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Gestione dell’aerosolterapia

ECM33 FORMAZIONE A DISTANZA19

Gestione dell’aerosolterapia in età adulta e in età pediatrica

ECM33


numero 19 - anno V - settembre 2012 suppl.Autorizzazione Tribunale di MilanoN° 70 del 29 gennaio 2008

© Elsevier Srl 2012Pubblicazione protetta a norma di legge dall’Ufficio pro-prietà letteraria, artistica e scientifica della Presidenza del Consiglio dei Ministri, dedicata all’aggiornamento professionale. La pubblicazione o ristampa di articoli o immagini della rivista deve essere autorizzata per iscritto dall’editore.

EditoreElsevier SrlVia Paleocapa, 720121 Milano - ItaliaTelefono +39 02 88184.1Telefax +39 02 88184.301www.elsevier.it

Direttore ResponsabileEmile Blomme

Progetto graficoGiorgio Gandolfo

StampaArti Grafiche MiglioriniMelzo (Mi)

indiceModulo 1 pag. 3

PRINCIPI DI AEROSOLTERAPIA

Modulo 2 pag. 7

DISPOSITIVI PER AEROSOLTERAPIA

Modulo 3 pag. 12

PROPRIETÀ FARMACODINAMICHE E FARMACOCINETICHE DEI FARMACI IMPIEGATI NELL’AEROSOLTERAPIA

Modulo 4 pag. 17

VANTAGGI E SVANTAGGI DELLA TERAPIA AEROSOLICA RISPETTO AD ALTRE VIE DI SOMMINISTRAZIONE

Modulo 5 pag. 21

L’AEROSOLTERAPIA IN ETÀ ADULTA

Modulo 6 pag. 26

L’AEROSOLTERAPIA IN ETÀ NEONATALE E PEDIATRICA

Modulo 7 pag. 30

EDUCAZIONE DEI PAZIENTI E DEI CAREGIVER

Presentazione del corsoTitoloGestione dell’aerosolterapia in età adulta e in età pediatrica

Responsabile scientificoGiuseppe Di MariaDirettore dell'U.O.C. di Pneumologia e della Scuola di Specializzazione in Malattie Respiratorie, Università di Catania

DestinatariProfessione: Medico chirurgoDisciplina: Medicina generale (medico di famiglia); Pediatria; Pediatria (pediatri di libera scelta); Malattie dell’apparato respiratorio; OtorinolaringoiatriaProfessione: FarmacistaDisciplina: Farmacia territoriale

Razionale del corsoL’aerosolterapia è una delle forme di cura più utilizzate nei pazienti con malattie delle vie aeree superiori e inferiori di ogni età. Essa rappresenta una comoda via di somministrazione per numerosi farmaci attivi sul tratto respiratorio. La sua efficacia terapeutica dipende da una serie di fattori che includono la corretta diagnosi, la scelta dei farmaci, l’efficienza del nebulizzatore e le modalità di inalazione. A parte le informazioni generali sul corretto uso dei dispositivi di aerosolizzazione di cui devono essere a conoscenza i pazienti adulti, nei bambini frequente è il riscontro di problemi relativi alla corretta tecnica di inalazione e di aderenza alla terapia. In questi casi l’educazione dei pazienti più piccoli e dei loro genitori è di fondamentale importanza. Questo corso intende informare e formare i medici clinici riguardo alla corretta prescrizione e utilizzazione dell’aerosolterapia nei pazienti affetti da patologie respiratorie acute e croniche.

ECM FADIl superamento del test finale consentirà di ottenere 10 crediti formativi. (ID. ECM: 155-41721)

Durata del corsoIl tempo necessario per completare il percorso formativo è di 10 ore.Il corso sarà attivo dal 08 ottobre 2012 al 08 ottobre 2013.

Come iscriversi e partecipare al corsoDopo aver letto il materiale didattico contenuto nella presente rivista,collegarsi all’indirizzo internet:

http://fad-aerosolterapia.ecm33.it

Registrarsi alla comunità Medikey o digitare le proprie credenziali Medikey; si accederàai contenuti online da visionare prima della compilazione del questionario finale utile al finedi ottenere i crediti ECM.

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modulo 1Gestione dell’aerosolterapia in età adulta e in età pediatrica

Introduzione

La terapia inalatoria è uno dei più antichi approcci terapeutici per la cura delle malattie delle vie ae-ree, in quanto consente al farmaco impiegato di agire direttamente sull’organo bersaglio, evitando il ricorso alla somministrazione per via sistemica e offrendo l’opportunità di ottenere lo stesso ef-fetto con un dosaggio minore di quello richiesto da una terapia orale o parenterale.1

L’introduzione dell’inalatore predosato pressu-rizzato (pMDI) è avvenuta circa cinquant’anni fa. Viviamo un’epoca caratterizzata da una rapida evoluzione dei dispositivi per aerosolterapia e delle loro applicazioni. Notevole è anche l’inte-resse relativamente alla personalizzazione delle dimensioni delle particelle di farmaco e del loro trasporto ai fini del trattamento mirato di specifi-che aree dell’albero respiratorio.1

L’aerosolterapia: definizione

I metodi per generare aerosol medicali (sospen-sioni di farmaco liquido o solido in un gas propel-lente), formulare e veicolare farmaci mirati nei siti bersaglio dell’apparato respiratorio costituiscono il razionale di impiego e gestione dell’aerosol.2

Cenni storici dell’aerosolterapia

Le terapie inalatorie sono state impiegate sin dall’antichità, la loro origine potrebbe risalire all’im-piego del fumo ottenuto da preparati di Datura (pianta appartenente alla famiglia delle Solanacee) in India, 4000 anni fa. A metà dell’800, in Francia, grazie allo sviluppo dell’industria dei profumi e in base alla consuetudine delle cure termali,1 sono stati sviluppati atomizzatori e nebulizzatori.Nei secoli sono stati usati vari termini per descri-vere le sostanze inalatorie, il termine “aerosol” è stato coniato intorno al 1920 e nella Tabella 1 sono riportati i termini e le definizioni più ricorrenti.1

Tra la fine del XIX e l’inizio del XX secolo polvere di combustibile e sigarette contenenti stramonio erano rimedi popolari per l’asma e altre malattie polmonari. In seguito furono sviluppati atomizza-tori e nebulizzatori e, nel 1956, comparve il primo inalatore predosato pressurizzato.1

Negli ultimi cinquant’anni le formulazioni di far-maci da somministrare per via inalatoria e la tecnologia dei dispositivi hanno registrato un progresso notevole, che è stato influenzato dagli sviluppi scientifici in alcune aree, tra cui: • elaborazione di modelli teorici e misure indi-

rette della deposizione polmonare;• messa a punto di tecniche per calibrare le

particelle;• studi di deposizione in vitro;• studi di deposizione mediante scintigrafia,

farmacocinetica e farmacodinamica.

Va infine ricordato che il protocollo di Montreal nel 1987 e successivamente quello di Kyoto hanno bandito i propellenti a base di clorofluorocarburi.1 Nella Tabella 2 sono elencati i principali acronimi (con relativa espressione e traduzione in italiano) che vengono utilizzati nell’ambito dell’aerosol-terapia allo scopo di descriverne i principi e le metodiche.2

Modelli teorici

Il modello del Task Group on Lung Dynamics (Figura 1), in base alle dimensioni delle particelle (da 0,01 μm a 100 μm) e all’assetto respiratorio, suddivide la deposizione di un aerosol nelle vie aeree in tre aree: nasofaringea, tracheobronchia-le e polmonare. Sebbene fosse nato per scopi legati alla pro-tezione da radiazioni, questo modello è stato utilizzato anche in altri contesti.Per tutti i modelli formulati è stato assunto che le particelle siano sferiche e l’unità di densità è stata stabilita in 1 g/cm3; inoltre, fu stabilito il concetto di diametro delle particelle aerodinamiche.Oggi sono disponibili modelli molto più sofisticati che utilizzano un’anatomia del polmone più ac-curata e simulazioni tridimensionali e prendono in considerazione fattori quali il calibro delle vie respiratorie e la grandezza igroscopica delle particelle. Gli aerosol terapeutici presentano un maggior numero di aspetti critici per i modelli che possono assumere le loro varie forme fisiche e possono essere generati con diverse modalità tecniche.1 La forma fisica comprende gocce liquide, solu-zioni, farmaci micronizzati in sospensione o par-ticelle secche. Alcuni aerosol sono fisicamente

parole chiave

in pillole

Principi di aerosolterapia Obiettivi del modulo:illustrare alcuni cenni storici sul progresso

tecnologico e descrivere le principali caratteristiche dell’aerosolterapia che verranno

approfondite nei moduli successivi.

Idrofluoroalcani

Deposizione dell’aerosol

Mediana della distribuzione delle masse delle particelle di aerosol tenuto conto del loro diametro aerodinamico (MMAD)

Flusso inspiratorio

Modelli teorici, misure indirette e scintigrafiche della deposizione polmonare, studi di farmacocinetica/farmacodinamica hanno influenzato il progresso tecnologico dei dispositivi inalatori.

I vantaggi principali della somministrazione di farmaci per aerosol sono: (1) trasporto di alte concentrazioni locali di farmaco direttamente al sito d’azione minimizzando il rischio di effetti sistemici, (2) rapidità dell’azione dopo l’inalazione del farmaco.

La frazione di farmaco trasportata al sito d’azione dipende anche dalle proprietà fisiche dell’aerosol e da fattori dell’ospite: livello di ventilazione, stato delle vie aeree e meccanica respiratoria.

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instabili e possono essere soggetti a evaporazio-ne, aumento, aggregazione o repulsione quando passano attraverso il dispositivo di trasporto e nel tratto respiratorio umido. Gli attuali modelli si stanno evolvendo tenendo conto di tali variabili.1

Scintigrafia

Nel 1970 si è scoperto che la scintigrafia po-teva essere usata per valutare il trasporto dei farmaci a vari organi, compresi i polmoni. La deposizione totale o locale e la clearance degli aerosol terapeutici possono essere misurate in modo non invasivo mediante l’impiego di parti-celle radiomarcate e con tecniche di scansione scintigrafica.1

Recentemente il trasporto polmonare nei pol-moni è stato valutato con metodi di imaging tridi-mensionali mediante tomografia computerizzata a emissione di fotone singolo e con tomografia a emissione di positroni. Le informazioni riguardanti il sito e il grado di deposizione di particelle negli spazi delle vie aeree sono difficili da ottenere con qualunque altra metodica. Gli studi scintigrafici hanno aggiunto importanti informazioni sugli effetti di variabili come il quadro respiratorio, la tipologia dei dispositivi applicati e la presenza di stati patologici polmonari sulla quantità e distribuzione della deposizione delle particelle. Questi studi possono stabilire anche correlazioni con l’efficacia e il profilo di tossicità dei farmaci.1

Farmacocinetica e farmacodinamica

Un altro approccio per valutare il trasporto di farmaci nell’apparato respiratorio è il dosaggio della relativa concentrazione plasmatica dopo assorbimento – ossia la determinazione del profilo farmacocinetico – e la correlazione con i livelli di efficacia clinica e tossicità (profilo far-macodinamico).3 La determinazione dei profili farmacocinetici per i farmaci inalatori è difficile in quanto i ridotti livelli plasmatici richiedono meto-diche molto sensibili e possono essere alterati dall’assorbimento dello stesso principio attivo a livello gastrointestinale. In molti casi è importante differenziare il contributo del polmone dall’assor-bimento gastrointestinale, in considerazione del fatto che la quota assorbita a livello polmonare può essere impiegata come parametro surroga-to della deposizione.1

Protocollo di Montréal 1987

Gli inalatori predosati (MDI) sono stati inizialmente sviluppati con sistemi propellenti basati su cloro-fluorocarburi (CFC). Alla luce degli effetti deleteri

Tabella 1. Definizione dei comuni termini applicati alle terapie inalatorie

Aerosol Particelle solide o liquide sospese in un gas

Atomizzatore Dispositivo utilizzato per generare un vapore di goccioline fini da un liquido. Un getto d’aria ad alta pressione passa su un flusso di liquido che viene attratto in superficie per effetto Bernoulli. Il liquido viene poi sospinto sotto forma di strato sottile, dal quale si separa in goccioline per aumento dello scambio termico dovuto all’aumento della superficie

Nebulizzatore Atomizzatore modificato con un diaframma posto di fronte al getto per rimuovere le particelle di aerosol più grandi

Vapore Stato gassoso di sostanze che sono normalmente allo stato liquido o solido (a una temperatura e pressione normali)

Fumo Aerosol visibile risultante da combustione incompleta; le particelle possono essere solide o liquide

Pulviscolo Aerosol di particelle solide costituito dalla disgregazione meccanica di un materiale di provenienza atmosferica

Polvere Sostanza solida nella forma di piccole particelle libere

Sospensione Miscela in cui le particelle sono sospese in un fluido e sono sufficientemente grandi per cui la gravità le stabilizza

Soluzione Miscela omogenea di due o più sostanze; frequentemente è una soluzione liquida

Gas Stato della materia che si distingue da quello solido o liquido per (1) densità e viscosità basse; (2) espansione e contrazione relativamente grandi con variazione di pressione e temperatura; (3) capacità di diffondere rapidamente; e (4) tendenza spontanea a distribuirsi uniformemente attraverso qualunque contenitore

Nebbia Aerosol di particelle liquide formato per condensazione o atomizzazione

Modificata da riferimento bibliografico 1.

Tabella 2. Acronimi

Acronimo in inglese

Espressione completa Traduzione in italiano

CFC chlorofluorocarbon clorofluorocarburi

DPI dry-powder inhaler inalatori di polvere secca

FPF fine-particle fraction frazione di particelle fini

HFA hydrofluoroalkane idrofluoroalcani

MMAD mass median aerodynamic diameter diametro aerodinamico mediano di massa

MMD mass median diameter mediana del diametro di massa

pMDI pressurized metered-dose inhaler inalatore predosato pressurizzato

SPAG small particle aerosol generator generatore di aerosol di piccole particelle

SVN small-volume nebulizer nebulizzatore di piccolo volume

VHC valved holding chamber distanziatore con valvole


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dei CFC sullo strato di ozono, nel 1987 le Nazioni Unite hanno formulato il protocollo di Montréal, che ha bandito le sostanze che deteriorano lo strato di ozono. Il protocollo di Montréal preve-deva l’eliminazione graduale dei CFC dal 1996, con esenzione delle società farmaceutiche. Il contributo dei propellenti CFC inalatori ha un impatto ambientale minimo, ma questo bando ha sortito un effetto importante sullo sviluppo della tecnologia inalatoria. I propellenti idrofl uo-roalcani (HFA) sono risultati sostituti effi caci e, in particolare, l’HFA134a è stato sviluppato come alternativa ai CFC. La sostituzione con HFA ha modifi cato le proprietà degli aerosol prodotti mediante gli inalatori predosati pressurizzati (pMDI), e gli aerosol con propellente HFA sono, in genere, spray più soffi ci e con minor velocità. Va inoltre ricordato che la temperatura dello spray prodotta da pMDI con propellente HFA è superiore alla temperatura di congelamento, ed è quindi superiore a quella ottenuta con pMDI con propellente CFC.1

Principi dell’aerosolterapia

Il vantaggio fondamentale dell’aerosolterapia consiste nel trasporto di elevate concentrazioni locali di farmaco direttamente al sito d’azione, minimizzando i rischi di possibili effetti avversi sistemici. Tale obiettivo viene raggiunto con una dose di molto inferiore a quella che può essere richiesta con la somministrazione sistemica per l’equivalente risposta terapeutica (Figura 2).4,5 I farmaci inalatori più comuni sono broncodila-

tatori e antinfi ammatori impiegati per le malattie ostruttive delle vie respiratorie quali asma e broncopneumopatia cronica, ma il loro impiego può risultare utile anche in altre malattie come la fi brosi cistica e le bronchiectasie. La loro effi cacia deriva dagli effetti locali nelle vie aeree. L’elevata concentrazione locale di questi agenti nei pol-moni massimizza gli effetti terapeutici e minimizza l’assorbimento sistemico e le potenziali reazioni avverse. Un altro vantaggio dei farmaci aeroso-lizzati è la rapidità dell’azione dopo l’inalazione.4

La deposizione polmonare dell’aerosol viene ottenuta per mezzo di tre meccanismi chiave: impatto inerziale, sedimentazione e diffusione.4 Questi tre meccanismi operano in differente re-ciproca sinergia per i diversi farmaci inalatori nei diversi settori dell’albero respiratorio. La frazione di farmaco trasportata al sito d’azione desiderato dipende anche dalle proprietà fi siche dell’aerosol e da fattori dell’ospite che comprendono il qua-dro di ventilazione, lo stato delle vie aeree e la meccanica polmonare (Tabella 3).4,6

Fraz

ione

di d

epos

izio

ne

Mediana del diametro di massa(micrometri)

1,0

0,8

0,6

0,4

0,2

00,01 0,05 0,1 0,5 1 5 10 50

Mediana del diametro di massa(micrometri)

1,0

0,8

0,6

0,4

0,2

00,01 0,1 1 10 100

tratto respiratorionasofaringeapolmonaretracheobronchiale

nasofaringeapolmonaretracheobronchiale

750 ml2150 ml

A B

Figura 1 Modello teorico del Task Group on Lung Dynamics.Modifi cata da riferimento bibliografi co 1.

Aerosolanche per dosi ridotte di farmaco

Elevataconcentrazione locale

Efficacia e rapidainsorgenza d’azione

Ridottaconcentrazione sistemica

Sicurezza

Aderenza alla terapia

Figura 2 Vantaggi della via inalatoria per la somministrazione di farmaci.Modifi cata da riferimento bibliografi co 5.

