stagione allergica e il loro affl usso è correlato strettamente allo sviluppo e alla progressione dei sintomi. Anche i basofi li possono essere facilmente individuati in campioni di muco nasale ed è possibile osservare un loro incremento, nei pazienti con rinite intermittente asintomatica, dopo instilla-zione intranasale dell’allergene. Queste cellule rilasciano molti dei mediatori prodotti dai ma-stociti e probabilmente sono responsabili della produzione di istamina durante la fase tardiva. Nella fase sintomatica, eosinofi li e basofi li risul-tano aumentati anche in circolo, espressione di una stimolazione dei corrispettivi progenitori midollari. La mucosa nasale dei pazienti allergici, sia nelle forme intermittenti sia nelle forme pe-renni, presenta un numero maggiore di linfociti T helper con fenotipo attivato, rispetto a controlli sani. Un pre-requisito per l’attivazione dei linfo-citi T consiste nell’interazione con le APC. Nella mucosa nasale sono stati identifi cati vari tipi di APC e un loro incremento è stato osservato dopo stimolazione antigenica. Il numero di questi elementi cellulari risulta inoltre spontaneamente aumentato anche nella mucosa di soggetti con rinite allergica intermittente.La formazione dell’infi ltrato infi ammatorio dipende dall’azione di citochine, chemochine e molecole di adesione, oltre che dalla partecipazione di altri mediatori infi ammatori. La secrezione di citochine quali IL-3, IL-4, IL-5, IL-8, TNF-a e GM-CSF è in

grado di aumentare l’espressione di molecole di adesione nell’endotelio vascolare del focolaio d’infi ammazione allergica, quali ICAM-1 (inter-cel-lular adhesion molecule-1), VCAM-1 (vascular cell adhesion molecule-1) ed E-selectina (CD62E), per l’interazione con i corrispettivi ligandi presenti sulla superfi cie leucocitaria. La successiva mi-grazione attraverso l’endotelio e nel tessuto con-nettivale richiede invece complesse interazioni con proteine della matrice extracellulare e con chemochine. L’eotaxina, una chemochina di tipo CC, rappresenta la principale chemochina per il reclutamento degli eosinofi li, che esprimono il corrispettivo recettore CCR3. La produzione di questa chemochina nella mucosa nasale di pazienti con rinite allergica in fase attiva è infatti associata alla chemiotassi degli eosinofi li, mentre le chemochine TARC (thymus and activation-regulated chemokine) e MDC (macrophage-derived chemokine), espresse ad alti livelli nelle mucose del tratto respiratorio, promuovono il reclutamento delle cellule dendritiche e dei linfociti T-helper stimolando il recettore CCR4.

La rinite allergica

La rinite allergica è una malattia respiratoria causata da un processo infi ammatorio che con-segue a una reazione immuno-mediata di tipo IgE verso un particolare allergene nei confronti del quale il soggetto è sensibilizzato. Come in parte anticipato, essa è caratterizzata da rinor-rea acquosa, starnutazioni, prurito e ostruzione nasale. In alcuni casi è presente un consensuale

interessamento della mucosa oculare che si manifesta con lacrimazione, prurito e iperemia congiuntivale, confi gurando il quadro della oculo-rinite allergica.La prevalenza complessiva varia dal 5 al 35% della popolazione (in Italia si stimano circa 8 milioni di individui affetti) e risulta in costante aumento.5 Si tratta di una patologia frequente anche in età pediatrica: secondo diversi studi epidemiologici si calcola che la malattia colpisca oltre il 10% dei bambini nei primi 14 anni di età e fi no al 20-30% degli adolescenti e dei giovani adulti.6 Classicamente la rinite allergica veniva distinta, in base all’espressività clinica della sin-tomatologia, in due forme: perenne e stagionale. Vanno poi considerate alcune forme defi nite “epi-sodiche” connesse all’esposizione occasionale a un determinato allergene. Recentemente è stata proposta da parte di un comitato internazionale di esperti una nuova classifi cazione della rinite al-lergica (Figura 3) che si basa sulla durata e sulla gravità della sintomatologia clinica. Secondo tale classifi cazione, la rinite allergica viene suddivisa in una forma intermittente e una forma persi-stente a loro volta distinguibili, in analogia con la classifi cazione dell’asma bronchiale, in una forma lieve e una moderata-grave. Nella sopra-citata classifi cazione viene anche considerato l’aspetto relativo alla qualità di vita del paziente, prendendo quindi in considerazione eventuali ripercussioni della sintomatologia rinitica sull’at-tività scolastica, lavorativa e ludica dell’individuo.Questa classifi cazione è stata pubblicata in un documento redatto sotto l’egida dell’Organiz-zazione Mondiale della Sanità denominato con

Figura 2 Intervento dei neutrofi li nella fl ogosi allergica(Modifi cata da Nakagome K, Nagata M4)

Trasmigrazione

LPS?

Chitinasi?

IL-17?

Flusso ematico

EndotelioMembrana basale

Espressione aumentatadi ICAM-1 a opera del TNF-a

Tessutodelle vie aeree

Migrazioneda parte di LTB4

Degradazionedella membrana basale

da parte di MMP-9

IL-8

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l’acronimo ARIA (Allergic Rhinitis and its Impact on Asthma), che ben sintetizza la necessità di un approccio integrato alle vie respiratorie con-siderate nella loro globalità. Infatti nel documento ARIA7 è stata eseguita un’analisi critica della letteratura più accreditata relativa alla clinica, all’eziologia, alla fi siopatologia e alla terapia della rinite allergica, ma soprattutto sono state valutate le potenziali complicanze a carico delle strutture adiacenti e comunicanti con le cavità nasali, nonché i potenziali rifl essi di questa patologia sulle basse vie aeree nell’ottica di una visione anatomo-funzionale e clinica unitaria tra le alte e le basse vie aeree.

L’ipotesi “igienica”

Le i nterazioni ambientali infl uenzano notevolmen-te lo sviluppo dell’atopia e, nei Paesi occidentali, i profondi cambiamenti dello stile di vita verifi catisi nelle ultime decadi sono certamente responsabili dell’aumento della prevalenza di questa condizio-ne. Studi epidemiologici hanno chiaramente evi-denziato che nei Paesi industrializzati l’aumento della prevalenza dell’atopia è correlata alla dimi-nuzione dell’esposizione ad agenti microbici nella prima infanzia, conseguente alla diffusione delle vaccinazioni, all’uso degli antibiotici e all’aumento delle condizioni igieniche. Questa osservazione ha portato alla formulazione dell’ipotesi igienica, secondo la quale la riduzione dell’esposizione microbica sarebbe in grado di condizionare la deviazione della risposta immune da Th2 a Th1 che solitamente si verifi ca a partire dai primi anni di vita. La mancata deviazione verso la polarizzazione Th1 sarebbe mediata, secondo

questa ipotesi, da una ridotta stimolazione dei Toll-like receptors (TLR) espressi sulle APC e dalla conseguente riduzione della produzione di citochine quali IL-12 e IFN-g, che promuovono la differenziazione dei linfociti T helper naïve verso il fenotipo Th1 e che antagonizzano la polariz-zazione Th2.8 Tuttavia, questa ipotesi è molto controversa soprattutto per il rilievo dato a due osservazioni epidemiologiche: • la prevalenza di patologie Th1-mediate, quali

le malattie infi ammatorie intestinali, è au-mentata in parallelo in questi ultimi decenni;

• le infezioni da elminti inducono una forte e persistente risposta di tipo Th2 e hanno un effetto protettivo nei confronti delle manife-stazioni cliniche dell’atopia.

Queste osservazioni suggeriscono che la pro-tezione indotta dall’esposizione microbica non consista nella semplice deviazione del sistema immunitario. Recentemente è stato proposto che tutte le stimolazioni microbiche, sia quelle Th1- sia quelle Th2-polarizzanti, determinino l’induzione di cellule regolatorie in grado di controllare le risposte allergiche per mezzo della produzione di citochine ad attività immu-nosoppressiva.È opportuno tenere presente che l’ipotesi igie-nica non è in confl itto ma può integrarsi con quella relativa all’inquinamento atmosferico come fattore in grado di indurre riacutizzazioni fl ogisti-che allergiche e, secondo taluni lavori, di agire con effetto adiuvante immunologico sulla sintesi di IgE e quindi di favorire anche l’insorgenza di manifestazioni atopiche-allergiche.

I toll-like receptorI recettori TLR (Toll-like receptors) rivestono un

ruolo centrale nel riconoscimento di componenti microbici altamente conservati defi niti PAMP (pathogen-associated molecular patterns) e sono espressi sulle APC, quali le cellule den-dritiche, ma anche sulle cellule dell’immunità acquisita, come i linfociti T CD4+.9 Finora sono stati identifi cati otto ligandi degli undici TLR conosciuti nei mammiferi: TLR2 riconosce vari componenti dei batteri Gram-positivi, micobatteri e funghi; TLR3 si lega a RNA a doppia molecola; TLR4 è il recettore per il lipopolisaccaride (LPS) dei batteri Gram-negativi; TLR5 riconosce la fl agellina batterica; TLR7 e TLR8 riconoscono sequenze di RNA virale a singola elica; TLR9 riconosce sequenze CpG di DNA tipiche del genoma della maggior parte dei batteri, funghi e virus; infi ne, TLR11 sembra ricoprire un ruolo nel riconoscimento dei batteri uropatogeni. Il legame dei TLR con i rispettivi PAMP induce nelle APC dei cambiamenti critici che determi-nano la secrezione di citochine e l’espressione in membrana di molecole per la migrazione e per l’attività di co-stimolazione necessaria per l’attivazione dei linfociti T naïve.

Il concetto di fl ogosi minima persistente

Se lo stimolo allergenico si ripete nel tempo o è addirittura continuo nella fase tardiva si cro-nicizza e si determina un danno infi ammatorio cronico che è espressione di una “fl ogosi minima persistente”. Tale concetto era stato dimostrato inizialmente nei soggetti allergici agli acari della polvere asintomatici ma esposti continuamente a basse concentrazioni allergeniche, ma in seguito è stato documentato anche nei pollinosici: nel periodo stagionale della pollinazione, anche nei giorni di conta pollinica più bassa e in assenza di sintomi, è presente un blando infi ltrato infi am-matorio. La fl ogosi viene stimolata anche da fattori aspecifi ci come agenti dell’inquinamento atmosferico, sia dell’ambiente esterno sia di quello interno.Caratteristica fondamentale della fl ogosi mini-ma persistente nel soggetto allergico-atopico è l’iperespressione sulle cellule della mucosa nasale di molecole di adesione, in particolare ICAM-1, che fungono da recettori per i rinovirus (HRV). Ciò rende ragione quindi non solo della suscettibilità del soggetto rinitico alle infezioni virali delle prime vie aeree ma anche della re-lativa facilità con cui questi soggetti possono presentare sintomatologia asmatica. I rinovirus infatti sono responsabili di circa l’80% delle riacutizzazioni asmatiche nel soggetto allergi-co e in alcuni individui è stata parallelamente evidenziata una risposta antivirale defi citaria, espressa da una ridotta sintesi di interferon-l

Figura 3 “Nuova” classifi cazione della rinite allergica

• < 4 giorni/settimana• o < 4 settimane

• > 4 giorni/settimana• e > 4 settimane

Tutte le seguenti:• Sonno conservato• Nessuna limitazione nelle

attività quotidiane• Normale attività lavorativa

o scolastica• Non sintomi fastidiosi

Uno o più dei seguenti:• Alterazioni del sonno• Limitazioni delle attività

quotidiane• Riduzione prestazioni

lavorative o scolastiche• Sintomi gravi

Moderata-grave

Persistente

Lieve

Intermittente

■ 8


dopo inoculazione sperimentale di HRV-16 (Figura 4).10

L’esposizione cronica all’allergene si associa inol-tre a un aumento del rilascio di istamina da parte dei mastociti, in conseguenza di un’aumentata espressione sulla loro membrana di FceRI, legati a molecole di IgE. Tutti questi eventi determina-no il fenomeno del priming, consistente nella sempre minor quantità di allergene necessaria a innescare la degranulazione mastocitaria os-servata lungo il corso della stagione allergica. Si spiega così perché l‘interazione tra agenti infettivi

per lo più virali, quali in particolare HRV (ne sono noti tre sierogruppi, A, B e C, di più recente caratterizzazione), virus respiratorio sinciziale e virus infl uenzali, e vie aeree è spesso alla base di riacutizzazioni d’asma che trovano proprio nel processo fl ogistico e nel relativo corteo di mediatori il primum movens (Figura 5).Alla luce di quanto descritto, la rinite allergica, co-me l’asma, deve essere considerata una malattia infi ammatoria cronica in cui i sintomi sono solo la punta dell’iceberg di una fl ogosi persistente e soggetta a riacutizzazioni.