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Caratteristiche fi siche dell’aerosol

Le caratteristiche fi siche delle particelle dell’aero-sol indicate nella Tabella 3 dipendono da alcuni fattori: tipo di farmaco impiegato, formulazione e dispositivo di aerosol. Per esempio, una formu-lazione basata su una soluzione di un aerosol genera particelle di dimensioni molto più ridotte (circa 2 μm) rispetto a formulazioni basate su una sospensione con particelle di dimensioni di circa 4 μm. Tali caratteristiche diventano rilevanti dal momento che, tra le varie prerogative fi siche, la dimensione delle goccioline dell’aerosol è il fattore più importante nel trasporto del farmaco ai polmoni.Tra le proprietà chimico-fi siche del farmaco importanti per la penetrazione dell’aerosol, le proprietà igroscopiche infl uenzano l’aumento della dimensione in condizioni di umidità con un impatto negativo sul trasporto del farmaco.Anche la forma farmaceutica dell’aerosol può modifi care il trasporto del farmaco per cui una gocciolina di forma aerodinamica ha più probabilità di essere associata a una maggior penetrazione.

Infi ne, anche la velocità a cui l’aerosol è generato può infl uire sulla frazione traspor-tata alle vie respiratorie inferiori. Gli aerosol generati a una velocità molto alta tendono a depositarsi prevalentemente nelle vie aeree superiori piuttosto che in quelle inferiori. Un MDI è il classico esempio di un generatore che produce aerosol ad alta velocità, cioè in un intervallo di 10-100 m/s. D’altra parte, la polvere secca e i nebulizzatori producono aerosol con velocità relativamente bassa. Il fl usso più lento minimizza la deposizione orofaringea e sulle vie respiratorie superiori e aumenta il trasporto e la deposizione distali.4

Fattori dell’ospite

I fattori dell’ospite sono quelli correlati al quadro respiratorio e all’assetto delle vie aeree del paziente. I fattori della ventilazione che si sono dimostrati importanti sono indicati in Tabella 3. Il volume inspiratorio ha un ruolo critico nel trasporto del farmaco inalato. Aumentando il volume d’inalazione, infatti, le particelle hanno maggior probabilità di essere trasportate più

all’interno dei polmoni; per tale ragione si invitano i pazienti a inspirare profondamente con il dispo-sitivo dell’aerosol e a compiere un’espirazione prolungata prima dell’inspirazione successiva. È stata documentata l’importanza di trattenere il respiro dopo l’inalazione perché aumenta la penetrazione tanto quanto il numero di particelle depositate nei polmoni, anche se è stato dimo-strato indirettamente che, quando si trattiene il respiro, la sedimentazione gravitazionale rappre-senta il meccanismo principale di deposizione e dispersione dell’aerosol. Infi ne, nell’impiego di un MDI, è importante coordinare l’inspirazione e l’attivazione dell’inalatore. Un’attivazione non coordinata può portare alla perdita della maggior parte di farmaco, effetto che invece è trascura-bile o assente quando si utilizza un aerosol ge-nerato da un altro sistema come il nebulizzatore.4

Tra i fattori legati alle vie aeree, il loro stato e la patologia polmonare non infl uenzano la quantità di farmaco trasportata lungo l’albero respiratorio ma giocano un ruolo fondamentale nel determi-nare la frazione di dose che deve raggiungere il sito desiderato.4

Tabella 3. Fattori che infl uenzano il trasporto di farmaci inalatoriai polmoni

Caratteristiche fi sichedelle particelle dell’aerosol

dimensioni (mediana del diametro di massa)

densità

carica elettrica

igroscopia

forma

velocità delle particelle dell’aerosol

Fattori dell’ospite volume inspirato

tempo d’inspirazione

fl usso inspiratorio

durata dell’apnea post-inalazione

tempo di trasporto dell’aerosol durante l’inspirazione (con inalatore predosato pressurizzato)

morfologia delle vie aeree

patologie in corso

età, etnia, sesso

Modifi cata da riferimenti bibliografi ci 3, 4.

PERAPPROFONDIRE

1. Anderson PJ. Hystory of aerosol therapy: liquid

nebulization to MDIs to PDPIs. Respir Care

2005;50:1139-49.

2. Ari A, Hess D, Myers RT, et al. Guida ai dispositivi

per l’aerosolterapia per i terapisti respiratori.

American Association for Respiratory Care, 2009.

3. Bettoncelli G. Criteri per l’utilizzo della terapia

inalatoria nelle patologie ostruttive delle vie aeree.

Rivista SIMG 2007;5:10-4.

4. Khilnami GC, Banga A. Aerosol therapy. The Indian

Journal of Chest Diseases & Allied Sciences

2008;50:209-19.

5. Vincken W, Dekhuijzen R, Barnes P, et al. The

ADMIT series – Issues in inhalation therapy. 4.

How to choose inhaler devices for the treatment of

COPD. Prim Care Respir J 2010;19:10-20.

6. Carro LM, Struwing CW. Benefi ts of nebulized

therapy: basic concepts. Archivos de

Broncopneumologia 2011;47:2-7.

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Gestione dell’aerosolterapia in età adulta e in età pediatricamodulo 2

Introduzione

Gli erogatori per aerosolterapia di tipo tradiziona-le sono disponibili da molti anni e rappresentano il mezzo più efficiente per assumere farmaci inalatori. Molte persone, infatti, li possiedono e ne fanno un uso domestico per svariate malattie delle alte e basse vie respiratorie. In generale questi apparecchi hanno un rendimento migliore con farmaci preparati in soluzione rispetto a quelli in sospensione. Esistono, tuttavia, anche altri tipi di dispositivi in modo da poter personalizzare l’aerosolterapia.3

Erogatori di aerosol

L’evoluzione tecnica degli ultimi anni ha permes-so di sviluppare nuovi dispositivi per la sommi-nistrazione della terapia inalatoria, che possono essere distinti in tre categorie principali:3,4

• nebulizzatori;• erogatori predosati pressurizzati (pressurized

metered-dose inhalers o pMDI);• inalatori a polvere secca (DPI).

Gli inalatori e i nebulizzatori hanno caratteristiche pratiche diverse (Tabella 4).7

NebulizzatoriI nebulizzatori per aerosol (Figura 3) sono di due tipi: tipo jet e a ultrasuoni, si basano su due principi diversi di funzionamento ma hanno molte caratteristiche in comune. Non richiedono la presenza del propellente, né la coordinazione del paziente e possono essere impiegati per erogare alte dosi di farmaco in un tempo breve come è necessario, per esempio, durante le esacerba-zioni delle malattie ostruttive respiratorie.4 I nebulizzatori jet o meccanici rappresen-tano il 90% dei nebulizzatori in uso; generano aerosol di farmaci in soluzione o in sospensione mediante un getto di aria compressa (od ossi-geno) prodotto da un compressore azionato da energia elettrica. L’aerosol così prodotto si divide in piccole particelle che colpiscono la superficie interna della camera del nebulizzatore; le par-ticelle più piccole arrivano al paziente mentre quelle più grandi sono trattenute nella camera del nebulizzatore jet per essere ri-aerosolizzate.2,4

I nebulizzatori meccanici comprendono, oltre al compressore, un’ampolla di nebulizzazione, un’interfaccia col paziente, ossia un boccaglio o una maschera facciale o nasale, e i tubi di connessione.7

I nebulizzatori a ultrasuoni funzionano con una fonte d’energia a ultrasuoni; l’aerosol viene generato per mezzo di un cristallo piezoelettrico

parole chiave

in pillole

Dispositivi per aerosolterapia Obiettivi del modulo:descrivere i tre tipi di dispositivi

per aerosolterapia, confrontandone le caratteristiche tecniche e pratiche e

illustrandone i criteri di scelta.

pMDI

Breath hold

Spaziatore

I nebulizzatori jet o meccanici generano aerosol di farmaci in soluzione o in sospensione mediante un getto di aria compressa (od ossigeno). L’aerosol così prodotto è fatto di piccole particelle che colpiscono la superficie interna della camera del nebulizzatore.

Gli erogatori pMDI sono tascabili, funzionano autonomamente, erogano accuratamente singole dosi di aerosol in breve tempo, ma richiedono un’adeguata tecnica d’inalazione e, quindi, l’addestramento del paziente.

Gli inalatori a polvere secca consistono in polvere farmacologicamente attiva, mischiata come aggregato di particelle micronizzate a una polvere inerte(eccipiente). Il miscuglio farmaco/eccipiente viene convertito in aerosol con il flusso inspiratorio generato dal paziente.

Quando si sceglie un dispositivo per erogazione di broncodilatatori e corticosteroidi inalatori per i pazienti con asma o BPCO nella “real life” occorre considerare i fattori correlati al paziente, al farmaco e al dispositivo per la sua erogazione.

Tabella 4. Principali caratteristiche pratiche degli inalatori e nebulizzatori

Caratteristiche Inalatori Nebulizzatori

Trasporto accurato del farmaco con un uso ottimale

Buono Leggero

Tempo di aerosolizzazione Breve (pochi secondi) Lungo (alcuni minuti)

Necessità di manutenzione No Dopo ogni uso

Peso Leggero (pochi grammi) Vario, ma sempre significativo

Dimensioni Tascabile Varie, ma non tascabile

Per l’uso ottimale è richiesta la collaborazione attiva dell’utilizzatore

Sì Si

Metodo operativo Autonomo Richiede fonte esterna di energia

Disponibilità Con alcuni farmaci Con qualsiasi farmaco


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Gestione dell’aerosolterapia in età adulta e in età pediatrica modulo 2

che converte la corrente elettrica in vibrazioni ad alta frequenza. Le intense vibrazioni trasformano il farmaco in goccioline, aerosolizzandolo. Le ragioni della popolarità dei nebulizzatori tra i pazienti probabilmente risiedono nel fatto che essi producono una nuvola visibile di farmaco aerosolizzato e che l’inalazione in sé stessa non è complicata, richiedendo solo una normale respirazione attraverso la bocca o il naso a seconda dei casi.9

Erogatori predosati pressurizzati (pMDI)Gli erogatori predosati pressurizzati (pMDI) (Fi-gura 4), detti anche spray dosati, possono contenere farmaci in sospensione e in soluzione, in genere con una pressione di 3 atmosfere. L’erogazione rilascia ogni volta una dose defi nita che il paziente deve inalare.3

L’erogatore pMDI utilizza il farmaco sotto forma micronizzata all’interno del propellente, sotto pressione con surfattanti per evitare l’aggre-gazione dei cristalli di farmaco; altri costituenti sono lubrifi canti per il meccanismo della valvola e solventi. Quando il dispositivo è attivato, il propellente aerosolizza il farmaco nell’atmosfera. Il farmaco aerosolizzato attraversa le vie aeree e si riscalda facendo evaporare il propellente, riducendo cosi la dimensione delle particelle nell’intervallo di diametro desiderato. La frazione di farmaco che raggiunge le vie aeree è compre-sa tra il 5% e il 15% della dose erogata.4

Gli erogatori pMDI sono tascabili, non risentono molto delle infl uenze ambientali, funzionano autonomamente, contengono e trasportano accuratamente molte dosi di aerosol in breve tempo.8 Tuttavia richiedono un’adeguata tecnica d’inalazione e, quindi, l’addestramento e la par-tecipazione attiva del paziente per evitare che la

maggior parte del principio attivo si depositi nel primo tratto delle vie aeree, con conseguente riduzione della sua effi cacia terapeutica.3 Per semplifi care l’uso dei pMDI esistono dei di-spositivi chiamati “spaziatori” o “distanziatori” che riducono la necessità di una perfetta coordi-nazione tra erogazione e inalazione (Figura 5),3 molto utili soprattutto per i pazienti anziani e per chi ha diffi coltà a trattenere il respiro.4

Lo spaziatore è costituito da un tubo che s’inter-pone tra la bocca del paziente e l’erogatore e che consente al farmaco emesso di non disperdersi nell’ambiente mentre il paziente effettua l’eroga-zione/inalazione. Gli spaziatori o “camere ad alto volume” o “holding chamber” sono sistemi più

effi cienti dei distanziatori perché consentono una maggior persistenza della dispersione del farma-co. Il limite di questi strumenti è rappresentato dal loro ingombro.3

L’aggiunta di uno spaziatore aumenta la depo-sizione nei polmoni mediante la riduzione della velocità delle particelle dovuta alla resistenza dell’aria che incontrano, e alla riduzione del diametro delle particelle dovuta all’evaporazione. L’uso di uno spaziatore in associazione a un pMDI riduce il rischio di effetti collaterali, soprat-tutto in relazione all’impiego di corticosteroidi, dovuti alla deposizione orofaringea e all’assor-bimento intestinale.8,9 In base alle linee guida della Global Initiative on Asthma (GINA) e della Global Initiative on Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD)8 la terapia con broncodilatatori in aerosol o con pMDI associato a uno spaziatore è raccomandata per la gestione delle riacutizzazioni di asma e BPCO.Gli inalatori predosati attivati dal respiro hanno al loro interno un “grilletto” che viene au-tomaticamente attivato dall’inspirazione. In teoria, questo sistema riduce la necessità di coordinare l’erogazione del farmaco con l’inalazione. Que-sto tipo di pMDI ha dimostrato di migliorare la deposizione dell’aerosol nei polmoni; tuttavia, il paziente deve essere in grado di generare una suffi ciente forza inspiratoria per innescare il trasporto dell’aerosol.9

Inalatori a polvere secca (DPI)Gli inalatori a polvere secca (DPI) consistono in polvere farmacologicamente attiva come aggregato di particelle micronizzate fi ni in una camera d’inalazione (Figura 6). L’aggregato

ambienteinterno

deflettore

spazio morto

interfacciacol paziente

tubo capillare/orifizio

liquido nel serbatoio

sorgente di gas compresso

Figura 3 Schema del funzionamento di un nebulizzatore jet.Modifi cata da riferimento bibliografi co 2.

contenitore

supportodi plastica

propellente con la sospensione del farmaco

valvola dipredosaggio

boccaglio

aerosol

Figura 4 Inalatore predosato pressurizzato.

9 ■


viene convertito in aerosol con il fl usso inspira-torio generato dal paziente, senza necessità di propellente. Questo principio di base elimina il problema della coordinazione tra il trasporto del farmaco e l’inizio dell’inspirazione ma, allo stesso tempo, rende inadatto questo tipo d’inalatore ai pazienti che non sono in grado di generare un elevato fl usso inspiratorio.La frazione di farmaco trasportato al sito d’azio-ne mediante i DPI varia dal 9% al 30%. Nei DPI l’aerosol è formato dalla formulazione in polvere generata dallo sforzo del paziente; quindi oc-corre un’elevata turbolenza per dividere i grossi

agglomerati del farmaco in particelle più picco-le, più fi ni e inalabili. La turbolenza è generata creando resistenza al fl usso d’aria e lo sforzo necessario per generare un fl usso adeguato è dipendente dal grado di resistenza (Figura 7). Il livello di fl usso d’aria richiesto varia tra i vari DPI ma, generalmente, è di 60-90 L/min; questo ren-de inadatto l’impiego dei DPI in pazienti anziani o pediatrici e in quelli con grave broncospasmo.4,8

I vari DPI possono avere morfologia e metodo d’utilizzo diversi. Alcuni sono sistemi a dose singola in cui il farmaco è contenuto in una capsula che deve essere inserita in apposito

alloggiamento del dispenser ogni volta prima dell’inalazione. Altri, noti come dispenser multi-dose, contengono una quantità di farmaco suf-fi ciente per molte inalazioni e ogni dose è pronta per l’uso o deve essere spostata dal serbatoio durante il caricamento.7

Alcuni fattori ambientali possono infl uenzare il grado a cui il farmaco è trasportato con i dispositivi DPI: l’elevata umidità e i bruschi cam-biamenti di temperatura possono infl uenzare la de-aggregazione delle particelle di farmaco e ridurre la frazione di farmaco che deve essere inalato.4

Carrier/polverestatica di farmaco

Carrier/polveredilatata di farmaco

Carrier/aerosol di farmaco

Carrier e dispersionedi aerosol di farmaco

Figura 7 Meccanismo di formazione dell’aerosol mediante un DPI (schema).

boccaglio

aperturaper l’aria

aperturaper l’aria

fuoriuscita dell’aria

capsula

griglia

Figura 6 Inalatore a polvere secca.

Figura 5 Esempio di spaziatore (con valvola a una via per assicurare che il contenuto interno venga inalato, mentre l’aria esalata è diretta all’esterno, come indicato dalla direzione delle frecce).Modifi cata da riferimento bibliografi co 7.