Figura 5 Ruolo degli agenti virali nella riacutizzazione dell’asma(Modifi cata da Busse WW, et al.10)

Agente infettivo

• Tipo virale• Specie o ceppo di HRV• (classe C)• Carico

Paziente

• Inammazione• Eosinoli• Neutroli• Allergie• Risposta immune – innata – adattativa

Via aerea

In�ammazione ↑ Iperresponsività

Asma

Figura 4 La ridotta sintesi di interferon-l dopo inoculazione di HRV-16 in soggetti asmatici ne denota il defi cit di risposta antivirale

Generazione di interferon-l (pg/ml)

Rid

uzio

ne d

el d

ecre

men

to d

i FE

V1

rispe

tto

al v

alor

e ba

sale

(%)

Soggetti asmaticiSoggetti sani

50

5

0

–5

–10

–15

–20100 150 2000

Per aPProfondire

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• Kay AB, Kaplan AP, Bousquet J, et al. Allergy

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Hoboken, NJ, 2009.

• Adkinson NF Jr, et al. Middleton’s Allergy.

Principles and Practice, 7th ed. Mosby Elsevier,

Philadelphia 2009.

9 ■

Dalla rinite all’asma: gestione integrata della fl ogosi delle vie aeree superiori e inferiori modulo 2

L’esistenza di interazioni tra vie aeree supe-riori e inferiori fu già osservata dai padri della medicina come Ippocrate e Galeno. Ippocrate (460-370 a.C.) riconduceva le crisi asmatiche a componenti umorali che, originando nel cer-vello, discendevano poi nel naso e nei bronchi, andando a ostruire le vie aeree inferiori. Galeno (128-201 d.C.), richiamandosi a Ippocrate, ri-teneva anch’egli che la componente umorale cerebrale fosse costituita da “umori densi e vischiosi” che, discendendo prima nel naso e poi nei bronchi, ostruivano le vie aeree inferiori, per cui gli asmatici “vengono soffocati dall’asma, che si manifesta come fame d’aria, dilatazione toracica e dispnea prevalentemente espiratoria”. Questa teoria ha imperato per secoli e, pur avendo evidenziato gli studi di anatomia che il cervello era separato dal naso, c’era chi riteneva che gli umori cerebrali potessero discendere nel naso attraverso i fori della lamina cribrosa dell’etmoide.Negli anni più recenti si sono ampliate le co-noscenze relative all’esistenza di correlazioni tra vie aeree superiori e inferiori relativamente a patologie infi ammatorie che interessano, in concomitanza o in successione, i due tratti dell’apparato respiratorio. Il termine “sindrome rinobronchiale” risale agli anni ’70, quando fu cre-

ato per etichettare quadri patologici con caratte-ristiche prevalentemente infettive, rappresentate generalmente da rinosinusiti croniche associate o seguite da tracheobronchiti ricorrenti. Numerosi studi hanno consentito di focalizzare tale problematica, su come cioè l’infi ammazione nasale, semplice o con sovrapposta infezione batterica, potesse indurre eventi fl ogistici a carico delle vie aeree inferiori, se cioè ci fosse dipendenza tra i due settori o non si trattasse piuttosto di una patologia unica con espressioni infi ammatorie peculiari a vari livelli. Soltanto le recenti indagini di istocitochimica e biologia mo-lecolare condotte sui substrati anatomici delle vie aeree superiori e inferiori prelevati con tecniche bioptiche hanno tuttavia consentito di fare luce sul coinvolgimento infi ammatorio delle due vie, superiore e inferiore, dell’apparato respiratorio e quindi sui rapporti tra patologie nasali e ostru-zione bronchiale, siano esse in fase sintomatica o clinicamente latenti (Figura 6).

Una relazione bidirezionale

La coesistenza di asma e rinite allergica è dun-que frequente: quest’ultima è infatti presente nel 50-80% dei pazienti asmatici11 e, indipenden-

Figura 6 Possibili sovrapposizioni della rinite allergica ad altre patologie, non da ultimo l’asma bronchiale(Modifi cata da progetto Libra, 2011 – www.progetto-aria.it)

Asma

Rinite allergicaRinosinusite(con/senza poliposi

nasale)

Disturbidel sonno

Ipertro�aadenoidea

Otite

Alterazionimaxillo-facciali

Congiuntivite

parole chiave

in pillole

l’impatto della rinite allergica sull’asma

Obiettivi del modulo:spiegare la cosiddetta “ipotesi unitaria” alla

base della patogenesi di rinite allergica e asma; commentare la frequente coesistenza delle due

patologie; fornire indicazioni sommarie su un approccio diagnostico globale.

“One way one disease”

Sindrome rinobronchiale

Neurofl ogosi

Iperreattività bronchiale

ÂÂ La coesistenza di asma e rinite allergica è stata da tempo teorizzata ed è stata comprovata da numerosi recenti studi epidemiologici e istopatologici.

ÂÂ È unanime il consenso sul fatto che la fl ogosi allergica delle vie aeree rappresenta l’alterazione istopatologica caratteristica dei pazienti con rinite e asma bronchiale a eziologia sia allergica sia non allergica.

ÂÂ È fondamentale che di fronte a un paziente rinitico il medico proceda con opportuni accertamenti atti a dimostrare la compresenza di una componente bronco-ostruttiva.

ÂÂ Il buon controllo dell’asma si rispecchia in una gestione altrettanto effi cace della sintomatologia rinitica.

■ 10


temente dalla comparsa di una sintomatologia asmatica, si associa a iperreattività e infi ltrazione eosinofi la delle vie aeree inferiori.12 D’altra parte negli individui asmatici l’infi ltrazione di eosinofi li nelle alte vie aeree è spesso riscontrata in as-senza di rinite13 e questo giustifi ca la cosiddetta ipotesi unitaria, espressa dal concetto “one airway, one disease”:14 le vie respiratorie pos-sono essere quindi considerate come un’entità morfofunzionale unica.In tale contesto è diffi cile stabilire se la rinite sia la prima manifestazione di un’allergopatia respi-ratoria in un paziente che successivamente svi-luppa asma o se la patologia nasale costituisca l’espressione di una patologia che coinvolge sia le vie aeree superiori sia quelle inferiori. Come già accennato in precedenza, un paziente con ostruzione nasale derivante da una rinite allergica non curata adeguatamente è obbligato a respi-rare per via orale e questo potrebbe infl uenzare negativamente le basse vie aeree per il venir meno della funzione nasale di fi ltrazione dell’aria inspirata. Per quanto concerne gli eventi fi sio-patologici che si sviluppano nella rinite allergica, questi sono simili a quelli che insorgono nelle basse vie aeree negli asmatici. Nel naso, però, è presente un’abbondanza di strutture ghiandolari e terminazioni sensoriali nervose che sono meno evidenti nelle vie aeree inferiori. Inoltre, mentre l’ostruzione delle vie aeree al livello nasale è pre-valentemente il risultato di un affl usso di sangue nei sinusoidi cavernosi, un elemento importante dell’interazione tra infi ammazione allergica e ostruzione bronchiale nelle vie aeree inferiori è determinato dalla presenza di muscolatura liscia,

che va incontro a contrazione e con il tempo a ipertrofi a.È stato poi osservato che pazienti con rinite aller-gica senza evidenza clinica di asma presentano spesso iperreattività, oltre che nasale, anche bronchiale, e sono quindi a rischio di sviluppare asma. Infatti la stimolazione nasale con stimoli ambientali come l’aria fredda o con stimoli chi-mici come la metacolina può indurre l’insorgenza di broncocostrizione. È stato anche riscontrato che l’infi ammazione delle vie aeree superiori aumenta la reattività bronchiale verso stimoli non specifi ci come fumo, aria fredda e così via. Probabilmente, come è stato ipotizzato, sono in gioco anche fenomeni di neurofl ogosi riguardanti il rilascio di neurotrasmettitori quali sostanza P, neurochinina A e peptide intestinale vasoattivo, ma anche eventi umorali che coinvolgono il midollo osseo e i precursori cellulari. È stato inoltre scoperto che la stimolazione nasale con allergene induce la proliferazione di progenitori eosinofi li sensibili all’IL-5 ed è stato osservato che, indipendentemente dalla localizzazione della reazione allergica in sede nasale o bronchiale, è presente un incremento signifi cativo dell’eosinofi lia nel sangue periferico, a dimostrazione di un processo fl ogistico a livello sistemico (Figura 7). Allo stato attuale è pertanto una convinzione universalmente accettata che la fl ogosi allergica delle vie aeree costituisce l’alterazione istopatologica caratteristica dei pa-zienti con rinite e asma bronchiale a eziologia sia allergica sia non allergica.15

I sintomi nasali, costituiti da ostruzione, starnuta-zione e rinorrea e da problemi connessi, come

la diffi coltà nell’addormentamento, il peggiora-mento nella concentrazione e la conseguente limitata interazione sociale, inducono un netto peggioramento della qualità di vita del soggetto rinopatico. Il trattamento della rinite induce inve-ce miglioramenti non solo nasali ma anche dei sintomi asmatici.Ulteriori riprove della stretta associazione fi sio-patologica naso-bronchi sono documentate dall’osservazione che il trattamento della rinite allergica migliora l’iperreattività bronchiale e la sintomatologia dell’asma, riducendone le riacutizzazioni,16 mentre un controllo non soddi-sfacente dell’asma si ripercuote inevitabilmente sulla gravità del quadro rinitico.

L’importanza di un approccio globale

Le malattie allergiche respiratorie interessano generalmente più di un singolo organo (naso, seni paranasali, laringe, trachea, bronchi) ed è importante considerarle in termini globali. Diversi studi hanno suggerito che la rinite precede fre-quentemente l’asma e che una disfunzione delle vie aeree superiori potrebbe essere un fattore predittivo per un successivo sviluppo di patolo-gie delle vie aree inferiori. Ne risulta l’importanza di un corretto approccio terapeutico della rinite onde prevenire o contribuire a curare le patologie delle vie aeree inferiori.Come affermato in precedenza, la sintomatologia nasale, in particolare quella più fastidiosa come la congestione, deriva non tanto dalle reazioni al-lergiche immediate quanto da quelle tardive, che

Figura 7 Meccanismo fi siopatologico dell’infi ammazione allergica nella rinite e nell’asmaIgE = immunoglobulina E; IL = interleuchina.

Mastociti, eosino�li

SUPERFICIE MUCOSA MUCOSA E PARETE BRONCHIALE ENDOTELIO LUME VASALE MIDOLLO OSSEO

Cellule epiteliali

Broncocostrizione

Fibroblasti(proliferazione)

Citochine: IL 4,5,9,13• produzione di IgE• Eosino�li• Mastociti

Endotelio

Th2

Allergene

Desquamazioneepiteliale

Molecoledi adesione

Progenitoridegli eosino�li(IL-5 sensibili)

In�ammazione Leucociti

Mediatori, citochine

Diapedesi cellulare

11 ■


non sono indotte più tanto dall’istamina quanto da altri mediatori chimici e da eventi vascolari. Va da sé che, come suggeriscono le linee guida ARIA, il medico deve sempre sospettare l’asma in un paziente rinitico e ricercare viceversa sinto-mi correlabili alla rinite in un individuo con tosse cronica e altri elementi suggestivi di un quadro bronco-ostruttivo (Figura 8).Per quanto riguarda la terapia con glucocorti-coidi della rinite allergica è ormai evidente che, applicati a livello topico alla mucosa nasale per via aerosolica, i glucocorticoidi inalatori esercitano una potente attività antinfi ammatoria (Tabella 3), non inferiore a quella degli stessi prodotti assunti per via orale ma senza gli ef-fetti collaterali sistemici che questi inducono. Le strategie terapeutiche saranno in ogni caso oggetto di trattazione nei moduli successivi. È tuttavia opportuno premettere che le principali linee di trattamento consistono nella prevenzione non farmacologica nei confronti dell’esposizione ambientale agli aero-allergeni responsabili dei sintomi respiratori e nell’impiego di una terapia farmacologica con farmaci antistaminici anti-H1

per via orale o topica nasale, di corticosteroidi per via intranasale e/o bronchiale, di antagonisti selettivi dei recettori dei cisteinil-leucotrieni per via orale e infi ne dell’immunoterapia iposensibi-lizzante specifi ca.

Tabella 3. Effetti dei glucocorticoidi nel contesto dei meccanismi patogenetici che sono alla base dell’infi ammazione delle vie aeree nasali nella rinite allergica

Inibiscono la produzione di citochine proinfi ammatorie

Interferiscono con la biosintesi di eicosanoidi

Riducono la produzione di ossido nitrico

Inibiscono l’infi ammazione neurogenica, verosimilmente per un’inibizione dell’espressione dei recettori NK1

Modulano in senso inibente la sintesi di IgE nei soggetti atopici

Prevengono l’attivazione e la migrazione di cellule infi ammatorie

Riducono il numero di mastociti, eosinofi li (favoriscono l’apoptosi) e altre cellule della fl ogosi delle vie aeree

Riducono la vasodilatazione del microcircolo e quindi l’edema da essudazione plasmatica

Riducono la produzione di muco

Figura 8 Approccio al paziente rinitico suggerito dalle linee guida ARIA(Modifi cata da Bousquet J, et al.14)

Rinitico con sintomi• Veri�care la diagnosi e lo stadio

di gravità• Veri�care la pro�lassi ambientale

se possibile• Distinguere il mancato controllo

dei sintomi dall’insorgenza di nuove sensibilizzazioni

• Re-impostare il trattamento• Rivedere il piano di cura complessivo• Consiglio sul fumo

Rinitico noto che non lamenta sintomi (viene in studio per altre ragioni)• Veri�care lo stato di effettiva stabilità

della malattia• Veri�care l’avvenuta stadiazione

del paziente• Veri�care l’avvenuta effettuazione

di spirometria• Consiglio sul fumo, eventuale invio

ad un centro antifumo

Rinitico non noto che lamenta sintomi rinite-correlabili• Confermare/escludere

un sospetto diagnostico• Prescrivere se necessario

un trattamento• Impostare un piano di gestione

sul medio-lungo periodo• Consiglio sul fumo

Rinitico non noto asintomatico• Veri�care l’esistenza di condizioni di

rischio (familiarità)• Se paziente asmatico e/o allergico

valutare la compresenza di sintomi rinitici• Ricercare fattori di rischio con domande

speci�che relative a:• fattori ambientali• fattori individuali (familiarità e storia clinica infantile)

Rinite nota

Rinite non nota

Sintomi No sintomi

Per aPProfondire

11. Leynaert B, Neukirch F, Demoly P, Bousquet J.

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• Adkinson NF Jr, et al. Middleton’s Allergy. Principles

and Practice, 7th ed. Mosby Elsevier, Philadelphia 2009.

■ 12


parole chiave

modulo 3

in pillole

I fattori di rischio di rinite

La rinite, o meglio rinosinusite, allergica, di cui è già stata illustrata la classificazione attuale nel modulo precedente, è la forma più frequente in assoluto di rinopatia cronica; al contrario, si stima che il 30-50% del totale dei pazienti soffra di una rinosinusopatia non allergica, cosicché si può ipotizzare che più della metà dei rinopatici sia affetta da una flogosi a genesi mista con una sovrapposizione e condivisione di forme allergiche e non allergiche17 (Figura 9).

I fattori di rischio della rinite allergica

La rinite allergica presenta strette correlazioni con l’asma e l’atopia che possono variare nel tempo e in rapporto all’area geografica. I fattori di rischio su cui si focalizzerà l’attenzione della pre-sente trattazione sono la familiarità, eventi relativi alla gravidanza e al periodo neonatale, l’etnia, il luogo (campagna verso città) e lo stile di vita.La familiarità per rinite o altre forme allergiche è un fattore di rischio importante per lo sviluppo della rinite allergica, la cui forma stagionale com-porta in sé un incremento del rischio di asma. Negli ultimi 10 anni sono stati identificati alcuni antigeni HLA come possibili responsabili di una maggiore probabilità di sviluppare la patologia. L’aumento della prevalenza della rinite, tuttavia, non può essere attribuito esclusivamente a un cambiamento dell’assetto genetico della popolazione. Alcuni fattori di rischio della rinite allergica sono definiti precoci, in quanto presumibilmente de-terminanti nelle prime epoche di vita, tra cui la giovane età della madre al momento del parto, la pluriparità, il basso peso alla nascita, il ritardo della crescita e l’ipossia perinatale;18 alcuni studi hanno inoltre dimostrato il ruolo favorente dell’in-troduzione precoce dei cibi solidi, dell’espo-sizione al fumo materno (più di 20 sigarette al giorno) e il livello di IgE.19 È stata anche ipotizzata un’influenza del mese di nascita, che resta tuttora argomento di dibattito. Per quanto riguarda l’etnia, in Gran Bretagna gli autoctoni sembrano avere un rischio più basso rispetto ai nati in Asia o nelle Indie orientali.20

Alcuni studi hanno evidenziato una relazione inversa tra il rischio di rinite allergica e il numero dei fratelli o l’ordine di nascita.21 La rinite sta-gionale è infatti meno frequente nelle famiglie numerose, in cui probabilmente il maggiore stimolo infettivo a cui sono esposti i bambini po-trebbe favorire uno spostamento verso il fenotipo Th1:22 una considerazione, questa, che riporta alla teoria dell’igiene già illustrata in preceden-za. Recentemente è stata sviluppata un’ipotesi secondo cui l’esposizione ad antigeni batterici favorirebbe l’orientamento Th1 dei linfociti CD 4+ naive attraverso una via di segnali cellulari CD14-dipendente.Gli allergeni outdoor sembrano fattori di rischio per la rinite stagionale più importanti di quel-li indoor. Nello studio NHANES II,23 infatti, la prevalenza della rinite perenne aumentava nel tempo in relazione alla positività cutanea per allergeni indoor come il gatto e l’acaro. È stato anche ipotizzato che l’esposizione precoce agli allergeni possa esplicare un effetto protettivo in alcuni individui: alcuni studi hanno evidenziato come la prevalenza di rinite allergica sia mag-giore nelle aree urbane rispetto a quelle rurali24 e recentemente si è anche osservato che i figli di agricoltori hanno rinite allergica meno frequen-temente degli altri bambini, facendo ipotizzare che lo stile di vita rurale possa avere un effetto protettivo, forse mediato dalle endotossine.25 A sostegno di questa teoria depone anche il fatto che asma e allergie nei Paesi in via di sviluppo si possono associare al passaggio a uno stile di vita di tipo occidentale: ciò si potrebbe spie-gare con l’intervento di fattori ambientali come l’esposizione al fumo di sigaretta, la prevalenza di ambienti confinati e ventilati artificialmente e la convivenza con animali.

Il ruolo dei polliniLa rinite stagionale è causata da pollini e muffe che compaiono nell’atmosfera in particolari pe-riodi dell’anno. La rinite perenne invece è legata all’esposizione ad allergeni presenti nell’ambiente domestico e/o lavorativo tutto l’anno. Le riniti stagionali si classificano in:• allergiche invernali o • pre-primaverili (betullacee, corilacee, cu-

pressacee);• primaverili-estive (parietaria, graminacee);• estive (composite).

fattori di rischio (allergici e non allergici) di rinite e asma

Obiettivi del modulo:elencare i principali fattori di rischio di rinite e asma, evidenziandone le cause più frequenti; commentare la loro differente incidenza in soggetti esposti a condizioni particolari; spiegare perché asma e rinite sono in aumento.

Predisposizione genetica

HLA

Ambiente

Rinite occupazionale

Reattività crociata

Inquinamento indoor e outdoor

ÂÂ La rinite allergica si inserisce nel più ampio contesto delle rinosinusopatie e riconosce una genesi multifattoriale.

ÂÂ La familiarità è indubbiamente un fattore predisponente alla rinite e all’asma di notevole rilevanza, ma l’interazione con l’ambiente costituisce l’altra condizione alla base dello sviluppo delle allergopatie.

ÂÂ Una rinite allergica stagionale impone la ricerca dei pollini presenti nel periodo in causa; una forma perenne deve invece suggerire il sospetto nei confronti di allergeni costantemente presenti nell’ambiente domestico (ad es., acari).

ÂÂ Numerosi casi di rinite riconoscono una genesi occupazionale e spesso si sottovalutano il ruolo dell’inquinamento e la stessa diffusione di alcuni allergeni.

13 ■


Le betullacee hanno una pollinazione in feb-braio/marzo e la frequenza di allergia a esse è aumentata a causa dell’enorme distribuzione nei giardini pubblici e privati. Le corilacee (noc-ciolo e carpino) sono alberi il cui polline ha un potere allergenico elevato ed è diffuso nei mesi di febbraio/marzo. Il potere allergogeno delle cupressacee, la cui pollinazione si colloca a dicembre-gennaio, è stato invece scoperto e valorizzato soltanto negli ultimi anni.Per quanto riguarda le forme pre-primaverili, le graminacee sono piante erbacee comuni di larga diffusione e hanno una pollinazione nei mesi di maggio/giugno. Il polline della parietaria è presente nell’Italia settentrionale da maggio in poi, mentre nell’Italia meridionale e nelle isole è presente già da febbraio. Le composite sono piante erbacee ampiamente diffuse. Le specie che danno più spesso allergie sono Artemisia vulgaris, Artemisia absinthium, Ambrosia eliatior e Ambrosia trifi da. Il periodo di pollinazione va da luglio a settembre.

Tra le cause di rinite perenne vanno citati i mi-cofi ti, organismi vegetali che possono provocare allergie tramite le loro spore; crescono su pareti e pavimenti soprattutto se umidi e all’esterno si sviluppano nel materiale in decomposizione (come foglie e frutta che rimangono a lungo nel terreno).Gli acari della polvere domestica (Dermato-phagoides pteronyssinus, Dermatophagoides farinae) sono gli allergeni ambientali più comuni. Si riscontrano in tutti gli ambienti della casa, ma è nel materasso che crescono numerosi. Per il loro sviluppo necessitano di temperature non eccessivamente fredde (tra 15 e 30 °C) e di ambienti relativamente umidi (60-80% di umidità relativa). Alle specie citate si aggiungono numerosi acari minori, tra cui quelli delle derrate alimentari (Lepidoglyphus destructor, Tyrophagus putrescentiae, Glycyphagus domesticus). Altri allergeni importanti sono quelli derivanti dagli animali (cani, gatti, cavalli, conigli, cavie, topi).Un aspetto da ricordare, per quanto un appro-

fondimento esuli dalla presente trattazione, è infi ne la reattività crociata, che spiega perché in molti individui la pollinosi si associa a ipersensi-bilità nei confronti di alcuni alimenti (Tabella 4).

Gli ambienti di lavoroLa frequenza di rinosinusiti allergiche negli am-bienti lavorativi è stata calcolata pari al 20% in media, ma sale a oltre il 35% tra gli addetti alla lavorazione di materiali biologici e addirittura all’80% tra gli addetti alla lavorazione di fi bre tessili (cotone, lino, canapa).26 Cause importanti e frequenti di rinite occupazionale sono animali di laboratorio (cavie, ratti, topi), cereali, polvere di legno (mogano e cedro rosso in particolare), lattice e agenti chimici, tra cui i solventi.

Inquinanti atmosfericiAltri fattori predisponenti alle rinosinusopatie ato-piche sono classicamente quelli costituiti dagli inquinanti atmosferici, soprattutto in presenza di smog. Elevati tassi atmosferici di inquinanti

Figura 9 Classifi cazione delle rinopatie (www.progetto-aria.it)

RINOPATIE

Acute ViraliInfettive Batteriche Croniche Micotiche

In�ammatorie Da agenti �sico-chimico-atmosferici

Stagionale Sostituita dalla classi�cazione ARIA

Allergiche Perenne (intermittente/persistente)

Vasomotorie Neutro�la (NARNE) Non allergiche Eosino�la (NARES) (“cellulari”) Mastocitaria (NARMA) Eosino�lo-mastocitaria (NARESMA)

Iperplastiche/ Poliposi nasale, polipo antro-coanale, granulomatosi di Wegener, sarcoidosi, Granulomatose Churg-Strauss

Tumorali Papilloma invertito, �broma, condroma, angioma, carcinoma, sarcoma, ecc.