■ 10


Caratteristiche degli erogatori di aerosol a confronto

Le principali caratteristiche tecniche dei vari tipi di erogatori di aerosol sono riassunte in Tabella 5.4

Criteri di scelta dell’inalatore

In base agli studi clinici controllati non sono emerse differenze significative tra i diversi tipi di dispositivo per quanto riguarda l’efficacia e

la tollerabilità. È dunque ipotizzabile che un paziente ideale istruito approfonditamente al corretto uso del dispositivo possa essere trat-tato con successo con la terapia inalatoria. È stato tuttavia dimostrato che solo pochi pazienti asmatici soddisfano i criteri di selezione per gli studi clinici controllati; pertanto la decisione riguardo un particolare dispositivo non può essere basata su poche caratteristiche pre-definite del paziente ma dovrebbe tener conto della situazione individuale e delle preferenze dei pazienti.11,12

Inoltre, dal momento che la tecnica inalatoria richiesta per i diversi tipi di dispositivo è molto

differente, è sensato personalizzare il tipo di dispositivo per ogni singolo paziente.8 In generale, nelle situazioni in cui il paziente ha una coordinazione accettabile tra respiro e manualità, e quando la deposizione orofaringea costituisce un problema, è preferibile utilizzare un MDI. Il nebulizzatore è preferibile se deve essere impiegato un farmaco ad alta dose in un volume ridotto o se il farmaco è disponibile solo in soluzione o quando gli MDI/DPI non sono efficaci.4

La Tabella 6 fornisce alcune indicazioni dell’Eu-ropean Respiratory Society per la scelta del corretto dispositivo di aerosol per pazienti con

Tabella 5. Caratteristiche dei diversi tipi di erogatori di aerosol

Tecnica di generazione di aerosol

MDI DPI Nebulizzatori

Basato su propellente

Flusso guidato dal paziente

Principio di Bernoulli/ cristallo piezoelettrico

Dimensione delle particelle 1-10 μm 1-10 μm Variabile

Deposizione del farmaco 5-10% 9-30% 2-10%

Deposizione orofaringea significativa variabile non significativa

Coordinazione del paziente richiesta non applicabile non richiesta

Breath hold richiesto non richiesto non richiesto

Generazione del flusso del paziente non richiesta richiesta non richiesta

Quantità di farmaco solo piccole dosi solo piccole dosi possibili dosi elevate

Contaminazione no no possibile

Impiego per terapie croniche sì sì raramente

Impiego per situazioni d’emergenza no no sì

Impiego per pazienti incubati preferito no seconda scelta

Costo conveniente conveniente costoso


Tabella 6. Come scegliere il corretto dispositivo di aerosol per pazienti con buona o ridotta coordinazione attivazione-inalazione

Buona coordinazione attivazione-inalazione Ridotta coordinazione attivazione-inalazione

Flusso inspiratorio ≥ 30 L/min# Flusso inspiratorio < 30 L/min# Flusso inspiratorio ≥ 30 L/min# Flusso inspiratorio < 30 L/min#

Nebulizzatore Nebulizzatore Nebulizzatore Nebulizzatore

pMDI pMDI pMDI+spaziatore pMDI+spaziatore

BA-pMDI BA-pMDI

DPI DPI


pMDI: inalatore predosato pressurizzato; BA-pMDI: pMDI attivato dal respiro; DPI: inalatore a polvere secca. # Il flusso inspiratorio può essere determinato dalla curva volume-flusso generata durante la misurazione di spirometria, o usando dispositivi come IN-Check.

11 ■


buona rispetto a ridotta coordinazione attiva-zione-inalazione e suffi ciente fl usso inspiratorio. Quando è possibile, i pazienti dovrebbero usare un solo tipo di dispositivo.13

Riassumendo, nella scelta di un dispositivo per erogazione di broncodilatatori e corticosteroidi inalatori per i pazienti con asma o BPCO nella “real life”, si devono considerare diversi tipi di

fattori (Tabella 7). La fl ow chart di Figura 8 si riferisce al percorso decisionale di base per la scelta del dispositivo per aerosol.

pMDI con spaziatore nebulizzatore

(es.: paziente intubato)

pMDI MDI attivato dal respiro DPI Nebulizzatore

(es.: paziente molto anziano)

pMDI Nebulizzatore

(es.: paziente con ostruzione grave)

Buona coordinazione

Flusso inspiratorio<30 L/min

SÌ NO

SÌ NO

SÌ NO

Flusso inspiratorio>30 L/min

SÌ NO

pMDI con spaziatore MDI attivato dal respiro DPI Nebulizzatore

(es.: pazienti geriatrici, bambini)

pMDI con spaziatore Nebulizzatore

(es.: bambini)

Respirazione spontanea

Figura 8 Flow chart per la scelta del dispositivo per aerosol.Modifi cata da riferimenti bibliografi ci 11, 12.

Tabella 7. Fattori infl uenzanti la scelta del dispositivo inalatorio

Correlati al paziente2,5,7,8,13

quadro clinico

età del paziente

capacità di usare il dispositivo scelto

vantaggio per pazienti ospedalizzati e domiciliari

preferenza del paziente

Correlati al farmaco 2,5,7,8,13

effi cacia e sicurezza

disponibilità del farmaco

associazione tra farmaci inalatori

costo e rimborso

tempo di somministrazione del farmaco

Correlati al dispositivo 2,5,7,8,13

disponibilità del dispositivo e del farmaco

facilità d’utilizzo

tempo di somministrazione del farmaco

manutenzione

costo e rimborso

PERAPPROFONDIRE

7. Melani AS. Inhalatory therapy training: a priority challange for the physician.

Acta Biomed 2007;78:233-45.

8. Broeders MEAC, Sanchis J, Levy ML, et al. The ADMIT series-Issues in

inhalation therapy. 2. Improving technique and clinical effectiveness.

Prim Care Respir J 2009;18:76-82.

9. Capstick TGB, Clifton IJ. Inhaler technique and training in people with chronic

obstructive pulmonary disease and asthma. Expert Rev Respir Med 2012;6:91-101.

10. Chrystyn H, Price D. Not all asthma inhalers are the same: factors to consider

when prescribing an inhaler. Prim Care Respir J 2009;18:243-9.

11. Dolovich MB, Ahrens RC, Hess RD, et al. Device selection and outcomes of aerosol

therapy: evidence-based guidelines. Chest 2005;127:335-71.

12. Herland K, Akselen JP, Skjonsberg OH, Bjermer L. How representative are clinical

study patients with asthma or COPD for a larger “real life” population of patients

with obstructive lung disease? Respir Med 2005;99:11-9.

13. Laube BL, Janssens HM, de Jongh FHC, et al. What the pulmonary specialist

should know about the new inhalation therapies. Eur Respir J 2011;37:1308-31.

■ 12


parole chiave

modulo 3

in pillole

Introduzione

L’obiettivo terapeutico dell’aerosolterapia con-siste nell’ottimizzare l’effetto dei farmaci a livello dell’apparato respiratorio minimizzandone la con-centrazione sistemica. Le proprietà farmacocine-tiche di un farmaco inalatorio che comportano un più elevato indice terapeutico sono una ridotta biodisponibilità sistemica e una rapida clearance sistemica.14

Gli studi di farmacocinetica indicano che l’as-sorbimento attraverso la rete vascolare pol-monare è determinante per la biodisponibilità sistemica e per gli eventi avversi, in particolare, dei corticosteroidi per i quali esiste un esteso metabolismo epatico di primo passaggio ma non nel polmone.15

Le caratteristiche chimico-fi siche del farmaco in aerosol infl uenzano la sua deposizione nelle vie aeree e la sua clearance polmonare. La com-

plessa interazione di queste proprietà, l’anatomia e la fi siologia polmonare hanno signifi cative implicazioni per il trasporto del farmaco.16

Deposizione di un farmaco inalatorio

Con gli attuali sistemi d’inalazione la deposizio-ne polmonare oscilla tra l’1% e il 50%:2 questa grande variabilità è dovuta ai numerosi e vari fattori che la infl uenzano. Per esempio, dei 200 μg (dose nominale) di albuterolo inalati con due attivazioni da un pMDI (con tecnica eseguita correttamente) solo 20-40 μg giungono ai pol-moni. Le perdite in orofaringe, nel dispositivo e nell’ambiente che avvengono durante l’espirazio-ne, e le dosi depositate nei polmoni sono diverse secondo il tipo di dispositivo impiegato. Inoltre, i diversi tipi di dispositivo per aerosol, quali il nebulizzatore e il pMDI, non hanno la stessa dose nominale di farmaco. Per esempio, la dose

Figura 9 Effetto della dimensione delle particelle dell’aerosol sull’effi cacia terapeutica. Miglioramento percentuale del volume espiratorio forzato di 1 secondo (FEV1) a seguito dell’inalazione di due aerosol con due diverse dimensioni di salbutamolo (3,3 e 7,7 μm). Le curve dose-risposta mostrano che, per questo beta-agonista, l’aerosol con le particelle di dimensioni minori determina una maggior risposta broncodilatatrice a tutte le dosi, rispetto all’aerosol con le particelle di dimensioni maggiori.Modifi cata da riferimento bibliografi co 17.

%

Dose cumulativa di salbutamolo (mg)

70

60

50

40

30

20

10

00 250 500 1000 2000

p <0,01 p <0,05 p <0,02 p <0,02

3,3

7,7

Proprietà farmacodinamiche e farmacocinetiche dei farmaci impiegati nell’aerosolterapia

Obiettivi del modulo:evidenziare le principali caratteristiche farmacocinetiche e farmacodinamiche dei farmaci inalatori che infl uenzano l’effi cacia clinica dell’aerosolterapia.

MMAD

Biodisponibilità polmonare

Relazione dose-risposta

Clearance mucociliare

La deposizione polmonare di un farmaco inalato dipende da: dimensione delle particelle che compongono l’aerosol, tecnica inalatoria, tipo di dispositivo di aerosol.

Dal momento che la proporzione di corticosteroidi assorbita oralmente fornisce un limitato benefi cio clinico, ma può aumentare potenzialmente gli effetti collaterali sistemici, è più vantaggioso l’impiego di corticosteroidi con una biodisponibilità orale relativamente bassa.

In base alla curva dose-risposta dei corticosteroidi, superare una determinata dose non aumenta l’effi cacia bensì il rischio di effetti collaterali.

La percentuale di farmaco assorbito ed eliminato dal tratto respiratorio dipende dall’interazione dinamica di alcuni fattori come: clearance mucociliare, sito di deposizione lungo le vie aeree, fattori biofarmaceutici, percentuale di dissociazione del farmaco, proprietà chimico-fi siche del farmaco.

13 ■


nominale di albuterolo è di 200 μg per un pDMI ma è di 2,5 mg per un nebulizzatore, cioè una dose di farmaco 12 volte maggiore.2

In generale, la deposizione polmonare di un farmaco inalatorio dipende da:• dimensione delle particelle che compongono

l’aerosol;• tecnica inalatoria;• tipo di dispositivo di aerosol.

Esiste un’interazione complessa tra questi tre fattori che comporta la necessità di differenti tecniche per i diversi dispositivi d’inalazione.9

Dimensione delle particelle che compongono l’aerosolLa dimensione delle particelle influenza la de-posizione di un aerosol e, a sua volta, l’effica-cia clinica del farmaco. Per esempio, è stato dimostrato che la risposta di broncodilatazione è maggiore con particelle di salbutamolo di dimensioni di 3,3 μm rispetto a 7,7 μm (Figura 9), suggerendo che il bersaglio del farmaco in aerosol per la localizzazione dei recettori nel pol-mone influenza notevolmente la sua efficacia.17

In base alla dimensione delle particelle i farmaci inalatori si depositeranno in diverse aree del tratto respiratorio. Le particelle di dimensioni <1 μm hanno più probabilità di raggiungere le vie

aeree periferiche e gli alveoli o di essere espirate; le particelle di dimensioni 1-5 μm si depositeran-no nelle vie aeree di grosso calibro, mentre le particelle di dimensioni > 5 μm si depositeranno soprattutto nell’orofaringe (Figura 10).9

Come descritto nel Modulo 1, la dimensione del-le particelle di aerosol è generalmente indicata con il valore mediano del diametro aerodinamico di massa (MMAD) (il diametro aerodinamico di una particella sferica è il prodotto tra il suo dia-metro geometrico e la sua densità). Il MMAD è un valore statistico derivato da un campione di particelle: per esempio, un MMAD di 5 μm signi-

fica che il 50% della massa totale del campione è presente sottoforma di particelle con diametri aerodinamici inferiori a 5 μm, e il rimanente 50% è presente sottoforma di particelle con diametri aerodinamici superiori a 5 μm.18

Ogni gocciolina con MMAD maggiore di 5 μm avrà probabilità di essere trattenuta nelle vie respiratorie superiori e non potrà raggiungere le vie respiratorie più grandi, mentre le particelle di aerosol di dimensione minori di 5 μm raggiun-geranno rapidamente le aree distali del tratto respiratorio (Figura 10).2

Questa relazione si mantiene fino alla dimen-sione delle goccioline di 0,6 μ, al di sotto della quale le particelle tendono a essere espirate. Una particella di dimensioni minori di 2 μm è l’ideale ed è in grado d’infiltrarsi fino alle vie aree più periferiche. Per tale ragione la maggior parte dei nebulizzatori in commercio produce aerosol con particelle di questa dimensione.4 Questo è importante dal momento che i recettori beta2 predominano soprattutto nelle vie aeree di pic-colo calibro e negli alveoli; di conseguenza, la dimensione ideale delle particelle dei beta2-ago-nisti sarà all’estremità inferiore dell’intervallo 1-5 μm in modo da consentire una loro deposizione nella regione delle vie aeree in cui sono presenti muscolatura liscia e recettori beta2. Particelle di beta2-agonista più grandi, con dimensioni comprese tra 3 e 6 μm, hanno una deposizione maggiore nelle vie aeree centrali e intermedie rispetto alle particelle più piccole (1,5 μm) e, di conseguenza, produrranno una broncodilata-zione maggiore. Al contrario, l’infiammazione delle vie aeree s’instaura in tutto l’albero respi-ratorio ma con maggior gravità nelle vie aeree periferiche rispetto a quelle centrali; quindi, la distribuzione delle particelle con dimensione da <1 μm fino a 5 μm potrebbe essere più oppor-tuna per i farmaci antinfiammatori inalatori come i corticosteroidi.9

Il meccanismo di deposizione degli aerosol inalati e la dimensione delle loro particelle hanno importanti implicazioni pratiche (Tabella 8).9

Tabella 8. Aspetti del meccanismo di deposizione delle particelle di aerosol e loro dimensione

La dimensione delle particelle è importante: quelle troppo piccole sono espirate, quelle troppo grandi hanno un impatto inerziale nell’orofaringe e nelle vie aeree più grandi

L’aumento della velocità delle particelle aumenta la deposizione per impatto nell’orofaringe e nelle vie aeree grandi; diminuire la velocità delle particelle permette a più particelle di penetrare nell’albero respiratorio periferico

Aumentare il volume d’inalazione permette all’aerosol di penetrare nei bronchioli periferici

Il breath-holding aumenta la sedimentazione gravitazionale


Naso: >10 μm rimosse

Bocca: >15 μm rimosse

5-10 μm

1-5 μm

Figura 10 Visione semplificata dell’effetto della dimensione delle particelle dell’aerosol sul sito di deposizione preferenziale lungo le vie aeree.Modificata da riferimento bibliografico 2.

■ 14


Tecnica inalatoria (effetto del fl usso inspiratorio sulla deposizione polmonare)La deposizione polmonare totale di un farmaco inalatorio è fortemente infl uenzata dalla velocità d’inalazione. Per esempio, i DPI richiedono un’inalazione più rapida e profonda per generare una turbolenza interna al dispositivo necessaria per suddividere la formulazione predosata in particelle di dimensioni tali da penetrare all’inter-no delle vie aeree periferiche. Se questa forza interna non si forma, aumenta la probabilità che il farmaco si depositi nella cavità orale e orofa-ringea. Al contrario, gli inalatori MDI richiedono un’inspirazione lenta e profonda, con un tasso di fl usso inspiratorio inferiore a 60 L/min, affi nché il dispositivo generi il suo stesso aerosol. È neces-sario quindi avere una inspirazione lenta in modo tale da assicurare che il farmaco si depositi nelle regioni periferiche dell’albero respiratorio, al con-trario una inspirazione veloce potrebbe causare una maggior probabilità di impatto delle particelle nella orofaringe.9

Tipo di dispositivo aerosolAnche la resistenza al fl usso d’aria infl uisce sul fl usso inspiratorio. L’inalazione con un dispositivo MDI a bassa resistenza è facilitata perché il pa-ziente deve applicare meno sforzo all’inalazione per generare il fl usso inspiratorio appropriato e una deposizione ottimale del farmaco. Con un di-spositivo a bassa resistenza come un MDI si può generare un fl usso inspiratorio troppo grande, ossia inalare troppo rapidamente. I dispositivi DPI hanno un’alta resistenza al fl usso d’aria che limita il tasso di fl usso inspiratorio e, di conseguenza, i pazienti che usano i DPI devono applicare uno sforzo maggiore per avere il fl usso inspiratorio adeguato al trasporto ottimale del farmaco.9

La capacità di generare un tasso di fl usso inspi-ratorio appropriato è di particolare importanza per i pazienti con ostruzione delle vie respiratorie gravi, nei bambini più piccoli e negli anziani.9

Non tutti i dispositivi per aerosolterapia ga-rantiscono le caratteristiche delle particelle e di fl usso adatte a rendere effi cace la terapia. I nebulizzatori hanno un rendimento migliore con i farmaci preparati in soluzione rispetto a quelli in sospensione e i modelli a ultrasuoni tendono a generare particelle troppo piccole per un tra-sporto effi cace del farmaco,3 e non devono es-sere utilizzati con sospensioni di corticosteroidi.2

Farmacocinetica e farmacodinamica dei corticosteroidi inalatori

L’effi cacia e la sicurezza dei corticosteroidi inala-tori sono infl uenzate da caratteristiche farmaco-cinetiche e farmacodinamiche. Le caratteristiche

farmacocinetiche principali per l’effi cacia, oltre alla dimensione delle particelle, sono:• affi nità di legame corticosteroide-recettore;• tempo di permanenza polmonare;• coniugazione lipidica.