Atro�che Senili o da cronicizzazione di particolari processi rinitici

Iatrogene Da abuso di alfa-adrenergici, alfa-bloccanti, cocaina, clonidina, ACE-inibitori, contraccettivi orali, antiepilettici, neurolettici, aspirina e altri FANS, calcio antagonisti

IpotiroidismoOrmonali Gravidica Pre-mestruale

Adrenergica o angiospastica, colinergica Gustatoria (sindrome oro-nasale) Meccanica (dev. settale, corpi estranei, atresia coanale, adenoidismo, ecc.)Altre Da decubito, da esercizio �sico Occupazionale (allergica e non allergica) Psicotica-emozionale, eccitazione sessuale Discinesia ciliare, �brosi cistica, meningo-encefalocele

■ 14

Dalla rinite all’asma: gestione integrata della flogosi delle vie aeree superiori e inferiorimodulo 3

gassosi, quali anidride solforosa (SO2), biossido di azoto, monossido di carbonio (CO), anidride carbonica (CO2), ozono (O3) e particelle sospese totali, favoriscono l’insorgenza delle allergopatie respiratorie e ne peggiorano il decorso, espli-cando un’azione adiuvante.Gli inquinanti atmosferici (outdoor pollutants) derivano essenzialmente dalle emissioni del traffico veicolare, degli impianti industriali e del riscaldamento domestico.27 Ogni anno l’usura di miliardi di pneumatici, costituiti da una miscela di lattice, gomme sintetiche, zolfo, nerofumo e ossido di zinco, produce in tutto il mondo circa 600.000 tonnellate di frammenti e di particolato, gran parte del quale è costituita da particelle di dimensioni comprese tra 0,1 e 10 µm, quindi in grado di raggiungere le vie aeree sia superiori rinosinusali sia inferiori polmonari. Oltre all’ef-fetto adiuvante e irritante aspecifico, tali polveri potrebbero contribuire ad aumentare l’allergia al lattice, che è probabilmente molto più frequente delle aspettative.È opportuno sottolineare che, nei pazienti aller-gopatici, l’inquinamento atmosferico amplifica la risposta delle vie respiratorie all’inalazione dell’allergene specifico: infatti, l’esposizione a una combinazione di biossido di zolfo e di azoto, come in presenza di un intenso traffico automo-bilistico, determina un aumento della risposta ai test di provocazione specifici.28 Un ulteriore problema, già citato, è quello dell’in-quinamento indoor, in spazi confinati e micro-ambienti, dovuto a numerose sorgenti (impianti di riscaldamento, refrigerazione e ventilazione, mobili e arredi, sick building syndrome). Gli agenti

volatili al chiuso (indoor pollutants) sono costituiti da composti organici e inorganici, idrocarburi policiclici prodotti dal fumo di tabacco o da apparecchi di riscaldamento, radon, formaldeide e fibre sintetiche.

I flussi migratoriMolti pazienti (moltissimi tra gli immigrati extra-comunitari) riferiscono temporalmente l’esordio delle manifestazioni cliniche di una rinosinusite allergica alla circostanza del trasferimento in un’altra area geografica o, più semplicemente, di un cambio di abitazione. Tale riscontro è in sintonia con il concetto degli ultimi decenni, secondo cui l’incremento delle rinosinusiti aller-giche sarebbe correlato, e in misura notevole, all’aumentata mobilità sociale.

Le riniti non allergiche

Come accennato, l’eziopatogenesi della rinosi-nusite può anche essere non allergica,29 come nel caso della NARES (rinite non allergica eosi-nofila) e della rinite vasomotoria (da freddo, irri-tanti chimici, sforzo fisico o trigger indeterminati, infezioni, patologie professionali [talvolta legate a sensibilizzazione chimica respiratoria mediata da meccanismi immunitari non conosciuti], partico-lari assetti ormonali [pubertà, gravidanza, ciclo mestruale], medicinali [abuso, contraccettivi, antipertensivi e cardioattivi, aspirina], patologie immunoflogistiche quali granulomatosi di We-gener, sarcoidosi, sindrome di Churg-Strauss e amiloidosi).30

I fattori di rischio di asma

L’asma bronchiale è una patologia complessa caratterizzata da specifica sintomatologia, da particolari alterazioni funzionali respiratorie e da riacutizzazioni rappresentate fondamentalmente da crisi broncospastiche, che contribuiscono ad aggravare la limitazione funzionale respiratoria e a deteriorare la qualità di vita del paziente.In particolare, è importante tenere presente che esistono fattori eziologici (cioè che danno origine all’asma) e fattori broncospasmigeni che possono scatenarne acutamente episodi critici più o meno allarmanti. Tra questi ultimi agenti scatenanti vanno citati gli inquinanti, sempre più diffusi nell’atmosfera, specie nei contesti urbani e metropolitani, e pericolosi per la salute della popolazione in generale, ma soprattutto per chi soffre di malattie respiratorie come l’asma e in particolare nell’età pediatrica.I fattori di rischio dell’asma bronchiale si possono ricondurre a due principali categorie (Tabella 5): fattori individuali, responsabili della predi-sposizione alla patologia di un soggetto, e fattori ambientali, che condizionano la suscettibilità all’insorgenza dell’asma nei pazienti predisposti e comportano la riacutizzazione e/o la persistenza dei sintomi.I fattori individuali comprendono la predisposizio-ne genetica all’insorgenza dell’asma o dell’atopia, l’iperreattività bronchiale, il sesso e la razza. Tra i fattori ambientali rientrano l’esposizione agli al-lergeni di origine professionale e non, le infezioni virali e batteriche, la dieta, il fumo di sigaretta, le condizioni socio-economiche e le dimensioni del nucleo familiare. Per quanto riguarda i fattori che possono determinare riacutizzazioni e/o persistenza dei sintomi, l’esposizione ad allergeni e le infezioni respiratorie, in particolare virali, sono le cause di maggiore rilevanza.

Predisposizione genetica allo sviluppo di asma

È dimostrato che l’asma è una malattia eredi-tabile. Il fenotipo “asma” può essere definito da misure soggettive, quali i sintomi, o misure oggettive, quali l’iperreattività bronchiale e/o le concentrazioni sieriche di IgE. A causa della complessità clinica della malattia, la base gene-tica dell’asma viene di solito studiata utilizzando fenotipi intermedi, oggettivamente misurabili, quali la presenza di atopia o di iperreattività bronchiale, sebbene tali condizioni non siano specifiche dell’asma. La mancanza di un’univoca definizione del fenotipo asmatico rappresenta il problema principale nella revisione degli studi re-lativi alla genetica dell’asma e dell’atopia, perché

Tabella 4. Reattività crociata tra allergeni inalanti e alimenti

INALANTI ALIMENTI

Betullacee Mela, pera, nespola, albicocca, ciliegia, pesca, prugna, mandorla, lampone, fragola, kiwi, banana, finocchio, sedano, prezzemolo, carota, patata, noce, nocciola, arancia, grano, segale

Composite Cucurbitacee (melone, anguria, zucca), camomilla, cicoria, tarassaco, girasole, margarina, miele, anice, prezzemolo, sedano, finocchio, cumino, coriandolo, castagna, carota, banana, mela

Cupressacee Nessuna segnalazione

Graminacee Frumento, melone, anguria, pesca, albicocca, mela, ciliegia, prugna, mandorla, solanacee (pomodoro, patata, melanzana), agrumi, kiwi, arachide

Oleacee Nessuna segnalazione

Parietaria Gelso, ortica, basilico, piselli, melone, ciliegia

Acari Lumache, molluschi, gamberi

Lattice Albicocca, pesca, mandorla, pera, mela, arancia, castagna, fico, melone, pomodoro, uva, patata, mango, papaya, ananas, avocado, kiwi, banana, passiflora

15 ■


in studi diversi vengono usate varie definizioni dello stesso fenotipo intermedio.31

Numerosi studi condotti su gemelli hanno dimo-strato che nei gemelli omozigoti i tassi di concor-danza per l’asma, l’eczema e la febbre da fieno sono più elevati che nei gemelli dizigoti, cosa che suggerisce un forte contributo genetico. L’impatto del fattore genetico stimato negli studi su gemelli basati sulla popolazione oscilla fra il 35% e il 70%, ampia variabilità che dipende in gran parte dal tipo di popolazione e di studio.32

Controllo genetico della risposta immunitaria

I geni presenti nel complesso maggiore di isto-compatibilità (major histocompatibility complex, MHC [o antigeni leucocitari umani – human leucocyte antigens, HLA]) possono controllare la specificità della risposta immunitaria ai co-muni allergeni inalanti. Tali geni sono localiz-zati sul braccio corto del cromosoma 6 (6p) e comprendono geni di classe I, II e III (compresi anche quelli altamente polimorfi che codificano le molecole HLA di classe I e II) e altri geni, come quello che codifica per il tumor necrosis factor-alfa (TNF-a). I cromosomi 11, 12 e 13 presentano diversi geni potenzialmente importanti nell’insor-genza di atopia e asma.Nei primi studi di genetica dell’asma è stato individuato un linkage tra un fenotipo liberamen-te definito allergico e alcuni marcatori genetici localizzati sul cromosoma 11.33 Sul cromosoma 12 sono localizzati geni che codificano la sintesi di interferone g, del fattore stimolante la crescita dei mastociti, del fattore di crescita insulino-simile (IGF) e della sintetasi dell’ossido nitrico. Molteplici studi hanno identificato un linkage positivo fra marcatori presenti sul braccio lungo del cromoso-ma 12, l’insorgenza di asma e IgE. Si ipotizza che soggetti con mutazioni dei geni che codificano la sintesi di citochine localizzati sul cromosoma 5 presentino una predisposizione all’insorgenza di asma. Sul braccio lungo di questo cromosoma sono localizzati numerosi geni che possono avere un importante ruolo nell’insorgenza o nella pro-gressione dell’infiammazione presente nell’asma e nell’atopia, tra cui quelli che codificano la sintesi di citochine, come le interleuchine IL-3, IL-4, IL-5, IL-9, IL-12 (catena b), IL-13 e il fattore stimolante la crescita delle colonie granulocito-macrofagiche (GM-CSF). Allo stato attuale, i geni coinvolti nelle patologie allergiche vengono suddivisi in quattro gruppi:1. Geni che modulano direttamente le rispo-

ste all’esposizione ambientale: comprendo-no i componenti dell’immunità innata, come il CD14 e il Toll-like receptor-4 (TLR4), e i geni di enzimi detossificanti come la glutatione-S-

transferasi e la superossido dismutasi, coin-volti nello stress ossidativo indotto dall’espo-sizione al fumo e all’inquinamento.34

2. Geni coinvolti nel mantenimento della funzione barriera epiteliale, ad esempio in sede mucosale.

3. Geni che regolano la risposta immunitaria (ad es., IL-13, IL-4RA, STAT6, TBX21, HLAG e GATA3), che regolano la differenziazione Th1/Th2.

4. Geni che influenzano la risposta tissutale all’infiammazione cronica e sono, ad esem-pio, responsabili del processo di rimodella-mento delle vie aeree nell’asma bronchiale.

Gli studi di genetica sono mirati a vari obiettivi, tra cui la predizione dell’esordio dell’asma, la

caratterizzazione dei sottotipi di pazienti e delle forme gravi, nonché la previsione della risposta ai farmaci (b2-agonisti, corticosteroidi, antileu-cotrienici).35

Atopia

L’atopia si definisce come la produzione di quan-tità anomale di IgE in risposta all’esposizione ad allergeni ambientali. È dimostrata dall’aumento della concentrazione sierica di IgE totali o speci-fiche e dalla positività delle prove allergometriche cutanee, effettuate usando una serie di allergeni standardizzati, specifici per ogni area geografica. L’atopia sembra essere un importante fattore

Tabella 5. Fattori di rischio di asma

FATTORI INDIVIDUALI

• Predisposizione genetica

• Atopia

• Iperresponsività bronchiale

• Sesso

• Razza/etnia

FATTORI AMBIENTALI

Fattori che influenzano la suscettibilità allo sviluppo di asma in soggetti predisposti

• Allergeni domestici – acari – allergeni animali – allergeni da scarafaggi – funghi, muffe e lieviti

• Allergeni degli ambienti esterni – pollini – funghi, muffe e lieviti

• Sensibilizzanti professionali – fumo – fumo passivo – fumo attivo

• Inquinamento ambientale – inquinanti degli ambienti interni – inquinanti degli ambienti esterni

• Infezioni respiratorie – ipotesi “igiene”

• Infezioni parassitarie

• Condizioni socio-economiche

• Dimensioni del nucleo familiare

• Alimentazione e farmaci

• Obesità

Fattori che scatenano riacutizzazioni asmatiche e/o determinano la persistenza della sintomatologia

• Allergeni degli ambienti interni ed esterni

• Inquinanti degli ambienti interni ed esterni

• Infezioni respiratorie

• Sforzo fisico e iperventilazione

• Clima

• Anidride solforosa

• Alimenti, additivi alimentari e farmaci

• Emozioni intense

• Fumo di tabacco (passivo ed attivo)

• Inquinanti aerei come spray, esalazioni di vernici

■ 16


costituzionale, che predispone l’individuo allo sviluppo dell’asma: i dati epidemiologici dispo-nibili suggeriscono che i casi di asma attribuibili all’atopia siano il 50% circa.36

Allergeni

Alcuni allergeni, come ad esempio quelli del gatto, possono essere ubiquitari, potendo es-sere diffusi attraverso i vestiti e perfi no dai ca-pelli. Più fastidiose sono talvolta le componenti polliniche, che nelle città sono più aggressive a seguito dell’interazione con il particolato at-mosferico.37 Un aspetto particolare, descritto in letteratura, per lo più in soggetti in trattamento sporadico con broncodilatatori short-acting, è rappresentato da crisi d’asma acuto associate al temporale, che determina un’aerosolizzazione massiva degli allergeni a seguito di frammenta-zione dei granuli di pollini nel corso della stagione di fi oritura.38,39 Altra forma insolita e curiosa di asma è quella correlata al rapporto sessuale, a seguito dell’esercizio fi sico, di sensibilizzazione al condom o perfi no di assunzione di farmaci che possono essere trasmessi al partner at-traverso contatti intimi. Un ruolo importante e spesso sottovalutato è quello delle muffe, le cui spore sopravvivono a lungo, e dei funghi, tra cui Alternaria, Aspergillus e Penicillium. Il con-dizionamento e il riscaldamento degli ambienti hanno ridotto negli ultimi 40 anni l’esposizione agli allergeni outdoor.40

In relazione al loro impatto sulla riacutizzazione dell’asma, non vanno poi dimenticati rinovirus, elminti ed ectoparassiti, che possono evocare risposte IgE non correlate a sintomatologia allergica.

Fattori alla base dell’aumento dell’asma

I fattori che contribuiscono all’aumento della frequenza dell’asma si possono suddividere in quattro principali categorie: 1. L’inquinamento e i cambiamenti climatici, che

infl uenzano la distribuzione dei pollini e l’epoca di fi oritura delle piante.

2. Lo stile di vita in ambienti confi nati.3. La diffusione di nuovi allergeni correlata per lo

più ai viaggi e i fl ussi migratori (le allergie nei mi-granti sono in aumento, come già accennato).41

4. Lo stress della vita quotidiana, che abbassa la soglia di reattività delle vie aeree.

Le variazioni climatiche hanno notevole respon-sabilità, in quanto infl uenzano la quantità, l’aller-genicità, la stagionalità e la diffusione dei pollini. Anche le ondate di calore, come quella che ha investito numerose città italiane nel luglio 2010,

gravano pesantemente sulla mortalità, in quanto, tra i vari effetti, aumentano il lavoro respiratorio e promuovono disidratazione e peggioramen-to di un eventuale scompenso cardiaco.42 È quindi opportuno parlare di eterogeneità clinica dell’asma (allergico verso non allergico, fuma-tori rispetto a non fumatori, bambino rispetto all’adulto, con o senza rinite allergica), ma anche di un’eterogeneità biologica (eosinofi lia rispetto a neutrofi lia) e di un’eterogeneità di trattamento, perché l’asma, al pari della rinite allergica, è frutto di un’interazione tra background genetico e am-biente (allergeni, infezioni, inquinanti atmosferici,

sforzo fi sico): la predisposizione, in altre parole, si slatentizza, caratterizzandosi in un fenotipo, quando un individuo viene esposto a particolari fattori esterni.Va poi ricordato, come è emerso da numerosi studi, che l’asma atopico è più grave nei pazienti sensibilizzati esposti a elevati livelli di allergeni, in particolare negli ambienti indoor. Poiché la marcia allergica ha inizio già dall’in-fanzia, ad esempio con la dermatite atopica, un trattamento precoce è importante, oltre che per alleviare i sintomi, per ridurre il rischio di patologia asmatica in età adulta.

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17 ■


Le allergopatie respiratorie, tra cui le sindromi rino-bronchiali, sono patologie a elevato impatto sociale ed economico tanto sugli individui affetti, quanto sulle loro famiglie, sul sistema sanitario e sulla società. Esse comportano un notevole onere finanziario, costituito dai costi diretti (spese mediche e ospedaliere, tra cui in particolare gli accessi – spesso impropri – in pronto soccorso, spese per diagnostica e terapie in genere), e da costi indiretti (perdita di giornate lavorative, costi per misure di prevenzione e così via), che grava sulle scelte dei pazienti e sulla distribuzione delle loro risorse personali e familiari, in buona parte convogliate per sostenere le cure mediche ne-cessarie al miglioramento della loro condizione di vita. A questo si aggiunge il fatto che rinite allergica e asma, come più volte ribadito, per quanto in aumento, rimangono sottovalutate e non gestite in maniera ottimale (Tabella 6), sia perché gli stessi diretti interessati tendono a mettere in atto rimedi arbitrari, talvolta orientati a medicine non convenzionali, senza il preventivo consulto del proprio medico di famiglia, sia per alcuni ostacoli legati alla realtà operativa dello stesso medico di Medicina generale (MMG), tra cui la scarsa compliance del paziente.

Scarsa applicazione delle linee guida

Le linee guida dell’Organizzazione Mondiale della Sanità, pur tradotte in Italia con il “Progetto Mondiale Asma” e approvate da tutte le princi-pali Società Scientifiche Italiane coinvolte nella

gestione dei pazienti asmatici, risultano ancora scarsamente applicate in pratica clinica. Alcuni studi hanno evidenziato che l’asma bronchiale è ancora sottodiagnosticato, persiste un uso insufficiente delle misure di funzionalità respira-toria per indirizzare la diagnosi e un trattamento farmacologico inadeguato, sia in medicina spe-cialistica sia in quella generale. A tale proposito è opportuno citare lo studio osservazionale CORD-IS (Chronic Obstructive Respiratory Di-sease - Italian Study),43 promosso dall’Area Pneumologica della Società Italiana di Medicina Generale (SIMG), con l’obiettivo di indagare le conoscenze del MMG sull’asma, la diffusione di questa patologia nella popolazione generale e l’impatto sulla sua abituale attività ambulatoriale. In tale indagine sono stati coinvolti 2425 medici di medicina generale (età media 48 anni, maschi nell’88,5% dei casi) nell’intero territorio nazionale durante il periodo aprile-maggio 2002, ai quali è stato richiesto di compilare un questionario car-taceo. I questionari, raccolti in forma anonima, comprendevano i dati anagrafici del medico, l’esercizio della professione e le modalità di gestione dei pazienti; la prevalenza e il livello di controllo dell’asma; le modalità di diagnosi, spirometria, visite specialistiche e obiettivi delle prescrizioni. I dati sono stati suddivisi per area geografica secondo la classificazione ISTAT: la distribuzione era 43,7% nel Nord, 18,1% nel Centro e 38,3% nel Sud/Isole. La maggior parte (90,7%) ha dichiarato un numero di 1000-1500 assistiti e l’85,6% possiede un archivio informa-tizzato per anagrafica, trattamento farmacologico

Tabella 6. Possibili criticità gestionali delle sindromi rino-bronchiali

Aumento di incidenza

Correlazione rinite allergica/asma spesso sottovalutata

Impatto peggiorativo della qualità di vita

Sottovalutazione della sintomatologia

Utilizzo di rimedi arbitrari, con dispendio di tempo e maggiori probabilità di cronicizzazione della sintomatologia

Scarso utilizzo della spirometria o di altre risorse diagnostiche, con ritardo dell’inquadramento clinico

Inadeguatezza della terapia prescritta

Scarsa compliance del paziente

parole chiave

in pillole

la gestione condivisa tra specialista e mmg delle sindromi rino-bronchiali

Obiettivi del modulo:definire i principali ostacoli che il MMG incontra nella sua attività quotidiana; spiegare le ragioni per cui le

sindromi rino-bronchiali sono sottodiagnosticate; identificare possibili margini di miglioramento della

qualità assistenziale offerta dal MMG.

Costi diretti e indiretti

Spirometria

Interazione con lo specialista

Compliance

ÂÂ Le sindromi rino-bronchiali sono in costante aumento, con un incremento di costi e ripercussioni sulla qualità di vita.

ÂÂ Sulla base di studi e indagini le linee guida risultano spesso disattese.

ÂÂ Poiché rinite allergica e asma sono patologie intercorrelate, è opportuno che la presenza dell’una induca alla ricerca dell’altra.

ÂÂ Il MMG ha tutte le potenzialità per riconoscere precocemente i pazienti affetti da sindrome rino-bronchiale e procedere con una prima raccolta di informazioni anamnestiche e con l’esecuzione della spirometria.

ÂÂ L’invio del paziente allo specialista deve essere motivato dalla necessità di approfondimenti diagnostici e prescrizione di un trattamento ad hoc, soprattutto nei pazienti complessi (in particolare patologie più gravi, con complicazioni sistemiche e/o comorbilità).

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cronico e diagnosi. Pur aumentando i casi di asma, i medici ritengono che questi pazienti sono più controllati (94,8%), soprattutto per la disponibilità, l’effi cacia e la tempestività delle te-rapie. Un’analoga percentuale di medici esegue la stadiazione della gravità dell’asma bronchiale secondo le linee guida. Un dato che fa rifl et-tere è che soltanto il 48,2% dei MMG pensa di poter diagnosticare autonomamente l’asma bronchiale. Perseguono una migliore qualità di vita, il controllo dei sintomi e la prevenzione di riacutizzazioni come obiettivi primari del tratta-mento farmacologico nell’asma.I pazienti con asma bronchiale ritornano dal MMG per rinnovare le prescrizioni mediche (78,6%) e per cambiare la terapia (53,2%). Questa osservazione testimonia come ancora prevalga una gestione fondata sull’attesa del paziente sintomatico, piuttosto che sull’antici-pazione diagnostica.Nel complesso il campione in esame sembra avere una buona consapevolezza della crescen-te importanza del problema dell’asma nella pra-tica medica quotidiana. L’approccio diagnostico principalmente basato sull’anamnesi e l’esame obiettivo del paziente è in linea con le racco-mandazioni delle linee guida internazionali per la diagnosi e il trattamento dell’asma, così come lo sono gli obiettivi della terapia farmacologica.Persistono ancora opinioni molto controverse sull’opportunità che la spirometria possa es-sere eseguita anche nello studio del medico di medicina generale, almeno come indagine per uno screening di massa. Sono sicuramente necessari ulteriori studi per defi nire un modello corretto, largamente condivisibile e realistica-mente praticabile, di gestione di questa patologia nella Medicina generale.D’altra parte lo studio GOAL (Gaining Optimal Asthma Level),44,45 il primo che ha cercato di verifi care se il controllo totale della malattia è raggiungibile, ha dimostrato che tale obiettivo è realistico. Il trial è stato condotto in 44 nazioni in tutto il mondo su oltre 5000 pazienti con asma, e alla fi ne del periodo di run-in sono stati randomiz-zati per lo studio oltre 3000 pazienti. Sulla base delle indicazioni delle linee guida internazionali

GINA (Global INitiative for Asthma),46 il controllo totale è considerato raggiunto quando vengono soddisfatti contemporaneamente nel paziente i vari parametri di controllo dell’asma (nessun sintomo diurno, nessuna riacutizzazione, una normalizzazione dei parametri di funzionalità respiratoria, nessun ricorso a broncodilatatori al bisogno, un normale svolgimento delle attività fi siche quotidiane, nessuna visita di emergenza e infi ne nessun effetto collaterale della terapia farmacologica). Un incremento progressivo dei livelli della terapia è risultato quindi funzionale al raggiungimento del target, cioè il controllo completo o in ogni caso un buon controllo della patologia.