Le caratteristiche farmacocinetiche importanti per garantire la sicurezza comprendono: • attivazione al sito polmonare;• bassa esposizione orofaringea;• biodisponibilità per via orale trascurabile;• rapida clearance sistemica.19

In particolare, una quota signifi cativa di cortico-steroide inalato si deposita nell’orofaringe, dove può esercitare potenzialmente effetti collaterali locali; questa proporzione di dose, se non è eliminata con il risciacquo, può essere inghiottita e in seguito assorbita dal tratto gastrointestinale. I farmaci assorbiti dal tratto gastrointestinale, e che sfuggono all’inattivazione del metabolismo epatico di primo passaggio, entrano nel sistema circolatorio immodifi cati, causando potenzial-mente effetti collaterali extrapolmonari. La quota di dose di corticosteroidi trasportata ai polmoni esercita gli effetti farmacologici desiderati; tut-tavia, una quota signifi cativa della dose che raggiunge le vie aeree può successivamente essere assorbita nella circolazione generale

attraverso la vascolarizzazione polmonare ed esercitare potenziali effetti collaterali sistemici.19

Biodisponibilità

La biodisponibilità di un corticosteroide inala-torio è il grado a cui il farmaco raggiunge il sito d’azione (biodisponibilità polmonare) e il fl usso sanguigno (biodisponibilità orale).20

Sebbene i corticosteroidi siano fi nalizzati alla terapia localizzata ai polmoni, una certa quota (40-90%) della dose somministrata è assorbita per via sistemica dal tratto gastrointestinale (Figura 11).16,20

Quindi, la concentrazione ematica dei cortico-steroidi è funzione della somma delle frazioni assorbite a livello polmonare e orale,19,20 e la componente di assorbimento polmonare è la più importante per la biodisponibilità sistemica complessiva, almeno per budesonide e fl uti-casone propionato per i quali vi è un estensivo metabolismo epatico di primo passaggio, ma nessun metabolismo polmonare di primo pas-saggio (Figura 12).21

La proporzione di corticosteroidi assorbita per via orale fornisce un limitato benefi cio clinico e potrebbe aumentare l’incidenza di effetti colla-terali sistemici.19,20

Boccae faringe

(A)

(A + B) (B)

Depositonel polmone

Assorbimentodal polmone

Farmacoattivo

Metabolitiinattivi

Assorbimentointestinale

Polmone

Fegato

Tratto G.I.

Circolazionesistemica

Figura 11 La concentrazione sistemica dei corticosteroidi inalatori è determinata dalla biodisponibilità orale della frazione inghiottita e dall’assorbimento polmonare (frazione inalata).Modifi cata da riferimento bibliografi co 16.

15 ■


La biodisponibilità della componente assorbita per via orale dipende dalle caratteristiche di assorbimento del farmaco dal tratto gastroin-testinale e dal grado di metabolismo epatico di primo passaggio. La biodisponibilità polmonare dipende più dal dispositivo inalatorio e dalla quantità di farmaco inalato che dalle proprietà intrinseche del farmaco stesso.

Attivazione “on-site” del farmaco

Molti corticosteroidi inalatori vengono utilizzati nella loro forma attiva (fluticasone propionato, budesonide), mentre alcuni vengono utilizzati nella loro forma non attiva (beclometasone dipropionato, ciclesonide) e poi convertiti da alcune esterasi localizzate nell’epitelio polmo-nare nel loro metabolita attivo (beclometasone 17-monopropionato, des-ciclesonide). Una volta raggiunto il circolo sistemico, il meta-bolita attivo viene rapidamente trasformato nella sua forma inattiva (il 21-beclometasone monopropionato). Queste forme meno farma-cologicamente attive riducono i possibili effetti collaterali sistemici del farmaco utilizzato per via inalatoria.

Relazione dose-risposta

La sensibilità recettoriale ai corticosteroidi va-ria notevolmente tra i pazienti e questo, a sua volta, determina la relazione dose-risposta a livello delle vie aeree e a livello sistemico. Per la maggior parte dei pazienti adulti con asma da lieve a moderato la parte ripida della curva dose-risposta per l’effi cacia generalmente avviene a dosi inferiori a 800 μg/giorno (400 μg/giorno nei bambini) per beclometasone dipropionato, budesonide e triamcinolone acetonide; tuttavia, per gli eventi avversi sistemici la curva tende a diventare molto più ripida a dosi al di sopra degli 800 μg/giorno. Anche nei pazienti con asma più grave, la curva dose-risposta per effi cacia può essere relativamente profonda al di sopra degli 800 μg/giorno (Figura 13).22,23,24

La dissociazione tra la relazione dose-risposta a livello delle vie aeree e a livello sistemico comporta una curva a U invertita per il rapporto rischio-benefi cio, ossia la curva relativa all’indice terapeutico per i farmaci inalatori. Questo indice comincia a variare oltre un valore di circa 800 μg/giorno (400 μg/giorno per i bambini), anche se il punto esatto dipende dalla gravità della malattia e dalla sensibilità individuale.23,24

Pertanto, aumentare la dose di corticosteroidi oltre un certo limite non aumenta l’effi cacia tera-peutica ma aumenta il rischio di effetti collaterali a causa dell’aumentata biodisponibilità.

Biodisponibilità sistemica

1000 mg

Intestino 50%

Deposizione

99%primo passaggio90%

Circolazionesistemica

nessunprimo passaggio

500 mg

Polmone 20%

200 mg

200 mg5 mg

BUD FP

50 mg

Figura 12 Rappresentazione schematica delle componenti polmonari e intestinali della biodisponibilità sistemica per budesonide inalatoria (BUD) e fl uticasone propionato (FP), somministrati entrambi con dispositivo di aerosol.Modifi cata da riferimento bibliografi co 17.

Ris

pos

ta (u

nità

arb

itrar

ie)

Dose di farmaco (unità arbitrarie)

40

30

20

10

00 2 4 6 8 10 12 14 16 18

effetto clinicoeffetto sistemicorapporto terapeutico (clinico/sistemico)

a b

c

d

Figura 13 Risposta terapeutica, risposta sistemica e indice terapeutico dei corticosteroidi inalati. Si noti che l’aumento della dose di corticosteroide inalato oltre un certo limite non è associato a un ulteriore aumento della risposta terapeutica. Quello che aumenta è invece l’effetto sistemico, e il rischio di effetti collaterali, conseguente alla maggiore biodisponibilità del farmaco. La curva del rapporto terapeutico assume la forma di una U capovolta: cioè il rapporto tra effetti terapeutici ed effetti sistemici del corticosteroide inalato è massimo al punto a; superata una certa dose di farmaco, il rapporto diminuisce progressivamente. Modifi cata da riferimento bibliografi co 22.

■ 16


Assorbimento e clearance polmonare

Il grado d’assorbimento dalla periferia del pol-mone è due volte più elevato di quello delle parti centrali a causa del variabile spessore dello strato di cellule epiteliali bronchiali rispetto a quello delle cellule alveolari; quindi, per otte-nere la massima biodisponibilità dei farmaci per l’assorbimento sistemico occorre trasportare il farmaco alla periferia dei polmoni. Il tempo di resistenza del farmaco e, di conseguenza, la durata del suo effetto nel sito d’azione sono fun-zione dei tassi di assorbimento e di clearance polmonare che, a loro volta, sono determinati da alcuni fattori che comprendono proprietà chimico-fi siche del farmaco come peso mole-colare, solubilità, coeffi ciente di ripartizione e carica elettrica. Un farmaco per aerosol ideale per il trasporto locale ha tassi d’assorbimento e di clearance polmonare relativamente ridotti. Un’aumentata lipofi licità, una dimensione delle particelle (MMD) < 5 μm e un tasso di disso-ciazione ottimale hanno dimostrato di poter aumentare il tempo di permanenza polmonare del farmaco.14

Il livello a cui un farmaco è assorbito ed eliminato dal tratto respiratorio dipende dall’interazione dinamica di alcuni fattori (Figura 14).14

Tra questi, i principali sono:14

• tasso di clearance mucociliare;• sito di deposizione lungo le vie aeree;• fattori biofarmaceutici (soprattutto per farmaci

in soluzione);

• tasso di dissociazione del farmaco;• proprietà chimico-fi siche del farmaco (peso

molecolare, coeffi ciente di partizione, carica elettrica).

Proprietà chimico-fisiche (peso molecolare,coefficiente di ripartizione, carica elettrica)

Anatomiadelle vie aeree

Statodella malattia

Quadrorespiratorio

Clearancemucociliare

Clearancepolmonare

Tassodi rilascio

Assorbimentopolmonare

Dimensionedelle particelle

Sito di deposizione(vie aeree conducenti

vs vie aeree respiratorie)

Figura 14 Interazione dinamica dei fattori che infl uenzano l’assorbimento e la clearance polmonare di farmaci inalatori.Modifi cata da riferimento bibliografi co 14.

PER APPROFONDIRE

14. Suarez S, Hockey AJ. Drug proprieties affecting aerosol

behaviour. Respir Care 2000;45:652-66.

15. Lipworth BJ. New perspectives on inhaled drug delivery

and systemic bioactivity. Thorax 1995;50:105-10.

16. Witek TJ. The fate of inhaled drugs: the

pharmacokinetics and pharmacodynamics of drugs

administered by aerosol. Respir Care 2000;45: 826-30.

17. Labiris NR, Dolovich MB. Pulmonary drug delivery. Part I:

Physiological factors affecting therapeutic effectiveness

of aerosolized medications. Br J Clin Pharmacol

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18. European Commission. Guidance document on the

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and diameter distribution of cemical substances. EUR

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19. Derendorf H, Nave R, Drolimann A. Relevance of

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20. Winkler J, Hochhaus G, Derendorf H. How the

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Br J Clin Pharmacol 1996;42:697-705.

22. Lipworth BJ. Airway and systemic effects of inhaled

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Pulm Pharmacol 1996;9:19-27.

23. Lipworth BJ. Modern drug treatment of chronic asthma.

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17 ■


Introduzione

Fino a tempi relativamente recenti la terapia ina-latoria si è focalizzata sul trattamento dell’asma e della broncopneumopatia cronica ostruttiva mentre l’inalatore predosato pressurizzato era il dispositivo di prima scelta. Al di là di queste patologie, però, il ruolo dell’aerosolterapia è in costante espansione, sotto la guida del proto-collo di Montréal, con l’obiettivo di eliminare i clorofluorocarburi (CFC) dagli inalatori predosati tradizionali e mettere a punto dispositivi di tra-sporto di proteine e peptidi nonché formulazioni in grado di raggiungere in maniera efficiente e riproducibile la circolazione sistemica. Inoltre, gli sviluppi in Medicina hanno reso più concreta la possibilità di curare malattie come la fibrosi cistica attraverso la terapia genica mediante particelle di vettori virali somministrate per aerosol e di prevenire l’influenza con vaccini in formulazione spray. Per oltre un decennio, ognuno di questi fattori ha contribuito a una sperimentazione senza precedenti, a un’inno-vazione che ha ampliato lo scenario applicativo dell’aerosol.25

Trasporto dei farmaci attraverso i polmoni

Sia che i polmoni costituiscano l’organo bersa-glio o la via di somministrazione, per ottenere l’efficacia terapeutica la quantità appropriata di farmaco deve essere depositata a valle della regione orofaringea. Il sito di deposizione, che può essere nella parte centrale o periferica dell’albero respiratorio, e la distribuzione del farmaco, inalato in maniera uniforme o no, sono fattori determinanti ai fini dell’efficacia della terapia.17

I vari dispositivi hanno profili di deposizione di-versi che possono influenzare l’efficacia clinica; per esempio diversi nebulizzatori (i dispositivi per aerosol più utilizzati in Italia) rilasciano quantità diverse di corticosteroidi inalatori a livello polmonare il che determina conseguenze importanti in termini di efficacia e di possibili effetti collaterali.26

Sito ottimale di deposizione per il trattamento delle malattie polmonari

I vantaggi del trasporto sistemico di farmaci ina-latori per malattie respiratorie localizzate come asma, bronchite cronica ostruttiva, fibrosi cistica, broncopneumopatia cronica e malattie sistemi-che sono elencati nella Tabella 9.17

L’effetto terapeutico delle terapie inalatorie di-pende dalla dose di farmaco depositata e dalla sua distribuzione all’interno dei polmoni. Se un aerosol è veicolato a dosaggio subottimale o in un’area del polmone non patologica o priva dei recettori che costituiscono il target del principio attivo, l’efficacia di quest’ultimo può risultare compromessa.17

Il target ottimale all’interno dei polmoni per il trasporto dei farmaci al sistema circolatorio è la regione alveolare per le seguenti ragioni:• ha un’ampia superficie di assorbimento, pari

a circa 75 m2;• la clearance mucociliare è minima;• la barriera cellulare all’assorbimento (epitelio

alveolare) è estremamente sottile (0,1-0,5 μm) e quindi permette un rapido assorbimento e una notevole capacità di scambio di soluti.

Queste prerogative consentono un trasporto sistemico facilitato attraverso la via di sommini-strazione polmonare, grazie a un tempo di per-manenza superiore del farmaco e una maggior superficie di assorbimento. Elementi che, nel loro insieme, determinano una maggior efficienza di assorbimento rispetto al trasporto del principio attivo alle aree polmonari più prossimali.25

Deposizione di un farmaco inalatorio durante la malattia polmonare

La broncocostrizione, l’infiammazione e il restrin-gimento delle vie aeree alterano la deposizione polmonare. Le malattie respiratorie modificano l’architettura del polmone a causa di alterazioni degli angoli di biforcazione e dell’ostruzione delle vie aeree dovute all’accumulo di muco, modificando in tal modo la deposizione degli aerosol. Una diminuzione dell’area trasversale delle vie aeree a un dato livello dell’albero respi-

parole chiave

in pillole

Vantaggi e svantaggi della terapia aerosolica rispetto ad altre vie di somministrazione

Obiettivi del modulo:esaminare il trasporto dei farmaci inalatori in

condizioni patologiche, confrontare le caratteristiche della via aerosolica

e i diversi dispositivi inalatori con le altre principali vie di somministrazione.

Clearance mucociliare

Volume polmonare

Coordinazione attivazione-inspirazione

I principali vantaggi della via inalatoria sono dosi di aerosol inferiori a quelle sistemiche, rapida insorgenza dell’effetto, minima esposizione sistemica, eventi avversi sistemici meno gravi e meno frequenti, terapia indolore e relativamente più confortevole.

Tra i principali svantaggi della via inalatoria vanno menzionati: deposito polmonare di una frazione bassa della dose totale somministrata; quadro respiratorio, utilizzo del dispositivo e altre variabili possono influire sulla deposizione polmonare; necessità di coordinazione tra attivazione e inspirazione (pMDI).

I rischi associati all’aerosolterapia sono legati al tipo di farmaco inalato ed eventuali reazioni avverse, al tipo di dispositivo impiegato, a una tecnica di somministrazione non corretta e al contesto ambientale.

■ 18


ratorio secondaria all’ostruzione fa aumentare le velocità dell’aria e la turbolenza nelle regioni dove il fl usso è normalmente laminare. L’aria inspirata non raggiunge le pareti delle vie ostruite, che

sono il bersaglio della terapia. In un paziente che presenta un quadro clinico caratterizzato da ostruzione, il farmaco in aerosol sarà depositato nei polmoni per impatto inerziale rispetto a una

distribuzione più uniforme ottenuta in un polmo-ne normale. È stato per esempio osservato che la profondità di deposizione era positivamente correlata al FEV1 dei pazienti; inoltre, i pazienti con BPCO hanno una pressione di aerosol signifi cativamente inferiore rispetto ai volontari sani (Figura 15).17

Vantaggi e svantaggi dei farmaci somministrati per aerosol

In sintesi, rispetto ad altre vie di somministra-zione, i vantaggi dei farmaci per aerosol nel trattamento di malattie respiratorie quali asma e broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO) sono molteplici:• i dosaggi dell’aerosol sono generalmente

inferiori a quelli per via sistemica; per esempio la dose orale di albuterolo è di 2-4 mg, mentre la dose inalata varia da 0,2 mg (con MDI) a 2,5 mg (con nebulizzatori di piccolo volume);2,27,28

• rapida biodisponibilità di farmaco sommini-strato per aerosol nella circolazione sistemica (rispetto alla via orale) dovuta alla maggior accessibilità della superfi cie di scambio delle vie aeree, alla loro elevata capacità di assorbi-mento e alla loro minima distanza dal sistema circolatorio. Tutti elementi, questi, che evitano il metabolismo epatico di prima fase;25

• l’insorgenza dell’effetto di un farmaco inalato è più rapida rispetto a quella dopo assunzione orale; per esempio l’insorgenza dell’effetto dell’albuterolo orale è di circa 30 minuti dopo somministrazione, mentre l’effetto dell’albu-terolo inalatorio avviene entro 5 minuti dalla somministrazione;2,27,28

Tabella 9. Vantaggi del trasporto polmonare di farmaci per il trattamento delle malattie respiratorie localizzate e sistemiche

Trattamento delle malattie respiratorie Trattamento delle malattie sistemiche

Trasporto di alte concentrazioni di farmaco al sito della malattia

Riduzione del rischio di effetti collaterali

Rapida risposta clinica

Evita le barriere all’effi cacia terapeutica come uno scarso assorbimento gastrointestinale e metabolismo epatico di primo passaggio

Raggiunge un effetto simile o superiore a una frazione della dose sistemica: per esempio, la dose orale di 2-4 mg di salbutamolo è terapeuticamente equivalente a 100-200 μm mediante pMDI

Sistema di somministrazione non invasivo

Disponibile per un’ampia varietà di sostanze, da piccole molecole a proteine di grandi dimensioni

Enorme superfi cie di assorbimento (75 m2) e una membrana altamente permeabile (0,2-0,4 μm di spessore) nella regione alveolare

Molecole di grandi dimensioni con ridotto tasso di assorbimento in quantità signifi cative; la ridotta clearance mucociliare nella periferia polmonare porta a una prolungata permanenza nei polmoni

Ambiente con minor contenuto enzimatico, senza il metabolismo epatico di primo passaggio

Cinetica di assorbimento riproducibile; il trasporto polmonare è indipendente da complicanze dietetiche, enzimi extracellulari e differenze metaboliche interpaziente che infl uenzano l’assorbimento gastrointestinale

Modifi cata da riferimento bibliografi co 17.