Opportunità di miglioramento della qualità assistenziale in Medicina generale

Alla luce delle considerazioni esposte, si rende necessario da parte del MMG un intervento glo-bale sul paziente con sindrome rino-bronchiale, che consenta una gestione principalmente ambulatoriale e domiciliare della patologia, at-traverso l’adozione di un percorso diagnostico-terapeutico comune a tutti gli operatori sanitari (e da questi condiviso) e l’attuazione di un program-ma di educazione del paziente all’autogestione della malattia.La diagnosi costituisce il momento essenziale dell’intervento del medico di famiglia, al fi ne di un inquadramento del livello di gravità della malattia, a cui conseguirà l’adozione delle scelte terapeu-tiche opportune, in accordo con le linee guida GINA. In questo processo decisionale rivestono importanza fondamentale l’anamnesi, l’esame obiettivo e la valutazione funzionale. Senza en-trare nel merito delle singole fasi, è importante sottolineare che, accanto alla valutazione dei sintomi tipici di asma conclamato (dispnea, respiro sibilante, tosse specie notturna, senso di costrizione toracica…), è utile somministrare al paziente un questionario, validato a livello internazionale (come ad esempio quello della International Union Against Turberculosis

and Lung Disease, IUATLD),47 che consenta di rilevare i casi di asma all’esordio e quelli silenti. Tale semplice strategia consentirebbe di risolve-re il problema della mancata diagnosi di asma. Al tempo stesso l’attenzione ai diversi fattori di rischio, commentati nel modulo precedente, la ricerca dei segni classici di asma conclamato (respiro sibilante, tosse spastica, cianosi e uso dei muscoli accessori nei casi più gravi) e la valutazione funzionale mediante la spirometria consentirebbero un primo screening dei pa-zienti. L’interazione con lo specialista resta poi un cardine fondamentale sia per gli eventuali approfondimenti diagnostici sia nei casi com-plessi e per il follow-up nel lungo termine, ove si rendano necessari una nuova valutazione funzionale, la ridefi nizione del livello di intensità del trattamento e il consolidamento dell’alleanza terapeutica, presupposto fondamentale per il raggiungimento degli obiettivi preventivamente condivisi con il paziente.

Per aPProfondire

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19 ■


L’approccio terapeutico alla rinite allergica e all’asma si basa su criteri a gradini (step), basati sull’entità della sintomatologia e sulla risposta clinica. Come già più volte ribadito, è fonda-mentale, nella prospettiva di una patogenesi comune di rinite allergica e asma, un’attenta va-lutazione del paziente al fine sia di diagnosticare l’eventuale compresenza delle due patologie sia di attuare una strategia tale da associare il trattamento delle vie aeree superiori e inferiori con l’obiettivo di ottimizzare efficacia, sicurezza e costi. La trattazione del presente modu-lo, propedeutica al successivo, si focalizzerà essenzialmente sull’aerosolterapia e pertanto offrirà soltanto una panoramica generale sulle varie opzioni disponibili, rinviando alle linee guida per eventuali necessità di approfondimento. Un aspetto da sottolineare, in ogni caso, è che la scelta del farmaco e delle sue modalità di assunzione è determinante ai fini dell’aderenza alla terapia. Non è raro, infatti, che i pazienti non seguano correttamente le prescrizioni, il che si traduce nell’assunzione di dosi insufficienti di farmaco o al contrario di dosi eccessive, in una assunzione scorretta oppure per tempi troppo brevi. Una scarsa aderenza può a sua volta tradursi in maggiori effetti collaterali della terapia, in un peggior controllo dei sintomi e in una progressione della malattia, con possibile insorgenza di complicanze quali un peggio-ramento dell’asma e della rinosinusopatia, la quale a sua volta può essere un fattore di ag-gravamento dell’asma. Inoltre il cattivo controllo dei sintomi dovuti alla mancata aderenza alla terapia può determinare il ricorso a visite non programmate e all’esecuzione di ulteriori indagini diagnostiche, con conseguenti maggiori costi, e all’utilizzo ingiustificato di farmaci più potenti, spesso gravati da maggiori effetti indesiderati.

Il trattamento della rinite allergica e dell’asma: criteri generali propedeutici alla terapia aerosolica

Nel corso degli anni sono state sviluppate nume-rose linee guida per migliorare e standardizzare la gestione della rinite allergica, il cui mancato trattamento aumenta il rischio di attacchi asma-tici e ricoveri per asma,48 e per incrementare la soddisfazione e la compliance dei pazienti. Nel

1994 il primo Consenso per le linee guida sulla rinite propose un approccio terapeutico pratico a gradini. Fu successivamente la comparsa del documento ARIA (Allergic Rhinitis and its Impact on Asthma), già citato in precedenza, come iniziativa della World Health Organization (WHO), a suggerire raccomandazioni, frutto del lavoro di gruppi di esperti e basate su revisioni sistematiche della letteratura disponibile fino a quel momento.49 Tale approccio era diretto alla gestione della comorbilità rinite-asma quale ma-nifestazione di un’unica malattia delle vie aeree. Fu raggiunto un consenso nel considerare una particolare classificazione valida per la maggior parte dei pazienti, stabilendo che si dovesse ottenere una diagnosi corretta prima di iniziare il trattamento.

Il trattamento della rinite allergicaIl documento ARIA identifica quattro capisaldi nel trattamento della rinite allergica: l’allontanamento dell’allergene, ove possibile, la terapia farmaco-logica (antistaminici decongestionanti, steroidi e antileucotrienici sono le principali classi di molecole), l’educazione del paziente, a cui si è già fatto cenno, e l’immunoterapia (Figura 10).L’allontanamento dell’allergene viene consi-derato come parte integrante della strategia terapeutica, nonostante dall’analisi delle misure intese a ridurre la concentrazione ambientale di allergeni negli ambienti interni (indoor), in par-ticolare acari e animali domestici, le evidenze sperimentali attualmente disponibili rimangano controverse.50,51

Gli antistaminici di II generazione sono effi-caci su rinorrea, starnuti, prurito e in alcuni casi migliorano anche l’ostruzione. La raccomanda-zione al loro utilizzo è forte in adulti e bambini sia secondo il sistema GRADE52 (Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation), elaborato da un gruppo di ricer-catori metodologi di diverse nazionalità che ha stabilito una scala di quattro gradi di evidenza, elevata, moderata, bassa, molto bassa, sia secondo gli approcci tradizionali, sostituendoli agli antistaminici di I generazione quando sia possibile. I preparati topici sono raccomandati per lo più nei soggetti adulti, mentre nei pazienti pediatrici le raccomandazioni sono deboli.I corticosteroidi nasali godono di elevato gra-do di raccomandazione sia in adulti sia in bam-

parole chiave

in pillole

la terapia aerosolica Obiettivi del modulo:descrivere i principi di trattamento della rinite

allergica e dell’asma; sottolineare l’importanza dell’aderenza del paziente; illustrare razionale e

vantaggi della terapia aerosolica con particolare riferimento ai corticosteroidi.

Diametro aerodinamico mediano di massa

Linee guida GINA

Sistema GRADE

Frazione respirabile (PORR)

Quantità di farmaco disponibile all’uscita del boccaglio compresa nella frazione respirabile (ADRR)

Studio CODE (Corticosteroids and Devices Efficiency)

ÂÂ La terapia della rinite allergica e dell’asma viene proposta a step, con la finalità di adattare l’intensità del trattamento all’entità della sintomatologia clinica.

ÂÂ Il medico di Medicina Generale svolge un compito molto importante nella pianificazione e nella gestione del trattamento.

ÂÂ La terapia aerosolica presenta numerosi vantaggi in quanto consente di raggiungere l’organo bersaglio minimizzando gli eventuali effetti indesiderati.

ÂÂ Il diametro delle particelle erogate dal nebulizzatore condiziona il raggiungimento del farmaco impiegato nel distretto voluto.

ÂÂ La tipologia di nebulizzatore è determinante ai fini dell’efficacia del trattamento. La somministrazione per via inalatoria di beclometasone dipropionato, tuttavia, non sembra influenzata da tale variabile.

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bini per la loro spiccata effi cacia nell’ostruzione nasale, la rapidità d’azione e relativa sicurezza.53

Per quanto riguarda gli steroidi sistemici, la raccomandazione è debole in funzione dei loro potenziali effetti collaterali, mentre sono decisamente sconsigliati quelli somministra-bili per via intramuscolare ad azione ritardata. Sconsigliati sono anche i decongestionanti topici e orali, che possono indurre nel lungo periodo l’insorgenza di una rinite iatrogena oltre ad effetti collaterali a livello cardiovascolare venendo assorbiti nel circolo sistemico. Nella rinite, in termini di effi cacia gli antileucotrienici non sono superiori agli antistaminici, con cui possono associarsi in somministrazione orale, e sono inferiori agli steroidi topici.54 Possono inoltre essere utilizzati nel trattamento della rinite quando coesistono i sintomi di asma bronchiale; in soggetti di età superiore a 12 anni il sistema GRADE raccomanda con elevato grado il profi lo di sicurezza ed effi cacia di questi farmaci, che possono incrementare il benefi cio ottenuto con la terapia tradizionale, valutando il rapporto costo/benefi cio caso per caso. Gli anticolinergici topici sono consigliati nel trat-tamento della rinorrea dei soggetti adulti affetti da rinite allergica e non allergica. L’anticorpo monoclonale anti-IgE (omalizumab) è clinica-mente effi cace nella rinite e nell’asma allergico (anche concomitanti).55

Particolare attenzione è rivolta al grado di evidenza sperimentale per l’immunoterapia sottocutanea (SCIT) e sublinguale (SLIT): il gra-do di evidenza d’effi cacia è forte per SCIT nel trattamento di adulti e bambini allergici a pollini ed acari, nonostante esista un reale rischio di reazioni avverse anche potenzialmente letali

che riduce i livelli di raccomandazione;56 tale rischio non è evidente per la SLIT che vanta invece un’elevata evidenza d’effetto e di racco-mandazione.57 Da un punto di vista scientifi co non sussistono ancora prove convincenti di effi cacia e sicurezza per quanto riguarda le medicine complementari o alternative, per cui non possono essere attualmente espresse raccomandazioni in merito.58

Il trattamento dell’asmaIl trattamento farmacologico dell’asma mira a controllare i sintomi, prevenire le riacutizzazioni e consentire la miglior funzione polmonare pos-sibile con il minimo dosaggio di farmaci e il minor numero di effetti collaterali. I farmaci antiasmatici attualmente disponibili sono in genere sicuri e ben tollerati. Le linee guida GINA59 hanno illu-strato un approccio in cinque step al trattamento farmacologico dell’asma (Figura 11). Il MMG ha un ruolo determinante nell’attuazione delle linee guida: a lui, infatti, si rivolgono molti soggetti, in particolare quelli con asma intermit-tente o lieve persistente, che spesso sfuggono all’osservazione dello specialista. Oltre a porre la diagnosi, il MMG è anche colui che sceglie il piano terapeutico appropriato e ne verifi ca i risultati, valuta l’aderenza al trattamento, intra-prende l’opportuna educazione del paziente per insegnargli a gestire la malattia e affronta le riacutizzazioni. Come già accennato, la collaborazione con lo specialista è fondamentale per i casi “diffi cili”, che non rispondono alla terapia, in caso di importanti comorbilità o dubbi diagnostici op-pure in situazioni particolari, come l’asma nello sportivo e l’asma professionale.