Figura 15 Differenze nella distribuzione polmonare dello stesso aerosol radioattivo tra soggetti normali, fumatori e con BPCO. La zona interna rappresenta l’aerosol depositato centralmente (colonne verdi) e la zona esterna rappresenta l’aerosol depositato perifericamente (colonne gialle). Il rapporto interno/esterno è espresso dalle colonne viola. La deposizione alla periferia dei polmoni è diminuita notevolmente nei pazienti con BPCO e in minor misura nei pazienti fumatori rispetto ai soggetti normali. Il contrario si osserva nelle vie aeree centrali, con una quantità maggiore di aerosol depositato in questa regione nei soggetti con BPCO e fumatori. Il rapporto interno/esterno illustra il diverso quadro di deposizione nei tre gruppi.Modifi cata da riferimento bibliografi co 17.

Dep

osiz

ione

cor

rett

ap

er il

vol

ume

pol

mon

are

normali fumatori BPCO

3,0

2,5

2,0

1,5

1,0

0,5

0

interno esterno interno/esterno

19 ■


• il farmaco viene rilasciato direttamente nell’or-gano bersaglio (polmoni), con una minima esposizione sistemica;2,27,28

• gli eventuali effetti collaterali sono di frequenza ed entità inferiore con il ricorso alla via inalatoria rispetto a quella sistemica (orale o iniettabile): si osservano, per esempio, minor inciden-za di tremore muscolare e tachicardia con i beta2-agonisti e minore soppressione dell’asse ipotalamo-ipofisi-surrene con i corticosteroidi;

• rispetto alla via di somministrazione iniettabile, la terapia inalatoria è indolore e dovrebbe mi-gliorare il comfort e la compliance del paziente, determinando un miglioramento del risultato globale del trattamento;25

• alcuni farmaci sono terapeuticamente attivi soltanto quando vengono inalati come, per esempio, la maggior parte dei corticosteroidi topici inalatori, il cromoglicato sodico, il sal-meterolo.27

Accanto a questi notevoli vantaggi, occorre ricordare i possibili svantaggi della terapia aerosolica:• il deposito nei polmoni è una frazione relati-

vamente bassa della dose totale dell’aerosol somministrata;2,27,28

• alcune variabili, tra cui le modalità respiratorie e il modo di utilizzo del dispositivo, possono influire sul deposito nei polmoni e sulla ripro-ducibilità della dose;2,27,28

Tabella 10. Vantaggi e svantaggi dei nebulizzatori, pMDI e DPI

Tipo Vantaggi Svantaggi

Nebulizzatore Non richiede coordinazione del pazienteEfficace a volume respiratorio correnteAdatto a tutte le età (compresi i bambini <4 anni)Adatto a situazioni d’emergenzaPossibile supplemento di ossigenoPossibile combinazione di differenti sostanze

IngombroLentezza tempi di erogazioneNecessità di pulizia e manutenzionePossibile degradazione del farmaco (ultrasuoni)Imprecisione della dose assuntaCostoso

pMDI (inalatore predosato pressurizzato)

Tascabile e compattoNon necessita di preparazioneDifficile da contaminareMeno costoso di altri inalatoriDose trasportata e dimensione delle particelle indipendenti dalla manovra inalatoriaAlta riproducibilità tra dosiAdatto alle situazioni d’emergenzaBreve tempo di trattamentoDisponibile per la maggior parte delle formulazioni di farmaci inalatori

Richiede coordinazione attivazione-inspirazioneElevata deposizione orofaringea (senza spaziatore)Inefficiente deposizione polmonareNon adatto per bambini <6 anni (senza spaziatore)Nessun contatore di dose per valutare le dosi rimanentiRichiesto il propellenteSensibile alla temperatura ambientale bassa

MDI che eroga particelle ultrafini

Elevata deposizione polmonareRidotta deposizione orofaringeaMinor importanza di una tecnica inalatoria ottimaleRidotta necessità di ricorrere a spaziatoreRidotta necessità di MDI attivato col respiro

Disponibile con pochi farmaciNessun contatore di doseNecessità di spaziatore in caso di effetti collaterali

pMDI+spaziatore Adatto per bambini piccoli e adulti con deterioramento funzionaleRiduzione della deposizione orofaringeaAdatto per le situazioni d’emergenza

Ritardo, puff multipli e la carica statica riduce la disponibilità polmonareIngombrante, molto meno tascabile, più costoso rispetto al pMDI da soloPiù spaziatori sono specificamente disegnati per un dato pMDIIstruzioni di lavaggio speciali

pMDI attivato dal respiro

Supera i problemi di coordinazioneBreve tempo di trattamento

Induce interruzione dell’inalazione in alcuni pazienti (effetto freon freddo)Più ingombrante e rumoroso dei convenzionali pMDIRichiede un flusso inspiratorio più alto per essere attivato

DPI (inalatori a polvere secca)

Piccoli e tascabiliAttivati dal respiroMinor richiesta di coordinazione del pazienteBreve tempo di trattamentoLa maggior parte possiede il contatore di dosiNon necessita di propellenteDisponibile per molte sostanze

Richiesto un flusso inspiratorio moderatoNon adatto per bambini d’età <4 anniPuò non essere adatto per le situazioni d’emergenzaPossibile sensibilità all’umiditàNon adatto per trasportare elevate dosi di broncodilatatoriQualche dispositivo è a dose singolaErogazione della dose dipendente dal flussoErogazione della dose incerta durante le esacerbazioni acutePossibile deposizione orofaringeaPiù costoso degli MDIImpone conservazione in luogo fresco e asciutto

Modificata dai riferimenti bibliografici 3, 8, 10.

■ 20


• la diffi coltà di coordinare il movimento della mano e l’inspirazione con pMDI;

• la mancanza di conoscenza dell’uso ottimale e corretto dei dispositivi per aerosol dei pazienti e degli operatori sanitari;2,27,28

• il numero e la variabilità dei modelli dei dispo-sitivi confondono i pazienti e i clinici;2,27,28

• la mancanza di un’informazione tecnica stan-dardizzata sugli inalatori per i clinici.2,27,28

Vantaggi e svantaggi degli erogatori per aerosol

I principali vantaggi e svantaggi degli erogatori per aerosol, trattati in modo dettagliato nel Mo-dulo 2, sono riassunti nella Tabella 10.3

Rischi della terapia inalatoria

I rischi associati alla terapia farmacologica as-sunta tramite aerosol possono verifi carsi a causa del tipo di farmaco inalato e delle eventuali rea-zioni avverse, del tipo di dispositivo impiegato, della tecnica di somministrazione non corretta e dell’ambiente. I rischi della terapia aerosolica possono coinvolgere i pazienti così come i ca-regiver e gli astanti.2,27,28

I rischi per i pazienti comprendono:2,27,28

• reazioni avverse ai principi attivi impiegati come cefalea, insonnia e irrequietezza con farmaci adrenergici, effetti locali topici con gli anticolinergici, ed effetti sistemici/locali con i corticosteroidi;

• broncospasmo: può essere indotto dalla som-ministrazione di aerosol freddo e ad alta inten-sità in pazienti asmatici o con altre patologie respiratorie;

• concentrazione del farmaco: può aumentare durante la terapia con i nebulizzatori jet (o a ultrasuoni); può essere causata dall’evapora-zione, dal riscaldamento o dall’incapacità del dispositivo di nebulizzare in modo effi ciente le sospensioni; di conseguenza, vi è una quan-tità superiore di farmaco nel nebulizzatore e il paziente è esposto a maggiori concentrazioni di farmaco inalato;

• infezioni: i dispositivi per aerosol sono conta-minati da batteri e questo aumenta il rischio d’infezioni nei pazienti affetti da malattie respi-ratorie; il rischio di trasmissione di un’infezione dipende dal tempo di esposizione dei farmaci ai patogeni;

• irritazione degli occhi: i farmaci aerosolizzati attraverso una maschera facciale possono depositarsi inavvertitamente sugli occhi e cau-sare irritazione oculare; l’attenzione all’interfac-cia maschera facciale/paziente può eliminare questo problema e aumentare la quantità di farmaco che riesce a giungere fi no alle vie aeree distali.

I rischi per i caregiver e gli astanti, benché minimi, comprendono:2,27,28

• esposizione indiretta ai farmaci aerosolizzati durante i controlli di routine e le cure dei pazienti; l’esposizione all’aerosol sul posto di lavoro può essere rilevabile attraverso l’analisi del plasma e può anche aumentare il

rischio di sintomi asma-simili e indurre asma occupazionale;

• infezioni: i caregiver, gli astanti e anche i pa-zienti corrono il rischio di inalare microrganismi patogeni durante le sedute di aerosolterapia; tale rischio può essere ridotto al minimo con lo sviluppo e l’implementazione di un sistema di gestione del controllo delle infezioni che comprende l’uso di maschere, fi ltri e sistemi di aerazione.

PERAPPROFONDIRE

25. Olsson B, Bondesson E, Borgstrom L, et al.

Polmonary drug metabolism, clearance,

and absorption. In: Smith HDC and Hickey AJ (eds.),

Controlled pulmonary drug delivery. Springer:

New York, 2011.

26. Terzano C, Petroianni A, Parola D, et al.

Compressor/nebulizer differences in the

nebulization of corticosteroids. The CODE

study (Corticosteroidi and Devices Effi ciency).

Eur Rev Med Pharmacol Sci 2007;11:225-37.

27. Hess DR. Aerosol delivery devices in the treatment

of asthma. Respir Care 2008;53:699-72.

28. Rau JF. The inhalation of drugs: advantages and

problema. Respir Care 2005;50:367-82.

21 ■


Introduzione

Oltre alle proprietà farmacocinetiche e farma-codinamiche, l’efficacia di un principio attivo è determinata anche da caratteristiche dell’aerosol come diametro e densità delle particelle, igro-scopicità, carica elettrica. Inoltre, concorrono a influenzare in modo significativo l’ottimizzazione dell’aerosolterapia anche fattori quali età, sesso, stadio della malattia polmonare del paziente (influenzati dal quadro respiratorio individuale e dalla morfologia delle basse vie aeree), controllo del volume inspiratorio e flusso d’aria, come pure la somministrazione di un bolo di aerosol definito.29,30,31

Indicazioni terapeutiche dell’aerosolterapia in età adulta

La terapia inalatoria trova indicazione in tutte le patologie caratterizzate da flogosi (acute, croniche, riacutizzate e ricorrenti) (Tabella 11).32

L’apparato respiratorio costituisce un sistema integrato e proprio su questa base è stata formulata l’ipotesi unitaria, che considera le dinamiche fisio-patogenetiche dell’asma e della rinite allergica strettamente correlate. Il fenomeno infiammatorio congestizio determina un’altera-zione della normale clearance mucociliare che facilita la colonizzazione batterica.32

Nei pazienti in età adulta le diagnosi cliniche più frequenti per la prescrizione della terapia inalatoria sono:• broncopneumopatia cronica ostruttiva

(BPCO);• asma;

• bronchite cronica;• bronchiectasie;• fibrosi cistica;• insufficienza respiratoria;• broncospasmo.

I farmaci prescritti più frequentemente sono gli anticolinergici, seguiti dai corticosteroidi in monoterapia o in associazione con gli agonisti beta-adrenergici.33

Dispositivi inalatori ed età

L’età è associata a importanti cambiamenti ana-tomici, fisiologici e psico-comportamentali che hanno un impatto sulla gestione delle malattie ostruttive delle vie aeree e della loro terapia otti-male. Le modificazioni correlate all’età possono essere responsabili della diversa efficacia dei broncodilatatori nei pazienti anziani rispetto ai soggetti più giovani. Inoltre, l’involuzione fisiologi-ca degli organi e la frequente comorbilità spesso interferiscono con la farmacocinetica dei farmaci broncodilatatori prescritti per la BPCO o l’asma.34

Il beneficio terapeutico della terapia inalatoria, come già affermato in precedenza, dipende da un’adeguata deposizione del farmaco nelle vie aeree; la tecnica inalatoria è cruciale ma è applicata in modo subottimale, in particolare, dai pazienti anziani. Artrite, debolezza, destrezza manuale ridotta e limitazioni visive sono poten-ziali problemi che influenzano l’impiego degli inalatori.35

Numerosi studi di confronto tra i diversi inalatori non includevano pazienti anziani e i risultati si basano su una casistica di pazienti adulti o di pazienti con asma.35

modulo 5

Tabella 11. Indicazioni della terapia inalatoria

Infezioni acute delle vie aeree superiori (faringite, tonsillite, laringite ecc.)

Altre infezioni delle vie aeree superiori (rinite, sinusite, laringite cronica)

Malattie croniche delle vie aeree inferiori (asma, bronchite cronica)

Infezioni acute delle vie aeree inferiori (bronchite acuta, bronchiolite)

Tosse

Influenza/polmonite

parole chiave

in pillole

L’aerosolterapia in età adulta Obiettivi del modulo:definire le indicazioni terapeutiche per

l’aerosolterapia e le caratteristiche dei pazienti che possono influenzarne i benefici; descrivere

le linee guida che orientano la scelta dei dispositivi inalatori nei pazienti adulti.

Patogenesi rinogena

Picco di flusso inspiratorio (PIF)

FEV1

La terapia inalatoria è indicata per tutte le flogosi (acute, croniche, riacutizzate e ricorrenti) delle vie respiratorie.

Età, sesso e grado di malattia respiratoria hanno un’influenza significativa nel determinare il livello di picco di flusso inspiratorio.

Le modificazioni correlate all’età possono essere responsabili della diversa efficacia dei broncodilatatori.

L’involuzione fisiologica degli organi e le frequenti comorbilità spesso interferiscono con la farmacocinetica dei farmaci broncodilatatori prescritti per la BPCO o l’asma.

Nella popolazione anziana esistono problemi circa il grado di soddisfazione e l’uso pratico dei dispositivi per aerosolterapia.

■ 22


In generale, i DPI richiedono un picco di flusso inspiratorio (PIF) maggiore rispetto agli MDI per un trasporto efficace del farmaco dato che è richiesto un flusso inspiratorio minimo per di-saggregare e disperdere la polvere di farmaco nel flusso d’aria inalato. Lo studio di Jarvis S et al.,35 basato su questionari rivolti a 53 pazienti di età media di 73,5 anni, ha rilevato che il 46% dei pazienti che usavano un pMDI e il 17% di quelli che usavano un DPI hanno evidenziato difficoltà nell’uso per due volte su tre. I principali problemi affrontati dai pazienti

che usavano i pMDI comprendevano la gestio-ne manuale del dispositivo e la coordinazione mano-bocca. Si è osservato un progressivo declino dei livelli di PIF con il grado di gravità della malattia (Figura 16).35

Al contrario, tutti i pazienti hanno raggiunto valori inferiori di PIF con il setting di un dispo-sitivo DPI a maggior resistenza che richiede un PIF minimo di 60 L/min in base alle linee guida del NICE (National Institute of Clinical Excellence).35 L’età e la gravità della malattia (BPCO) sono

risultate variabili indipendenti che infl uenzano il PIF. La diminuzione del PIF stimata tra il grup-po di pazienti con malattia da lieve a grave è stata di circa 21 L/min, più di quella osservata tra i gruppi con malattia da lieve a moderata (circa 13 L/min) per individui della stessa età (p <0,0001). L’età era correlata signifi cativamente con il livello di PIF ottenuto quando era valu-tato usando un setting di dispositivo ad alta resistenza (R=0,84, p <0,0001) (Figura 17).35

Questo studio dimostra che la popolazione an-ziana non ha un adeguato grado di soddisfa-zione e uso pratico ottimale di alcuni inalatori prescritti. Tale risultanza è importante alla luce del fatto che la BPCO è una malattia a maggior prevalenza in età avanzata e l’aderenza ottima-le al trattamento inalatorio può contribuire alla prevenzione delle riacutizzazioni. Questo stu-dio è stato condotto nel setting di “real world” della pratica generale, con varie tipologie di pazienti e con un ampio intervallo di gravità di malattia e di età. In questa coorte di pazienti anziani con BPCO, solo il 25% ha generato il PIF minimo raccomandato per il dispositi-vo a più alta resistenza. Il 60% dei pazienti con BPCO lieve e tutti i pazienti con BPCO moderata, rispettivamente, hanno fallito nel raggiungere un PIF adeguato per il dispositivo a maggior resistenza (PIF medio complessivo <45 L/min) e quelli che potevano ottenere un PIF accettabile per un DPI a minor resistenza o con pMDI migliorato, lo hanno ottenuto solo con un piccolo margine.35

L’incapacità di produrre un PIF adeguato nella popolazione anziana di questo studio può essere attribuibile alla malattia; infatti, la BPCO riduce la funzione muscolare respiratoria a causa dell’iperinfl azione polmonare. La massa muscolare, la dimensione e la qualità strutturale delle fi bre sono alterate. Il PIF è altresì ridotto nell’insuffi cienza cardiaca cronica che spesso è presente come comorbilità. Inoltre, vi è una riduzione del 25% della forza sviluppata dal diaframma in individui anziani sani rispetto agli adulti giovani. Altre variazioni fi siologiche cor-relate all’età, come la cifoscoliosi e l’artrite delle giunture costovertebrali, possono infl uenzare la capacità dei pazienti anziani di effettuare le manovre inspiratorie richieste per ottenere un uso effi cace da alcuni dispositivi DPI.35

PIF a diversi livelli di resistenza in pazienti con BPCO

Analogamente a quanto sin qui illustrato, nello studio di Janssens et al.,36 condotto su 40 pa-zienti di età di 70-87 anni, il PIF è stato misurato a diversi livelli di resistenza e rispetto a soggetti di controllo. È stato anche valutato se i pazienti

Flus

so in

spira

torio

(L/m

in)

BPCO lieve BPCO moderata BPCO grave

120

80

40

0

Figura 16 Picco di fl usso inspiratorio (PIF) in pazienti anziani con diversi gradi di BPCO.Modifi cata da riferimento bibliografi co 35.