La terapia aerosolica

La somministrazione di farmaci per via inalatoria è particolarmente vantaggiosa perché consente di ottenere elevate concentrazioni di farmaco a livello delle vie aeree (trattando contemporane-amente sia quelle superiori sia quelle inferiori) con basse concentrazioni sistemiche e di con-seguenza contenuti effetti indesiderati, partico-larmente importante quando si utilizzano farmaci come i corticosteroidi. Il principale svantaggio è invece rappresentato dalla diffi coltà nello stabilire un rapporto preciso tra la quantità di farmaco somministrato e la quota che realmente si de-posita a livello dell’organo bersaglio.A tale riguardo va precisato che la deposizio-ne e il trasporto delle particelle nel polmone dipendono dalla loro velocità e dal “diametro aerodinamico mediano di massa” (AMMD). Le particelle con AMMD superiore a 5 micron giungono ad alta velocità a livello dell’orofaringe e non raggiungono il polmone. Le particelle con AMMD inferiore a 5 micron si depositano per se-dimentazione gravitazionale a livello delle piccole vie aeree, di calibro inferiore a 2 millimetri, e negli alveoli e sono quelle responsabili dell’effi cacia terapeutica. Infi ne, le particelle con AMMD infe-riore a 0,5 micron si comportano come un gas inerte e hanno scarsa importanza terapeutica. La quantità di particelle di aerosol compresa tra 0,5 e 5 micron viene defi nita come frazione respira-bile (PORR). La quantità di farmaco disponibile all’uscita del boccaglio compresa nella frazione respirabile viene defi nita come ADRR (Amount of Drug in Respirable Range). Nella terapia inala-toria l’effi cacia terapeutica è quindi condizionata dal tipo di apparecchio erogatore utilizzato, dal paziente e dal farmaco.

La scelta del nebulizzatoreUn primo aspetto da considerare nella scelta del dispositivo per inalazione da utilizzare è il distretto respiratorio da trattare. Per il trattamento del distretto rino-sinusale sono necessarie par-ticelle con AMMD superiore a 10 micron, che non superano il tratto orofaringeo e vengono generalmente erogate mediante docce nasali micronizzate, inalazioni caldo umide o spray dosati. Per il trattamento delle vie aeree inferiori sono invece necessarie particelle con AMMD compreso tra 0,5 e 5 micron che si depositano per sedimentazione gravitazionale a livello delle piccole vie aeree e negli alveoli. Sono attual-mente disponibili diversi erogatori per la terapia inalatoria delle vie aeree inferiori: i nebulizzatori ad aria compressa e ultrasuoni, gli inalatori pressurizzati predosati, come gli MDI (Metered Dose Inhaler), e i sistemi di erogazione di polveri secche o DPI (Dry Powder Inhalers).

Figura 10 Terapia a step della rinite allergica raccomandata dalle linee guida ARIA(www.progettoaria.it)

Lieveintermittente

Moderata-graveintermittente

Lievepersistente

Moderata-gravepersistente

Antileucotrienico (se coesiste asma)

Steroide nasale

Antistaminico di II generazione orale o locale

Allontanamento di allergeni e irritanti

Immunoterapia speci�ca

Decongestionante nasale (<10 giorni e sopra i 12 anni) (o decongestionante)

Cromoni

21 ■


Tradizionalmente in Italia il nebulizzatore è pro-babilmente il device più utilizzato nel bambino piccolo per la sua facilità d’uso, in quanto al bambino viene richiesto solo di respirare nor-malmente (a volume corrente), e rende conto di circa il 50% delle prescrizioni di farmaci per via inalatoria, quali corticosteroidi, mucolitici, b2-agonisti e anticolinergici.60

Il nebulizzatore permette, inoltre, di somministra-re dosi elevate di farmaco anche sotto forma di miscele non precostituite. Gli svantaggi del nebulizzatore (tempi di erogazione prolungati e notevole ingombro) sono oggi in massima parte superati grazie alle nuove tecnologie. Di partico-lare interesse è lo studio CODE (Corticosteroids and Devices Efficiency)61 che ha posto a con-fronto 12 nebulizzatori disponibili in commercio impiegati per la terapia inalatoria con quattro corticosteroidi (beclometasone dipropionato, flunisolide, fluticasone propionato e budesoni-de), valutando, tra i vari parametri, il tempo di nebulizzazione, fattore determinante ai fini della compliance del paziente, la dimensione delle particelle aerosolizzate e la velocità della loro erogazione. Al di là delle prerogative tecniche dei singoli apparecchi, sono emerse differenze rilevanti relativamente alla loro potenziale effica-cia nella somministrazione di alcune molecole testate, al punto da indurre gli autori ad affermare che, al fine dell’efficacia del trattamento, la scelta del nebulizzatore è importante quanto quella del farmaco. Va tuttavia segnalato che, per quanto riguarda beclometasone dipropionato, tutti i dispositivi hanno dimostrato di erogare una per-centuale elevata (superiore al 90%) di particelle di diametro inferiore a 5 micron.

Criticità e modalità di impiegoL’età del bambino è di fondamentale importanza in quanto condiziona il pattern respiratorio. Nel bambino piccolo il pianto, il respiro irregolare e l’inspirazione/espirazione forzata riducono la deposizione polmonare del farmaco. Una respirazione lenta e regolare a volume corrente ne favorisce invece la deposizione polmonare. L’utilizzo del nebulizzatore consente una ridu-zione dell’effetto negativo dell’irregolare pattern respiratorio grazie a un periodo di erogazione prolungato e a una erogazione condotta con minimo impegno del paziente.Anche la compliance del paziente è cruciale in quanto la terapia inalatoria richiede un maggiore grado di collaborazione rispetto alla sommini-strazione dei farmaci per via orale. È dunque fondamentale motivare il paziente, in particolare se pediatrico, e la sua famiglia all’utilizzo della terapia inalatoria attraverso una corretta educa-zione e istruirli a un corretto uso ricordando che:• la mascherina facciale va utilizzata solo

nei bambini più piccoli e/o scarsamente

Figura 11 Terapia dell’asma secondo le linee guida GINA (www.ginasthma.org)

RIDUZIONE AUMENTO

STEP DI TRATTAMENTO

STEP 1 STEP 2 STEP 3 STEP 4 STEP 5

Interventi educativi

Controllo ambientale

Somministrazione b2-agonisti a rapida insorgenza d’azione

Opzioni di controllo

Scelta uno Scelta unoAggiungere una

o piùAggiungere una

o entrambi

Bassa dose di CSI* Media o alta dose di CSI*

Media o alta dose di CSI* più b2-agonisti

a lunga azione

Glucocortico- steroidi orali

Antileucotrienici** Bassa dose di CSI-LABA***

Antileucotrienici** Trattamento con anti IgE

Bassa dose di CSI più antileucotrienici

Teofillina a lento rilascio

Bassa dose di CSI più teofillina a lento

rilascio

* Glucocorticosteroidei inalatori ** Recettori antagonisti o inibitori di sintesi *** Raccomandazione LABA: salmeterolo > 4 anni; formoterolo > 6 anni

I cinque step del trattamento farmacologico dell’asma

Ogni step raccomanda i trattamenti per il controllo dell’asma sulla base della terapia in atto e del livello di controllo. Di solito lo step 2 è quello iniziale nella maggior parte dei pazienti non trattati in precedenza (naïve) con sintomatologia persistente, a meno che l’asma sia gravemente non controllato, nel qual caso il trattamento può avere inizio con lo step 3.

Step 1 farmaco reliever al bisogno Lo step 1 del trattamento è per i pazienti con sintomi occasionali (tosse, wheeze, dispnea) che si manifestano due volte a settimana o meno (o con minor frequenza se notturni) e con funzione polmonare normale. Come trattamento reliever è raccomandato un b2-agonista a rapida azione per via inalatoria. In alternativa si possono prendere in considerazione anticolinergici per via inalatoria, b2-agonisti a breve durata d’azione per via orale o teofillina a breve durata d’azione.

Step 2 farmaco reliever associato a un unico farmaco controller I corticosteroidi inalatori (CSI) a basso dosaggio sono farmaci raccomandati in adulti e bambini per raggiungere gli obiettivi del trattamento. In questa fase si possono prendere in considerazione anche gli antileucotrienici, in rapporto all’età del paziente e alla sua capacità di coordinare un dispositivo per inalazione.

Step 3 farmaco reliever associato a uno o due farmaci controller Un b2-agonista a lunga durata d’azione (LABA) per via inalatoria è raccomandato come aggiunta a un CSI a basso dosaggio, separata-mente o in combinazione a dosaggio prestabilito, negli adolescenti e negli adulti (il LABA non dovrebbe essere impiegato come monoterapia). Un altro approccio negli adulti e soprattutto nei bambini consiste nell’aumentare il CSI a un dosaggio medio. Se il controllo resta inadeguato, è opportuno prendere in considerazione una terapia sequenziale di combinazione, cioè un antileucotrienico e teofillina a basso dosaggio e lento rilascio.

Step 4 farmaco reliever associato a due o più farmaci controller La scelta del trattamento dipende dalle scelte precedenti negli step 2 e 3, e l’ordine di aggiunta degli altri farmaci si basa, nei limiti del possibile, sull’evidenza della relativa efficacia negli studi clinici. Ove possibile, i pazienti non controllati nello step dovrebbero essere inviati a uno specialista esperto nel trattamento dell’asma.

Step 5 farmaco reliever associato a varie opzioni di controller aggiuntivi L’impiego continuativo o frequente di corticosteroidi orali è la terapia controller raccomandata; i pazienti trattati a lungo termine o spesso con cicli di corticosteroidi orali sono tuttavia a rischio di eventi avversi sistemici. L’aggiunta di glucocorticosteroidi orali ad altri farmaci controller può essere efficace, ma si associa a gravi effetti collaterali e dovrebbe essere presa in considerazione soltanto se l’asma del paziente rimane gravemente non controllato, con limitazione delle attività quotidiane e riacutizzazioni frequenti.

■ 22


collaboranti mentre negli altri casi è prefe-ribile il boccaglio applicando contempora-neamente lo stringinaso per escludere la respirazione nasale;

• è preferibile tenere in mano l’ampolla per impedire il raffreddamento della soluzione;

• durante l'aerosol il paziente deve respira-re a “volume corrente” mantenendo una normale frequenza respiratoria; incrementi della profondità del respiro non migliorano la deposizione delle particelle e aumenti della frequenza la peggiorano.

Le caratteristiche del farmacoNella scelta del farmaco sono importanti le carat-teristiche fi sico-chimiche, il pH, l’osmolarità e la possibilità di utilizzare farmaci in sospensione o soluzione. Le sospensioni hanno una maggiore tendenza a formare macroaggregati, precipitano se utilizzati con altri farmaci e hanno una minore veicolazione alle basse vie aeree. Le soluzioni formano invece dei microaggregati, per cui alla dose somministrata corrisponde una concentra-zione costante. Inoltre, la più fi ne micronizzazione ne permette una migliore veicolazione alle vie aeree inferiori.

I corticosteroidi inalatoriI corticosteroidi sono i farmaci antinfi ammatori per eccellenza e i corticosteroidi inalatori, tra cui beclometasone dipropionato,60 rappresentano i farmaci di prima scelta per il controllo della rinite allergica e dell’asma; il loro impiego è raccoman-dato in tutti i livelli di asma persistente, a dosi crescenti, in relazione al livello di gravità. La raccomandazione al loro utilizzo è supportata dall’evidenza di un netto miglioramento del con-trollo dell’asma in quanto:• riducono la mortalità per asma;• prevengono le riacutizzazioni controllando

i sintomi e l’uso dei farmaci d’emergenza;• migliorano la funzione polmonare;• riducono l’infi ammazione bronchiale e il

rimodellamento;• possono prevenire il declino della funzione

polmonare nel tempo.60 La sicurezza e l’effi cacia delle singole molecole è quindi essenzialmente legata alla loro farmaco-cinetica (Figura 12) (affi nità recettoriale, emivita plasmatica, volume di distribuzione, clearance plasmatica e biodisponibilità sistemica della quota ingerita) e farmacodinamica (concentra-zione polmonare del farmaco e durata d’azione).

Figura 12 Farmacocinetica dei corticosteroidi inalatori (Modifi cata da Allen BD, et al.62)

Bocca e faringe

10-40% Deposito nei polmoni

60-90% Ingestione

Assorbimentointestinale

Inattivazionedi primo passaggio

Frazione disponibileper via orale

Circolosistemico

Assorbimentocompleto

dai polmoni

Effetti indesideratisistemici

Tubodigerente

Fegato

Polmoni

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23 ■


I corticosteroidi inalatori (CSI), che comprendono principalmente beclometasone dipropionato, budesonide, ciclesonide, fluticasone e mometa-sone furoato, agiscono sull’infiammazione nasale e bronchiale attraverso meccanismi genomici e non genomici. L’effetto genomico è mediato dal recettore intracellulare (glucocorticoid receptor, GR) e si realizza nell’arco di molte ore, dando luogo a una risposta antinfiammatoria di tipo ritardato, perché mediata dalla sintesi di proteine neo-formate. L’effetto non genomico è invece innescato dal legame con recettori presenti sulla membrana cellulare o a localizzazione citopla-smatica ed è quindi mediato da un’attivazione rapida di secondi messaggeri intracellulari.63

La farmacodinamica dei CSI è caratterizzata da due principali aspetti: • la loro capacità di indurre l’apoptosi degli

eosinofili, riducendone in tal modo il nume-ro negli organi bersaglio, e diminuendo la produzione di citochine pro-infiammatorie da parte dei linfociti T;

• una potente azione vasocostrittrice in grado di ridurre rapidamente l’edema della mucosa bronchiale che rappresenta un’importante causa di ostruzione delle vie aeree nell’asma.