PIF

(L/m

in)

Età (anni)

100

90

80

70

60

50

40

30

20

10

065 70 75 80 85 90

BPCO lieveBPCO moderataBPCO grave

R = 0,84 (p< 0,0001)

Figura 17 Picco di fl usso inspiratorio (PIF) per età e gravità della malattia.Modifi cata da riferimento bibliografi co 35.

23 ■


anziani con BPCO fossero in grado di generare il PIF richiesto per superare la resistenza interna dei DPI attualmente disponibili. La Figura 18 mostra la correlazione negativa, statisticamente e clinicamente signifi cativa, tra PIF attraverso dispositivo ed età (r=0,5) nel gruppo comples-sivo di pazienti.36

Come atteso, nei pazienti con BPCO, così come nei pazienti anziani del gruppo di con-trollo, le percentuali di PIF misurate con metodo in-check sono state signifi cativamente minori all’aumentare delle resistenze (p<0,01).36

Anche secondo questi autori, quando si pre-scrivono i DPI per la BPCO stabile nella popo-lazione anziana, deve essere considerata l’età più che la gravità della BPCO.36

In conclusione, nei pazienti anziani la capa-cità di generare un PIF suffi ciente attraverso un DPI è compromessa, indipendentemente dalla presenza di BPCO. Idealmente, la scelta del DPI più appropriato nei pazienti anziani dovrebbe dipendere dalla misura oggettiva del PIF contro una certa resistenza. In alternativa, la scelta diretta di un DPI a bassa resistenza, relativamente insensibile alle variazioni di PIF a livelli di fl usso inferiori, può essere di benefi cio in situazioni di esacerbazione caratterizzate da un’ulteriore riduzione del fl usso inspiratorio.36

Tra i dispositivi inalatori disponibili, i nebulizzatori sono frequentemente usati dalla popolazione di pazienti anziani. Questa preferenza è probabil-mente dovuta alla “sensazione di terapia”, legata alla vista diretta del farmaco. Inoltre, è possibile che i pazienti anziani siano maggiormente in grado di inalare i farmaci da questi dispositivi rispetto agli MDI o DPI.34

Secondo il rapporto nazionale OsMed del 2008, in Italia l’82% dei corticosteroidi inalatori è stato prescritto mediante nebulizzazione elet-trica, in misura minore mediante aerosol predo-sato (MDI) e inalatore a polvere secca (DPI).32

I nebulizzatori possono rappresentare l’opzione più appropriata, soprattutto per pazienti anziani con astenia e ostruzione grave che non sono in grado di usare un MDI con spaziatore in modo adeguato.34

Dispositivi inalatori e sesso

I risultati dello studio di Malmberg et al.,37 con-dotto su 93 pazienti (44 donne e 49 uomini), età 47-84 anni, hanno dimostrato una correlazione tra PIF ed età dei pazienti, con la distinzione tra i due sessi (Figura 19).37

Anche in questo studio la correlazione tra PIF ed età (p=0,004) è risultata signifi cativa; le donne hanno avuto un PIF signifi cativamente inferiore (p=0,004) rispetto agli uomini. Inoltre, il PIF era correlato signifi cativamente anche all’altezza e

al peso, sebbene i coeffi cienti di correlazione fossero ridotti.Dal momento che tutte le variabili della funzio-ne polmonare hanno dimostrato una notevole colinearità con il loro rapporto con il PIF, è sta-to scelto il FEV1 (come percentuale prevista) per rappresentare il livello di deterioramento polmonare in un modello di regressione li-neare. L’età e il sesso sono risultati parametri predittivi significativi del PIF attraverso l’inalatore. Le al-tre variabili introdotte nel modello, come FEV1,

altezza e peso, non hanno prodotto effetti significativi.37 Questi risultati si spiegano prin-cipalmente in base ai determinanti fisiologici generali dei flussi inspiratori. I flussi inspiratori massimi dipendono dalla pressione inspiratoria generata dai muscoli inspiratori. Dal momento che, durante l’inspirazione, la pressione pleu-rica è sempre al di sotto di quella atmosferica o minore della pressione bronchiale, non c’è limitazione del flusso d’aria, sebbene l’aumen-to di resistenza delle vie aeree nei pazienti con malattie ostruttive polmonari possa avere un

Età

(ann

i)

PIF attraverso dispositivo (L/min)

95

90

85

80

75

70

650 50 100 150 200 250

Figura 18 Correlazione tra un dispositivo con PIF ed età (r=0,5) nel gruppo complessivo di pazienti.Modifi cata da riferimento bibliografi co 36.

PIF

(L/m

in)

Età (anni)

100

90

80

70

60

50

40

30

20

1045 50 55 60 65 70 75 80 85

28 L/min

r = –0,30; p = 0,004

uominidonne

Figura 19 Relazione tra PIF attraverso un DPI ed età in pazienti con BPCO a vari gradi di gravità.Modifi cata da riferimento bibliografi co 37.

■ 24


minor effetto sui tassi di flusso. Sulla base di queste evidenze, i flussi inspiratori massimi nei pazienti con BPCO sono influenzati in modo significativamente inferiore rispetto ai flussi espiratori. La differenza tra i sessi nei flussi inspiratori massimi è stata attribuita alla miglior forza complessiva dei muscoli schele-trici maschili in base alle differenze genetiche e ormonali. 37

Linee guida

Il management della BPCO si basa sulle racco-mandazioni della SIGO (Società Italiana Geriatri Ospedalieri), a sua volta riprese dal NICE,38 rife-rite ai sistemi erogatori per pazienti con BPCO, riportate nella Tabella 12.La maggior parte dei pazienti di qualunque età è in grado di apprendere dopo istruzione ade-

guata l’uso corretto degli inalatori. L’eccezione è rappresentata dai pazienti con significativo deterioramento cognitivo e dell’orientamento (test Hodkinson Abbreviated Mental inferiore a 4) che non sono capaci di usare alcune forme di apparecchiatura inalatoria.In molti pazienti, nella scelta del device è necessa-rio un approccio basato su una valutazione globale.L’ampia varietà di dispositivi inalatori disponibili da un lato consente di personalizzare la farma-

Tabella 12. Raccomandazioni della SIGO (Società Italiana Geriatri Ospedalieri) riferite ai sistemi erogatori per pazienti con BPCO

Inalatori Raccomandazioni originali Grado

R45 La terapia con broncodilatatori è gestita meglio utilizzando inalatori in spray con distanziatore, o in polvere.Se usati correttamente, i tre device (aerosol predosati, erogatori di polvere secca, nebulizzazione “aerosol”) hanno la stessa efficacia clinica.

D

R46 Se il paziente non è capace di usare in modo soddisfacente un inalatore, dovrebbe essere trovata un’alternativa. D

R47 Gli inalatori dovrebbero essere prescritti solo dopo un adeguato addestramento all’uso e dopo che i pazienti abbiano dimostrato un soddisfacente apprendimento della tecnica.

D

R48 Personale sanitario competente dovrebbe regolarmente valutare la correttezza nell’uso degli inalatori e, se necessario, dovrebbe re-istruire il paziente circa la corretta tecnica di inalazione.

D

Distanziatori Raccomandazioni originali Grado

R50 I distanziatori dovrebbero essere compatibili con l’inalatore a dose controllata del paziente. D

R51 Si raccomanda di usare i distanziatori nel modo seguente:la dose va somministrata con ripetute singole insufflazioni dell’inalatore a dose controllata all’interno dello spaziatore, ognuna delle quali seguita da inspirazione;dovrebbe intercorrere un minimo intervallo di tempo tra insufflazione con l’inalatore e inspirazione;ci si può servire di una respirazione ritmica se presente o efficace, ovvero di singoli atti respiratori.

D

R52 Il distanziatore dovrebbe essere pulito ogni mese e non frequentemente per non comprometterne la funzionalità (imputabile alla formazione di energia statica). Dovrebbe essere pulito con acqua e asciugato con aria. L’imboccatura dovrebbe essere pulita con detergente e asciugata prima dell’uso.

D

Nebulizzatori Raccomandazioni originali Grado

R53 I pazienti che usano inalatori, angosciati o invalidati dalla dispnea nonostante la massima terapia, dovrebbero essere presi in considerazione per la terapia con nebulizzatore.

D

R54 La terapia con nebulizzatori non dovrebbe continuare a essere prescritta senza la valutazione e la conferma di uno o più dei seguenti fattori:riduzione dei sintomi;aumento dell’abilità di intraprendere le attività della vita quotidiana;aumento della capacità di esercizio fisico;miglioramento della funzionalità polmonare.

D

R55 La terapia nebulizzata dovrebbe essere prescritta previo accertamento della capacità del paziente a usarla. D

R56 Dovrebbe essere usato un sistema di nebulizzazione la cui efficienza è già provata. Se disponibili, dovrebbero essere usati i dati per stimare l’efficienza secondo il Comité Européen de Normalisation (Comitato europeo per la standardizzazione, CEN).

D

R57 Ai pazienti dovrebbe essere offerta una possibilità di scelta tra l’uso di una maschera facciale o di un boccaglio per inalare la terapia, a meno che il farmaco non richieda specificamente un boccaglio (per esempio: anticolinergici).

D

R58 Al paziente (al quale è prescritta la terapia con nebulizzatore) dovrebbero essere assicurati un’adeguata informazione e i presidi necessari.

D


25 ■


coterapia inalatoria, dall’altro rende più diffi cile la scelta corretta per i singoli pazienti. Sia la cono-scenza dei dispositivi sia le preferenze dei pa-zienti infl uenzano la prescrizione del dispositivo.Per quanto riguarda il trattamento dell’asma, ADMIT insieme a GINA ha sottolineato l’impor-tanza della scelta appropriata e della tecnica corretta del dispositivo come raccomandazione

(Figura 20). Il controllo della tecnica inalatoria è essenziale per tutti i pazienti che non traggono benefi cio dalla terapia prima di aumentare la dose, aggiungere altri trattamenti o cambiare dispositivo.39,40

Se una tecnica inalatoria continua a non essere eseguita correttamente nonostante l’addestra-mento ripetuto, si deve prendere in conside-

razione la possibilità di cambiare il dispositivo: una tecnica inalatoria scorretta può portare a un’insuffi ciente trasporto e deposizione di farma-co, riducendo così l’effi cacia clinica. Inoltre, una tecnica d’inalazione scorretta può aumentare il rischio di effetti collaterali locali e sistemici e, quindi, ridurre la sicurezza e la tollerabilità dei farmaci inalati.41

Trovare e mantenere il piùbasso step di controlloControllato

Considerare lo step raggiuntoper ottenere il controlloParzialmente controllato

Mantenere lo stepfino al controlloNon controllato

Trattare comeriacutizzazioneRiacutizzazione

LIVELLO DI CONTROLLO TRATTAMENTO D’AZIONE

Controllo della tecnica inalatoria

Valutazione della compliance, fattori aggravanti

Considerare il cambio dell’inalatore

Per bambini di età >5 anni, adolescenti e adulti

RID

UZ

ION

EA

UM

EN

TO

Figura 20 Linee guida GINA (Global Initiative for Asthma), elaborate da ADMIT.Modifi cata da riferimenti bibliografi ci 39, 40.

PER APPROFONDIRE

29. Fischer A, Stagemann J, Scheuch G, et al.

Novel devices for individualized controlled inhalation

can optimize aerosol therapy in effi cacy, patient care and

power of clinical trials. Eur J Med Res 2009;14:71-7.

30. Mehuys E, Boussery K, Adriaens E, et al. COPD

management in primary care: an observational,

community pharmacy-based study.

Ann Pharmacother 2010;44:257-66.

31. Melani AS, Canessa P, Coloretti I, et al. Inhaler

mishandling is very common in patients with chronic

airfl ow obstruction and long-term home nebuliser use.

Respir Med 2012;106:668-76.

32. Bettoncelli G, Varricchio A. Nebulizzazione e tratto

respiratorio integrato: razionale d’impiego. Rivista SIMG

2010;3:23-8.

33. Rabell-Santacana V, Pastor-Ramon E, Pujol-Ribò J

et al. Inhaled drug use in elderly patients and limitations

in association with geriatric assessment scores.

Arch Broncopneumol 2008;44:519-24.

34. Bellia V, Battaglia S, Matera MG, et al. The use of

bronchodilators in the treatment of airway obstruction in

elderly patients. Pulm Pharmacol Ther 2006;19:311-9.

35. Jarvis S, Ind PW, Shiner RJ. Inhaled therapy in elderly

COPD patients; time for re-evaluation? Age Ageing

2007;36:213-8.

36. Janssens W, VandenBrande P, Hardeman E, et al.

Inspiratory fl ow rates at different levels of resistance in

elderly COPD patients. Eur Respir J 2008;31:78-83.

37. Malmberg LP, Rytila P, Happonen P, et al.

Inspiratory fl ows through dry powder inhaler in chronic

obstructive pulmonary disease: age and gender rather

than severity matters. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis

2010;5:257-62.

38. GIMBE. Management della broncopneumopatia cronica

ostruttiva (BPCO) nei pazienti anziani. NICE, May 2004.

National Clinical Guideline Centre.(2010) Chronic

obstructive pulmonary disease: management of chronic

obstructive pulmonary disease in adults in primary and

secondary care. London: National Clinical Guideline

Centre: http://guidance.nice.org.uk/CG101/Guidance/

pdf/English

39. www.admit-online.info/en/admit-advice/guidelines-and-

recommendations/gina-guidelines/

40. Global Initiative For Asthma. Global strategy

for asthma management and prevention Updated 2011.

www.ginasthma.org

41. Broeders MEAC, Vincken W, Corbetta L. The ADMIT

series-Issues in inhalation therapy. 7. Ways to improve

phramacological management of COPD: the importance

of inhaler choice and inhalation technique. Prim Care

Respir J 2011;20:338-43.

■ 26


parole chiave

in pillole

Introduzione

Attualmente la terapia inalatoria è lo strumento più utilizzato per il trattamento delle malattie polmonari nei bambini, dato che lo scopo principale è ottenere elevate concentrazioni locali del principio attivo. La broncocostrizione e l’infiammazione acuta e cronica delle vie aeree che si instaurano in pazienti affetti da asma sono normalmente trattate con broncodilatatori e corticosteroidi che possono essere sommini-strati attraverso vari tipi di dispositivo. La fibrosi cistica è una patologia genetica che presenta una spiccata sintomatologia polmonare che richiede un trattamento aerosol regolare e in cui una terapia inalatoria precoce ed efficiente è cruciale per allungare e migliorare la qualità della vita.42

Indicazioni terapeutiche dell’aerosolterapia in età pediatrica

La terapia inalatoria è indicata in tutte quelle patologie che, a qualsiasi età, presentano quadri clinici caratterizzati da ostruzioni delle vie aeree e respiro sibilante (wheezing). I quadri clinici più significativi in età pediatrica sono:43

• broncodisplasia o pneumopatia cronica del prematuro;

• bronchiolite;• laringite acuta;• fibrosi cistica;• broncospasmo ricorrente in corso d’infezioni,

soprattutto virali (bronchite asmatica o asma-tiforme);

• asma bronchiale.

Tra questi merita di essere evidenziato l’asma bronchiale, malattia infiammatoria cronica carat-terizzata da iper-reattività bronchiale, ostruzione reversibile al flusso aereo e rimodellamento delle vie aeree. Si tratta della patologia cronica più comune in età pediatrica, la cui prevalenza è in aumento in tutto il mondo e i cui sintomi spesso compaiono nei primi anni di vita. Si ritiene che nel 40% dei casi il respiro sibilante, quando presente nei primi tre anni di vita, persista fino all’età scolare e possa essere predittivo di un successivo sviluppo di asma. L’introduzione di

farmaci inalatori per il trattamento dell’asma acuto e per la terapia di fondo ha contribuito enorme-mente al miglioramento della sintomatologia e della gestione di questa malattia. A fronte del maggiore interessamento delle vie aeree perife-riche rispetto a quelle centrali, è necessario che il farmaco inalato abbia particelle di dimensioni inferiori a 5 μm per ottenere una deposizione sufficiente ed efficace.43

I farmaci per la terapia dell’asma si suddividono in due gruppi:• farmaci per il controllo della malattia che de-

vono essere assunti quotidianamente o per periodi più o meno lunghi;

• farmaci sintomatici da assumere al bisogno.