Alla luce di tali considerazione si delinea la par-ticolare utilità di questa classe di farmaci nella terapia dell’asma, in quanto sono in grado di

potenziare l’effetto broncodilatante dei b2-agonisti attraverso la stimolazione della sintesi di nuovi recettori a2-adrenergici e l’inibizione della desen-sibilizzazione di questi ultimi.Beclometasone 17,21-dipropionato (BDP), in-trodotto all’inizio degli anni 70, si propone come un CSI di notevole interesse per il MMG, come documenta del resto il suo ampio utilizzo, a fronte sia di alcune prerogative farmacocinetiche sia dei risultati di efficacia e del profilo di sicurezza emersi dagli studi clinici. Aspetti, questi, che saranno qui di seguito illustrati e commentati.

Aspetti farmacocinetici

Il BDP è un corticosteroide di sintesi, di impiego topico, caratterizzato da potente attività antin-fiammatoria sulla mucosa nasale e bronchiale, ridotta attività mineralcorticoide e assenza di effetti sistemici. Gli studi di cinetica hanno dimo-strato che dopo inalazione meno del 25% viene assorbito dalle vie aeree, mentre la maggior parte della dose somministrata viene deglutita ed eliminata nelle feci. La frazione assorbita in circolo viene metabolizzata per via epatica a beclometasone 17-monopropionato (17-BMP), beclometasone 21-monopropionato (21-BMP) e a beclometasone alcol (Figura 13), e successi-

modulo 6

Figura 13 Attivazione di BDP(Modificata da Daley-Yates PT, et al.63)

Beclometasone 17-monopropionato

(RRA=1345)

Beclometasone 17,21-dipropionato

(RRA=53)

Beclometasone 21-monopropionato

(RRA=0,9)

Beclometasone(RRA=76)

C=OCH2

CH2

CLO

CH2

CH2–O–CO–C2H5

O–CO–C2H5

C=OCH2

CH2

CLO

CH2

CH2–O–CO–C2H5

OH

C=OCH2

CH2

CLO

CH2

CH2–OH

O–CO–C2H5

C=OCH2

CH2

CLO

CH2

CH2–OH

OH

parole chiave

in pillole

monitoraggio dei risultati clinici, aggiustamenti terapeutici e compliance del paziente

Obiettivi del modulo:descrivere la farmacodinamica dei corticosteroidi

inalatori; evidenziare le prerogative di beclometasone dipropionato alla luce degli

studi clinici su rinite allergica e asma; ribadire l’importanza della compliance.

Effetto genomico e non genomico dei glucocorticoidi

Biodisponibilità

Emivita

Lipofilia

Punteggio di gravità della rinite e dell’asma

Affinità recettoriale

Compliance

ÂÂ I corticosteroidi inalatori agiscono sull’infiammazione nasale e bronchiale attraverso meccanismi genomici e non genomici.

ÂÂ Beclometasone dipropionato è un corticosteroide di sintesi, di impiego topico, caratterizzato da potente attività antinfiammatoria, che agisce come profarmaco, essendo metabolizzato nella mucosa respiratoria nel suo metabolita attivo, il beclometasone 17-monopropionato.

ÂÂ La farmacocinetica di beclometasone dipropionato è tale da consentire un’estrema flessibilità e adattabilità della posologia (un aspetto, questo, fondamentale per la compliance, cioè l’accettazione – e la conseguente attuazione – della terapia da parte del paziente), in quanto l’effetto farmacologico è strettamente proporzionale alla dose somministrata.

ÂÂ Diversi studi hanno dimostrato l’efficacia di beclometasone dipropionato sulla flogosi, che accomuna rinite allergica e asma, delineandosi pertanto quale trattamento utile in entrambe.

■ 24


vamente escreta sotto forma di metaboliti inattivi nella bile e nelle urine. Il 17-BMP è il principale metabolita presente nel plasma ed è anche il componente dotato della maggiore affinità recettoriale rispetto a BDP.64

Uno studio65 in cross-over ha valutato in 12 soggetti la biodisponibilità, la farmacocinetica e il metabolismo di BDP dopo somministrazione per via endovenosa, orale, endonasale e inala-toria al dosaggio rispettivamente di 1000, 4000, 1344 e 1000 µg. Dopo l’infusione endovenosa la conversione di BDP in 17-BMP è avvenuta con estrema rapidità, mentre tale metabolita non è stato ritrovato nel plasma dopo impiego per via orale e endonasale. Tale riscontro, unitamente all’elevata clearance di BDP e 17-BMP, alla lipofilia e a un elevato volume di distribuzione, conferma un elevato metabolismo extraepatico di queste molecole e si integra con l’elevata biodisponibilità del 17-BMP, in particolare a livello dei polmoni, dove esso si deposita e dove ha principalmente luogo la maggior quota del suo assorbimento sistemico. La Tabella 766 riporta i principali pa-rametri farmacocinetici di BDP/BMP in confronto con quelli degli altri CSI (budesonide, fluticasone, ciclesonide e mometasone furoato).BDP deve essere quindi considerato un profar-maco dotato di attività intrinseca con una po-tenza di cinque volte superiore all’idrocortisone. L’eliminazione del gruppo 17-estere comporta la sua inattivazione, mentre è la formazione di 17-BMP a determinare l’efficacia farmacologica. Va osservato che il beclometasone da solo, prodotto terminale dell’idrolisi del BDP, è 18 volte meno potente del 17-BMP, ma è comunque più attivo della molecola originaria. L’azione ha

luogo a seguito del contatto con la superficie polmonare: l’affinità recettoriale è pertanto stret-tamente correlata all’attività antinfiammatoria in quanto l’assorbimento, la distribuzione e il metabolismo in sede epatica non influenzano l’effetto. Dopo l’assorbimento da parte dell’epi-telio bronchiale il 17-BMP che si forma in sede intracellulare rimane stabile anche in presenza di enzimi lisosomiali e, come già affermato, si rende responsabile della piccola frazione as-sorbita a livello sistemico.Uno studio67 ha valutato la cinetica di BDP in so-luzione extrafine in rapporto sia alla dose erogata per ogni inalazione sia al dosaggio complessivo. A tale scopo sono stati determinati emivita di eli-minazione, area sotto la curva e concentrazione massima in 30 adulti d’età compresa tra 18 e 70 anni affetti da asma stabile che hanno assunto 100 o 400 µg di BDP in puff da 50 o 100 µg. I risultati hanno evidenziato una relazione di stretta proporzionalità tra dose del singolo puff, dose totale e parametri farmacocinetici considerati, dimostrando che BDP consente flessibilità di impiego, prevedibilità e riproducibilità dell’effet-to in funzione del dosaggio somministrato e in sintesi possibilità di adattamento alle esigenze terapeutiche del singolo paziente.

Efficacia nell’asma e nella rinite allergica

In considerazione dell’elevata frequenza di co-morbilità rinite allergica/asma, a cui sono state improntate le linee guida ARIA e GINA citate in precedenza, l’efficacia di BDP è stata testata

nel trattamento simultaneo delle due patolo-gie in uno studio randomizzato controllato in ambito pediatrico di Camargos et al.68 Sono stati reclutati 78 bambini con rinite e asma trattati per 8 settimane secondo due differenti modalità: il primo gruppo (BFM), di 39 soggetti, con almeno 500 µg di BDP/die somministrato per aerosol attraverso maschera facciale con spaziatore. Il gruppo di controllo (BIN), costituito da 38 bambini, è stato sottoposto al tratta-mento convenzionale con soluzione acquosa di beclometasone per via endonasale (200 µg/die) con inalazione mediante boccaglio orale di BDP (≥500 µg/die) con clorofluorocarburi (BDP-CFC). L’efficacia terapeutica delle due strategie, valutata sulla base dell’andamento del punteg-gio clinico di gravità, picco di flusso inspiratorio nasale (NIPF), picco di flusso espiratorio (PEF) e volume espiratorio forzato in un secondo (FEV1) è risultata sovrapponibile, con una riduzione già a partire dalla seconda settimana di terapia. In particolare il punteggio di gravità della rinite, dal momento dell’ingresso nello studio all’ottava set-timana di trattamento, è sceso da 10,32 a 4,50 nel gruppo BFM e da 10,32 a 3,46 nel gruppo di controllo e in tre soggetti in entrambi i gruppi si è registrata la scomparsa della sintomatologia nasale. Analogamente per l’asma, dopo 8 set-timane il punteggio si è ridotto da 4,50 a 2,47 nel gruppo BFM e da 4,14 a 2,51 nel gruppo BIN (Figura 14). Risultati, questi, in sintonia con le conclusioni di un altro studio,69 condotto su 353 bambini con asma moderato randomizzati al trattamento per 12 settimane con BDP a due dif-ferenti dosaggi, 80 e 160 µg o placebo, nei quali BDP ha significativamente migliorato i parametri

Tabella 7. Confronto di parametri farmacocinetici tra i CSI

Parametri BDP/BMP BUD FP CIC/desCIC MF

Biodisponibilità orale <1%/26% 11% <1% <1%/<1% <1%

Deposizione polmonare 51% BDP 28% 16% 52% CIC 14%

Attivazione locale piccola nessuna nessuna sì nessuna

Affinità recettoriale 53/1345 935 1800 12/1200 1235

Esterificazione nessuna sì nessuna sì nessuna

Lipofilia da moderata ad alta

bassa alta molto alta/ molto alta

Legame alle proteine: frazione libera 87%:13% 88%:12% 90%:10% 99%:1% 98%:1%

Emivita, ore 0,5/2,7 2,8 7,8 0,36/3,4 4,5

Volume di distribuzione, l 20/424 183 318 207/897

Clearance, l/h 15/120 84 69 152/228 53,5

BDP = beclometasone dipropionato; BMP = beclometasone monopropionato; BUD = budesonide; FP = fluticasone propinato; CIC = ciclesonide; MF = mometasone furoato.

(Modificata da Rizzo MCV, et al.66).

25 ■


funzionali respiratori, ha aumentato il numero dei giorni liberi da sintomi asmatici e ha ridotto l’impiego di broncodilatatori, senza determinare alcun incremento della cortisolemia o sollevare problematiche di tollerabilità o sicurezza. Un altro dato da osservare nello studio di Camargos è che soltanto un soggetto, nel gruppo BIN, non ha seguito la terapia per oltre 2 settimane ed è stato pertanto escluso dall’analisi fi nale. Questo aspetto è tutt’altro che secondario alla luce sia della compliance il più delle volte insod-disfacente – a cui, tra l’altro, come già affermato, si correlano implicazioni e complicanze legate al mancato raggiungimento degli obiettivi tera-peutici – sia del fatto che spesso le linee guida sono disattese.70 Questi dati forniscono uno spunto importante a supporto dell’effi cacia di BDP quale “trattamento unitario” di due patologie spesso coesistenti che, proprio perché condividono dinamiche patoge-netiche e fi siopatologiche comuni, meritano di essere affrontate con una strategia univoca e quindi con un corticosteroide tale da garantire il miglioramento clinico di entrambe.

Figura 14 Effi cacia di BDP nel trattamento concomitante della rinite allergica e dell’asma(Modifi cata da Camargos PA, et al.68)

Pun

tegg

io d

i gra

vità

NIP

F (l/

min

)

Miglioramento della rinite allergica Miglioramento dell’asma

8 settimaneInizio studio 8 settimaneInizio studio2

4

6

8

10

12

50

70

90

110

130

150

2

3

4

5

123,65

BFMBINBFMBINBFMBIN

BFMBINBFMBINBFMBIN10,32

4,50 2,51

3,46

90,26

101,89113,82

4,50

4,14

2,47

A B

Per aPProfondire

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