Quando si utilizzano farmaci per via inalatoria è opportuno definire un piano terapeutico in consi-derazione dell’età, della compliance del paziente e del suo nucleo familiare; inoltre, al momento della prescrizione di beta2-agonisti e steroidi – le due principali categorie di farmaci somministrati per via inalatoria in caso di asma – è importante individuare quale dispositivo di erogazione sia più adatto a ogni singolo caso, ossia nebuliz-zatori pneumatici o aerosol predosati pressuriz-zati con spaziatore. Nel bambino piccolo, per le problematiche legate al pianto, alla variabilità dei parametri respiratori e all’incapacità di coordinare gli atti respiratori, vengono impiegati preferibil-mente i nebulizzatori. Nel bambino più grande sono necessari un sistema di somministrazione portatile (pMDI) con distanziatore e gli erogatori a polvere secca (DPI).42

Inalazione nasale rispetto all’inalazione orale

Il naso è un filtro più efficace della bocca: ecco perché l’inalazione attraverso il naso è preferibile per il trasporto dell’aerosol ai polmoni. Questo rappresenta un aspetto fondamentale quando si devono trattare i bambini, per i quali si impiegano nebulizzatori o pMDI con spaziatori mediante maschera facciale. Va osservato che la dose totale inalata per chilogrammo di peso corporeo è relativamente maggiore con la respirazione dal naso rispetto alla respirazione dalla bocca: per tale ragione si può affermare che la dose che raggiunge i polmoni per chilogrammo di peso

modulo 6

L’aerosolterapia in età neonatale e pediatrica

Obiettivi del modulo:evidenziare le indicazioni terapeutiche dell’aerosolterapia in età neonatale e pediatrica; presentare le linee guida sulla scelta dei dispositivi inalatori più idonei in base alle fasce di età.

Broncodisplasia

Spazio morto anatomico

Efficienza della dose polmonare

La terapia inalatoria in età neonatale e pediatrica è indicata in tutte le patologie che presentano quadri clinici caratterizzati da ostruzioni delle vie aeree e respiro sibilante (wheezing).

La scelta della formulazione del farmaco inalatorio e del tipo di dispositivo è condizionata dalla ridotta dimensione delle vie respiratorie: nel bambino piccolo, in particolare, per le problematiche legate al pianto, alla variabilità dei parametri respiratori e all’incapacità di coordinare gli atti respiratori, sono preferibilmente impiegati i nebulizzatori.

Diversi fattori anatomici e fisiologici influenzano la deposizione di un aerosol nei bambini o nei neonati.

Le linee guida per la scelta del dispositivo inalatorio variano a seconda della fascia d’età neonatale e pediatrica.

27 ■


corporeo nei neonati che respirano dal naso è simile a quella ottenuta negli adulti che respirano dalla bocca.27

Deposizione dell’aerosol in età pediatrica

Il pianto del bambino prolunga l’espirazione e implica un’inspirazione più breve e rapida. La dinamica respiratoria associata al pianto è pertanto in contrasto con un’effi cace manovra inspiratoria: molti studi hanno infatti dimostrato che il pianto riduce drasticamente la quantità di farmaco inalato dal bambino o dal neonato (Figura 21).44,45

Gli altri principali fattori che diminuiscono la de-posizione di un aerosol nei bambini e nei neonati sono elencati in Tabella 13.44

La distribuzione ottimale delle dimensioni delle particelle di un aerosol per una deposizione polmonare e terapia effi cace nei bambini non è nota, ma è stato suggerito che una minore dimensione delle particelle può essere ancor più importante nei bambini rispetto agli adulti per le ridotte dimensioni delle loro vie aeree, e la maggior percentuale di farmaco inalato depositato in regione orofaringea. Questo può essere clinicamente importante se si sommi-nistrano corticosteroidi inalatori con elevato assorbimento sistemico di farmaco depositato proprio in regione orofaringea. In un bambino

di 7 anni, un quadro di deposizione tipico di 200 μg di beclometasone trasportato median-te un pMDI o DPI sarà in misura di 160 μg in orofaringe e in misura di circa 10 μg nelle vie intrapolmonari. In questo caso la disponibilità sistemica del farmaco sarà del 50% dei 160 μg depositati in orofaringe oltre ai 10 μg depositati nei polmoni. Se viene usato un pMDI con un distanziatore saranno depositati nei polmoni circa 20 μg e altri 20 μg in orofaringe, con un’esposizione sistemica totale di 30 μg seb-bene la deposizione polmonare sia maggiore. Queste considerazioni acquistano un’impor-tanza ancora maggiore nei bambini più piccoli perché la deposizione polmonare diminuisce e la deposizione in orofaringe aumenta al diminuire dell’età. Tipicamente la deposizione polmonare con la stessa associazione pMDI-distanziatore potrebbe essere del 1-2% nei neonati, 4-6% nei bambini di 2-6 anni e del 12% in un bambino di 10 anni. Questa è la ragione per cui i bambini di età inferiore hanno bisogno di una dose inalata molto simile a quella dei bambini di età superiore per ottenere l’effetto clinico desiderato.46

La deposizione polmonare aumenta signifi ca-tivamente nei bambini più grandicelli e negli adulti ma, poiché la dose polmonare totale au-menta con l’età, la deposizione in rapporto alla superfi cie delle vie aeree (approssimativamente correlata alla massa corporea) è sovrapponibile in tutte le fasce d’età (Figura 22). 44

Non è quindi necessario aumentare la dose per i bambini molto piccoli a causa di un quadro respiratorio relativamente compromesso e un fl usso inspiratorio maggiore, né si impone la necessità di aumentare la dose perché le di-mensioni sono minori.44

Dispositivi aerosol per l’asma dei bambini

I sistemi d’inalazione principali per l’aerosoltera-pia nell’asma dei bambini sono:• pMDI convenzionali o con distanziatore;• DPI;• nebulizzatori.

Questi tre sistemi differiscono per costruzione, generazione della nuvola di aerosol, tecnica inalatoria ottimale e facilità d’uso. Inoltre, con op-portuni istruzione e addestramento, virtualmente tutti i pazienti pediatrici – compresi i bambini di età inferiore a un anno – possono apprendere l’uso effi cace di uno di questi tre sistemi, a condi-zione che sia acquisita un’accurata conoscenza della natura e della dimensione dei problemi che i bambini delle varie fasce d’età devono affrontare con l’utilizzo di questi dispositivi.46

modulo 6

senza pianto con pianto

Figura 21 Effetto del pianto sulla deposizione polmonare. Quando il bambino è stressato, il farmaco si deposita nella bocca e viene inghiottito, delineando la faringe orale, l’esofago e lo stomaco. Quando lo stesso bambino respira tranquillamente, con lo stesso aerosol vi è un’eccellente deposizione polmonare.Modifi cata da riferimento bibliografi co 44.

Tabella 13. Fattori che riducono la deposizione di un aerosol nei bambini o nei neonati

Lingua larga in proporzione alle vie aeree

Respirazione preferenziale dal naso

Diametro delle vie aeree ristretto

Alveoli in minor numero e più larghi e minore arborizzazione delle vie aeree

Tasso respiratorio più elevato, con spazio morto anatomico relativamente maggiore

Volume di fl usso ridotto

Incapacità a trattenere il respiro e coordinare l’inspirazione

Elevato fl usso inspiratorio durante lo stress respiratorio e il pianto


■ 28


Strategia inalatoria per l’età pediatrica

Sebbene l’uso di un pMDI sembri semplice, alcuni studi hanno riportato che una larga per-centuale di adulti e di bambini in età scolare non usa i dispositivi in maniera corretta. La maggior parte dei problemi è legata alla coordinazione attivazione-inalazione (Tabella 14).46

Inoltre, è frequente la cessazione dell’inalazione quando le particelle di aerosol raggiungono il palato soffi ce (effetto freon freddo) o l’attivazione dell’aerosol nella bocca seguita dall’inalazione attraverso il naso.46

È stato stimato che circa il 50% dei bambini asmatici in età scolare che ricevono una terapia inalatoria con pMDI trae un benefi cio ridotto o nullo dal farmaco prescritto a causa dell’uso scorretto dell’inalatore. Date la scarsa coordina-zione dei bambini di minor età e la ridotta forza e abilità delle loro dita per attivare l’aerosol, i pMDI non dovrebbero essere, generalmente, prescritti ai bambini di età inferiore a 7 anni (Figura 23).46

In base alle attuali conoscenze, una strategia d’inalazione razionale per i bambini asmatici può essere riassunta come segue:• Bambini £5 anni: i pMDI o i DPI potrebbero

essere impiegati nei bambini appartenenti a questa fascia di età, a condizione che l’uso sia associato a ripetuti addestramenti, dimo-

strazioni e verifi che. La grande maggioranza di questi bambini può inoltre essere addestrata all’uso effi cace di pMDI e distanziatore con un sistema di valvole e una maschera facciale

per la terapia di mantenimento e per il tratta-mento acuto con beta2-agonisti. I distanzia-tori sono effi caci quanto i nebulizzatori per il trattamento quotidiano e per il trattamento del

Dep

osiz

ione

pol

mon

are

(%)

1-4 5-6 7-12Intervalli di età (anni)

45

40

35

30

25

20

15

10

5

0

deposizione polmonaredeposizione polmonare correttaper il peso corporeomedia

Figura 22 Deposizione polmonare corretta per il peso corporeo. Sebbene la deposizione aumenti con l’età del bambino, la deposizione per peso corporeo ideale (buon surrogato della deposizione aerea relativa) rimane costante. Perciò non è necessario alcun aggiustamento di dose per età o peso corporeo.Modifi cata da riferimento bibliografi co 44.

Tabella 14. Strategia inalatoria, tecnica inalatoria ottimale e problemi frequenti per il corretto uso degli inalatori nei bambini

Età Tecnica ottimale I più frequenti problemi

pMDI Bambini >8 anni Espirazione seguita da attivazione dell’inalatore precoce durante un’inalazione profonda lenta (30 L/min), seguita da un respiro trattenuto per 10 secondi

Coordinazione tra attivazione e inalazioneBlocco dell’inalazione all’attivazioneInalazione attraverso il naso e attivazione nella boccaLa lenta inalazione è diffi cile

pMDI attivato da respiro

Bambini >7 anni Espirazione seguita da un’inalazione profonda lenta (30 L/min), seguita da un respiro trattenuto per 10 secondi

La lenta inalazione è diffi cileBlocco dell’inalazione quando la dose è rilasciata

DPI Bambini >5 anni Espirazione seguita da un’inalazione profonda, forzata (il fl usso minimo effi cace varia da un tipo all’altro d’inalatore)

La dose viene perduta se il bambino espira attraverso l’inalatoreTasso di fl usso d’inalazione insuffi cienteProblemi di carico di dose*

Distanziatore con sistema a valvola

Bambini £3 anni(usare la maschera facciale)Bambini >3 anni(non usare la maschera facciale)

Inalazione profonda lenta (30 L/min) seguita da 10 secondi di respiro trattenuto o respirazione lenta che inizia immediatamente dopo l’attivazione.Attivazione di un’unica dose per inalazione

L’elettricità statica riduce l’output* (output ridotto dopo la pulizia)Perdita d’aria durante l’inalazione dovuta alla maschera facciale allentataAttivazioni multiple nel distanziatorePianto durante la somministrazione

Modifi cata da riferimento bibliografi co 46.* dipendente dal dispositivo

29 ■


wheezing. Dal momento che sono più econo-mici e richiedono una minore manutenzione, i distanziatori possono risultare utili in alcuni pazienti di questa classe di età. Il distanziatore può trovare impiego nei bambini asmatici se sono in grado di utilizzarlo effi cacemente senza la maschera facciale.46

• Bambini >5 anni: in questo gruppo di pazienti l’uso corretto dei pMDI può essere più diffi cile rispetto ai DPI e ai pMDI attivati dal respiro ma il loro impiego viene facilitato dall’aggiunta di un distanziatore. I dispositivi

pMDI con spaziatore, DPI, o pMDI attivato dal respiro possono essere utilizzati tutti effi cacemente in caso di comparsa di respiro sibilante.46

Inoltre, uno studio osservazionale ha permesso di concludere che la somministrazione di cor-ticosteroidi tramite nebulizzatore nei bambini asmatici di età inferiore a 8 anni riduce il rischio di ospedalizzazione del 53% rispetto ai pazienti trattati con corticosteroidi somministrati tramite altri dispositivi, in quanto la compliance del pa-

ziente che utilizza il nebulizzatore è maggiore.47

In ogni caso vale l’annotazione di prescrivere i dispositivi solo dopo aver adeguatamente educato bambini e genitori e verifi care la tecnica d’inalazione con regolarità.48

Con questo approccio si possono istruire i bam-bini a un uso effi cace degli inalatori con un tempo minimo di addestramento. Infi ne, si dovrebbero sempre tenere in considerazione le preferenze dei bambini: la prescrizione di un inalatore che non è accettato dal bambino riduce le probabilità di aderenza al trattamento.46

% d

i paz

ient

i

Età (anni)

nebulizzatore

distanziatore +maschera facciale

DPI

pMDI attivatodal respiro

pMDI con CFC

100

80

60

40

20

00 1 2 3 4 5 6 7 8 9

Figura 23 Percentuale di bambini che, dopo addestramento individuale, istruzioni personali, pratica domiciliare,hanno applicato una tecnica inalatoria corretta per almeno 3 su 4 dimostrazioni. Le istruzioni sono state fornite da personale sanitario specializzato. Negli anni, 1682 bambini sono stati istruiti in base al medesimo piano. Il numero di istruzioni e addestramenti è variato da due a otto (media: 3,2). Età e capacità psicomotorie dei bambini erano infl uenzate dal numero di sessioni di addestramento.Modifi cata da riferimento bibliografi co 46.

PER APPROFONDIRE

42. Wildhaber J. Nebulizer therapy in children. Business

Briefi ng: Global Healthcare Respiratory Medicine 2003.

43. Carboni G. Aerosolterapia: le indicazioni cliniche.

Pneumologia pediatrica 2003;3:57-62.

44. Rubin BK. Air and soul: the science and application of

aerosol therapy. Respir Care 2010;55:911-21.

45. Amirav I. Aerosol therapy. Ital J Pediatr 2004;

30:147-56.

46. Pedersen S, Dubus JC, Crompton G. The ADMIT

series-Issues in inhalation therapy. 5. Inhaler

selection in children with asthma. Prim Care Respir J

2010;19(3):209-216.

47. Nicolini G, Cremonesi G, Melani AS. Inhaled

corticosteroid therapy with nebulized beclometasone

dipropionate. Pulm Pharmacol Ther 2010;23:145-55.

48. Progetto Mondiale Asma-Linee-Guida Italiane – Progetto

Libra www.ginasma.it Aggiornamento 2011.

■ 30


parole chiave

in pillole

modulo 7

Introduzione

L’educazione dei pazienti a un uso appropriato della terapia inalatoria è fondamentale, come emerge da studi che evidenziano una ridotta adesione tra i pazienti affetti da patologie delle vie respiratorie.I pazienti asmatici hanno di solito una scarsa aderenza alla terapia: la prevalenza della man-cata compliance, che rappresenta un reale problema clinico, oscilla tra il 16% e il 50%: si può dunque affermare che un terzo dei pazienti asmatici riporta di non assumere il farmaco prescritto. Alcuni studi ne hanno evidenziato un sottodosaggio e hanno documentato una scarsa o assente aderenza alla terapia fi no al 50% dei pazienti. Stime conservative indicano che la scarsa compliance contribuisce in mi-sura importante alla morbilità, mortalità e spesa sanitaria associate all’asma.10,49

Gli inalatori sono dispositivi la cui tecnologia, per quanto avanzata, è spesso considerata sempli-ce, cosicché numerosi medici con i relativi pa-zienti non ricevono un adeguato addestramento sulle modalità di utilizzo.50

Il NICE, la Global Initiative for Chronic Obstruc-

tive Lung Disease, la British Thoracic Society e la Global Initiative for Asthma (GINA) racco-mandano di sottoporre i pazienti con asma a un’adeguata formazione prima della prescrizione della terapia inalatoria e a controlli regolari re-lativamente all’aderenza alla terapia stessa.9,51

Infatti, il requisito più importante in base al quale scegliere l’inalatore è il suo corretto utilizzo. Que-sto suggerimento, basato sull’evidenza di errori nell’uso e nel mantenimento osservati con tutti i tipi di inalatori, richiede che tutto il personale medico ponga maggior attenzione agli aspetti educazionali della terapia inalatoria.8

Aderenza del paziente

I risultati ottenuti dagli studi clinici spesso non rifl ettono la situazione reale e falliscono nella scelta di un particolare dispositivo per uno spe-cifi co paziente e per una specifi ca situazione clinica. Queste considerazioni comprendono, per esempio, la capacità di usare un dispositivo, la preferenza del paziente, la disponibilità di una certa apparecchiatura e i costi. La gestione ottimale dell’asma e della BPCO impone che il paziente sia aderente ai tratta-

Ben tolleratoed efficace

Prestazionedel dispositivo

Preferenzedei pazienti

Costo sanitariototale

Facile e sempliceda usare

Figura 24 Criteri che defi niscono un dispositivo inalatorio “real life” che il paziente potrà usare e che userà.Modifi cata da riferimento bibliografi co 52.

Educazione dei pazienti e dei caregiver

Obiettivi del modulo:evidenziare l’importanza dell’addestramento da parte del personale sanitario dei pazienti a un uso appropriato dei dispositivi inalatori; ricordare i più comuni errori in cui incorrono i pazienti nell’uso dei tipi diversi di inalatore.

Aderenza intenzionale e non intenzionale

Dispositivo “real life”

Contatore di dosi erogate

Gli inalatori sono dispositivi che, pur usufruendo di una tecnologia avanzata, sono considerati così semplici che molti pazienti e clinici non ricevono un adeguato addestramento al loro uso.

Il monitoraggio dell’aderenza del paziente alla terapia prescritta può avvalersi di intervista, compilazione di un diario scritto dal paziente stesso, conta-dosi meccanici e dispositivi elettronici di monitoraggio collegati all’inalatore.

Sono stati identifi cati gli errori più frequenti specifi ci per ogni tipo di dispositivo inalatorio.

L’istruzione e valutazione della tecnica aerosolica dei pazienti si basa sulla conoscenza aggiornata del professionista sanitario, sulla scelta appropriata dell’inalatore, su indicazioni verbali e pratiche e sulla ripetizione regolare delle istruzioni.

31 ■


menti farmacologici inalatori e che mantenga una buona compliance con il dispositivo aerosol selezionato. A tale scopo è opportuno consi-derare importanti aspetti come la prestazione dell’inalatore, la tollerabilità e l’effi cacia, la faci-lità d’uso, i costi e la preferenza del paziente, orientandosi quindi verso un dispositivo tale da soddisfare i requisiti prioritari e le prerogative del singolo paziente (Figura 24).52

Un importante studio clinico, con una casistica di oltre 3900 pazienti asmatici che utilizzavano pMDI senza spaziatore, ha chiaramente dimo-

strato che il controllo dell’asma è signifi cativa-mente correlato all’uso corretto del dispositivo inalatorio. Sono stati osservati punteggi d’insta-bilità dell’asma signifi cativamente maggiori nei pazienti classifi cati come “cattivi utilizzatori” e simili risultati sono prevedibili anche con altri dispositivi. Altri studi che hanno confrontato diversi tipi di dispositivi rispetto al loro corretto uso hanno rilevato che, in generale, un maggior numero di pazienti che usano pMDI commette errori ri-spetto ai pazienti che usano DPI (Figura 25).11,53

Le modalità con cui monitorare l’aderenza del paziente alla terapia aerosolica prescritta pos-sono essere riassunte in:• Intervista;• compilazione di un diario scritto dal paziente

stesso;• conta-dosi meccanici e dispositivi elettronici

di monitoraggio collegati all’inalatore.

I conta-dosi meccanici sono considerati i più accurati e obiettivi: occorre infatti tenere presente che i pazienti tendono a sovrastimare l’uso dei

Freq

uenz

a (%

)

Uni

tà A

IS

0 1 2Numero di errori

30

25

20

15

10

5

0

6

5

4

3

2

1

03 4 5 6 ≥7

Frequenza distribuzione del numero di errori della tecnica inalatoria

Rapporto* tra numero di errori e AIA* analisi della regressione lineare: r= 0,3, p<0,0001

Figura 25 Frequenza di distribuzione del numero di errori od omissioni della tecnica inalatoria e relazione tra questo numero e AIS (Asthma Instability Score). Correlazione tra numero di errori e AIA (analisi della regressione lineare).Modifi cata da riferimenti bibliografi ci 11, 53.

Tabella 15. Esempi frequenti di non aderenza alla terapia aerosolica prescritta e potenziali fattori che possono predisporre a ognuno di essi

Fattori non intenzionali: Non corretta comprensione della terapia

Fattori intenzionali: Comprensione della terapia ma non adeguata aderenza

Incomprensione riguardo alla terapia prescritta: – scarsa comunicazione medico-paziente – scarsa comunicazione paziente-terapista

Barriere linguistiche

Le convinzioni del paziente: – non è necessaria un’assunzione regolare del farmaco – non sono davvero malato – posso avere maggiore attenzione dei genitori e mi lasciano a casa (bambini) – i farmaci sono troppo costosi – preoccupazioni per gli effetti collaterali – percezione di mancanza di effi cacia dei farmaci

Dimenticanza

Stress e stile di vita indaffarato

Regime, relativo all’aerosol, complesso ed impegnativo

Fattori psicologici (depressione)


■ 32


farmaci per inalazione rispetto a quanto risulta dai dati ottenuti con dispositivi di monitoraggio.2,54

La mancata aderenza alla terapia aerosolica prescritta può essere identificata come “non intenzionale” e “intenzionale”. La Tabella 15 illustra entrambi questi tipi di non aderenza con definizioni ed esempi.2

Un esempio di mancata aderenza non intenzio-nale alla terapia aerosolica è l’utilizzo sbagliato del dispositivo per incomprensione della prescri-zione farmacologica: una problematica, questa, che può essere affrontata con l’educazione del paziente.2,54 Non esiste al momento un inalatore perfetto: per i pazienti il pMDI è un inalatore difficile da usare senza un adeguato addestramento; anche le camere spaziatrici e i distanziatori introdotti per la gestione di queste criticità presentano problemi aggiuntivi. Anche i DPI furono in parte introdotti con l’idea che il loro utilizzo sarebbe stato più semplice rispetto ai pMDI. I nebulizzatori sono probabilmente il tipo di strumento per inalazione più semplice, posto che l’assemblaggio, la cor-retta pulizia e la manutenzione non costituiscano un problema. La Tabella 16 elenca gli errori e disattenzioni più frequenti nell’utilizzo di ogni tipo di dispositivo.2,54

Errori frequenti nell’utilizzo dei pMDILa coordinazione mano-respiro con i pMDI è uno dei principali problemi noti da tempo, ma ci sono altri potenziali errori che un paziente può commettere:• il mancato scuotimento del pMDI può influire

sulla corretta somministrazione del farmaco;• l’assenza di un contatore di dosi integrato che

indichi quando un pMDI è vuoto (i conta-dosi sono reperibili in commercio ma il loro utilizzo implica l’acquisto di un ulteriore dispositivo).

Un pMDI può continuare a produrre uno spray composto da propellente e una quantità minima o nulla di farmaco se attivato dopo la capacità prevista, che è di 120 o 200 puff.55 I pazienti dovrebbero essere istruiti in merito all’importanza di conteggiare il numero delle dosi rimanenti nel pMDI.2,51 Una serie di studi condotti da Crompton e collaboratori ha dimostrato che la percentuale di pazienti in grado di usare i pMDI correttamente dopo aver letto il relativo foglietto illustrativo era scesa dal 46% del 1982 al 21% nel 2000, mentre oltre la metà dei pazienti (52%) uti-lizzava i pMDI correttamente dopo aver ricevuto istruzioni dal medico (Figura 26).55

Errori frequenti nell’utilizzo delle camere spaziatrici/distanziatoriCon l’impiego di camere spaziatrici/distanziatori una criticità può essere rappresentata dall’as-semblaggio scorretto del dispositivo. Inoltre,

Tabella 16. Problemi frequenti, svantaggi ed errori con ogni tipo d’inalatore

Inalatori predosati – pMDI

Errori nella tecnica: – Mancanza di coordinazione tra l’attivazione del pMDI e l’inalazione – Periodo di apnea dopo l’inalazione troppo breve – Flusso inspiratorio troppo rapido – Scuotimento/attivazione/mixing inadeguato prima dell’uso – Brusca interruzione dell’inspirazione quando l’aerosol raggiunge la gola – Attivazione del pMDI a capacità polmonare totale – Attivazione del pMDI prima dell’inalazione – Attivazione multipla del pMDI durante una singola inalazione – Dirigere il flusso del pMDI verso la bocca, ma inspirare attraverso il naso – Espirare durante l’attivazione – Mettere in bocca l’estremità sbagliata dell’inalatore – Tenere in mano la bomboletta in una posizione errata – Non rimuovere il cappuccio prima dell’uso – Uso del pMDI oltre il numero di dosi previste (perdita del conteggio delle dosi) – Mancata pulizia dell’attivatore – Spreco delle dosi rimanenti

Mancanza di un adeguato addestramento del paziente all’uso dei pMDI

Disabilità cognitiva degli utenti

Mancanza di forza e/o articolarità della mano, necessarie per l’attivazione dell’MDI

Disprassia ideomotoria

Holding Chamber (VHC)/Distanziatori

Scorretto assemblaggio del dispositivo accessorio

Mancata riduzione della carica elettrostatica che può far diminuire la dose emessa in molti distanziatori/holding chamber, soprattutto se nuovi

Ritardo rilevante tra l’attivazione del pMDI e l’inalazione dal distanziatore/holding chamber

Inspirazione troppo rapida

Erogazione di più puff nel distanziatore/holding chamber prima dell’inalazione

Mancanza di istruzione al paziente sull’assemblaggio o sull’uso

Inalatori di polvere secca

Errori nella tecnica: – Non tenere il dispositivo correttamente mentre si carica la dose – Mancata foratura o apertura della confezione – Utilizzo dell’inalatore nel verso sbagliato – Mancata attivazione – Espirare nel boccaglio – Non espirare fino a Volume Residuo prima di inalare – Non inalare con forza – Apnea inadeguata o inesistente – Espirare nel boccaglio dopo l’inspirazione – Uso di modelli con reservoir multi-dose in ambienti con elevata umidità che

possono ridurre la quantità delle particelle fini – Insufficienti istruzioni ai pazienti sull’assemblaggio o sull’utilizzo

Nebulizzatori Assemblaggio scorretto del dispositivo

Perdita del farmaco inclinando alcuni nebulizzatori

Non tenere il boccaglio in bocca durante la nebulizzazione

Non respirare con la bocca


33 ■


molti pazienti erroneamente credono che fare una pausa prima di inspirare da una camera spaziatrice/distanziatore non abbia effetto sulla dose somministrata; questa modalità invece può causare una riduzione della disponibilità del farmaco. La tecnica ideale consiste nel posizio-nare il boccaglio tra le labbra e iniziare a inspirare lentamente e profondamente nel momento in cui si attiva il pMDI. La dose disponibile può inoltre essere ridotta se vengono spruzzati più puff contemporaneamente nella camera spaziatrice/distanziatore seguiti da un’inspirazione unica. 2,54 Sulle pareti di una camera nuova di plastica sono presenti cariche elettrostatiche che possono essere ridotte pretrattandola con un detergente ionico o spruzzando con il pMDI 10-20 puff nella camera. Un’alternativa potrebbe essere quella di utilizzare una camera spaziatrice/distanziatore antistatica/o.2,54

Errori frequenti nell’utilizzo dei DPIIl tasso di errore (defi nito come mancata ese-cuzione di un passaggio fondamentale) si è dimostrato simile per i pMDI e i DPI. Uno degli aspetti negativi dei DPI è che tra i dispositivi attualmente disponibili negli Stati Uniti, ogni modello si differenzia per qualche caratteristica, per la presentazione e per il metodo di ricarica e somministrazione. Uno degli errori più frequenti è quello di non tenere il dispositivo nella giusta posizione: aspetto, quest’ultimo, fondamentale per la ricarica del dispositivo appena prima dell’utilizzo.2,54

Errori frequenti nell’utilizzo dei nebulizzatoriI problemi più comuni riportati per i nebulizza-tori non riguardano soltanto la manualità dei pazienti, ma sono legati soprattutto agli svan-taggi complessivi di questi dispositivi, che sono principalmente:• dimensioni dell’attrezzatura;• necessità di una fonte d’energia esterna (gas

compresso o elettricità);• tempi di trattamento più lunghi.

Tra tutti i dispositivi inalatori, tuttavia, i nebuliz-zatori sono i più semplici da utilizzare. Inoltre, la tecnologia più moderna nei nebulizzatori è mirata a ridurre l’ingombro dei dispositivi, evitare la ne-cessità di una fonte d’energia esterna, ridurre i tempi di trattamento ed eliminare la dispersione di farmaco durante l’espirazione.2,54

Criticità nella scelta del dispositivo inalatorio

È stata condotta un’indagine in Europa da parte dell’ADMIT con metodo Delphi su un campione di 450 medici (prevalentemente di Medicina Generale)56 per comprendere il processo de-cisionale e le modalità di scelta e prescrizione del dispositivo inalatorio per pazienti asmatici. Le conclusioni del panel di esperti sono state le seguenti:• sussistono poche differenze, tra i Paesi eu-

ropei, circa le decisioni prese dai medici per selezionare i dispositivi inalatori;

• la tecnica inalatoria non viene sempre verifi -cata nei pazienti non controllati;

• non tutti i medici controllano la tecnica prima della prescrizione;

• c’è una scarsa percezione per cui i pMDI sono diffi cili da usare.

Addestramento per i bambini

L’istruzione e l’addestramento iniziale, così come i ripetuti follow-up, sono cruciali per un corret-to uso degli inalatori in ambito pediatrico. La prescrizione della terapia inalatoria ai bambini dovrebbe essere sempre accompagnata da un’accurata istruzione dell’uso corretto degli inalatori scelti, seguita da una ripetuta dimostra-zione della tecnica inalatoria. Opuscoli e video sono utili ma non suffi cienti: sono necessarie l’istruzione individuale e la dimostrazione ripetuta della tecnica inalatoria da parte del bambino. Il numero di dimostrazioni e correzioni dipende dall’età e dalle capacità psicomotorie del bambi-no. Dopo tre istruzioni e dimostrazioni il 92-98% dei bambini di 6-11 anni ha dimostrato di usare la tecnica correttamente utilizzando un pMDI con distanziatore o un DPI. Dopo due ripetizioni, i corrispondenti dati sono diventati 90% (distan-ziatore) e 76% (DPI).46

I bambini che hanno inizialmente ricevuto istru-zioni complete con ripetuti controlli di una tecnica inalatoria appropriata in farmacia o in qualunque altro setting clinico hanno anche maggior proba-bilità di mantenere la tecnica inalatoria corretta rispetto ai bambini che hanno ricevuto solo una singola istruzione.46

Il follow-up dei pazienti asmatici e la ripetuta istru-zione della tecnica inalatoria richiedono tempo, tuttavia i risultati clinici sono migliori e uno studio clinico ha suggerito che i miglioramenti sono ottenuti con una dose minore di corticosteroidi inalatori. La principale ragione di questo sembra risiedere nel fatto che la frequenza di una tecnica inalatoria corretta era aumentata dal 64% al 95% durante l’anno di studio.46

Come indicato anche nel Modulo 6, la Tabella 17 mostra, in sintesi, le età raccomandate per introdurre i vari dispositivi per aerosol nei bam-bini. I nebulizzatori di piccolo volume e i pMDI con sistema a valvole sono raccomandati nei lattanti e nei bambini fi no a 5 anni. Poiché fi no a 3 anni i bambini non sono in grado di utilizzare il boccaglio, sia i nebulizzatori sia i pMDI con holding chamber dovrebbero essere utilizzati con una maschera. Indipendentemente dall’età, la maschera dovrebbe essere utilizzata fi no a quando il bambino non riesce a utilizzare corret-tamente il boccaglio. I bambini di età inferiore a

Per

cent

uale

Foglietto illustrativoIstruzioni del medico

10

20

30

40

50

60

70

2000198919871982

54%

47%

62%

39%

63%

21%

52%

Anno

Figura 26 Percentuale di pazienti che usano un pMDI correttamente dopo aver letto il foglietto illustrativo e dopo aver ricevuto istruzioni dal medico.Modifi cata da riferimento bibliografi co 55.

■ 34


5 anni possono non essere in grado di eseguire correttamente le tecniche inalatorie.2

È generalmente accettato che le capacità cogni-tive per controllare il respiro e per la coordinazio-ne mano-respiro si sviluppano a partire dall’età di 5 o 6 anni. All’età di 4 anni i bambini possono iniziare a comprendere come utilizzare il pMDI o un DPI con esito positivo.2

Come possono i professionisti della salute aiutare i pazienti a usare correttamente gli inalatori?49

Assicurarsi che la propria conoscenza della tecnica corretta sia aggiornata.Non dare per scontato di avere una cono-scenza aggiornata della tecnica. Una per-centuale elevata (31-85%) di professionisti della salute (medici, infermieri, farmacisti) ha dimostrato di non conoscere la tecnica corretta quando viene testata obiettivamen-te. È bene imparare a usare correttamente ogni tipo di inalatore in modo da poterne insegnare agevolmente l’impiego ai propri pazienti, come pure è opportuno conoscere il razionale di ogni passaggio delle istruzioni in modo da poterne spiegare l’importanza ai pazienti, nella consapevolezza degli errori più frequentemente commessi con le varie tipologie di inalatore.Assicurarsi che l’inalatore scelto sia ap-propriato per il paziente.È fondamentale essere consapevoli degli errori più comuni di ogni gruppo particolare di pazienti. Nei pazienti con asma e BPCO che mostrano una ridotta conoscenza della tecnica inalatoria con un pMDI, l’aggiunta di un distanziatore e l’addestramento da parte di personale sanitario (piuttosto che cam-

biare semplicemente il dispositivo) possono essere la miglior strategia iniziale per miglio-rare la tecnica, alternativamente utilizzando un nebulizzatore. Quando possibile, evitare di prescrivere più tipologie di inalatori. L’uso di molti tipi di dispositivi può comportare confusione ed errori e può essere identifi ca-to come una causa di scarsa applicazione della tecnica.

Chiedere ai pazienti di mostrare come utilizzano l’inalatore.Controllare attivamente la tecnica del pazien-te rispetto alla checklist appropriata per lo specifi co dispositivo. Non fi darsi dell’assicu-razione del paziente su come impiega l’ina-latore. La probabilità che i pazienti chiedano

spontaneamente indicazioni sull’inalatore è scarsa in quanto sono meno consapevoli di commettere eventuali errori tecnici.Fornire al paziente istruzioni verbali, non solo il foglietto illustrativo.Le istruzioni del produttore, da sole, sono in-suffi cienti per ottenere l’applicazione corretta della tecnica inalatoria. I pazienti con asma o BPCO che usano l’inalatore per la prima volta hanno maggiori probabilità di mostrare una tecnica corretta dopo aver ricevuto istruzioni verbali rispetto a quando hanno letto solo le istruzioni del produttore. Anche le istruzioni fornite nei gruppi di pazienti o attraverso video possono essere effi caci quanto le istruzioni personali per migliorare la tecnica.I pazienti con asma scarsamente controllato possono ottenere i migliori benefi ci clinici da interventi educativi fi nalizzati alla gestione dell’asma stesso.Fornire una dimostrazione pratica.Istruzioni verbali e dimostrazioni pratiche da parte di addestratori qualifi cati sono l’adde-stramento migliore alla tecnica inalatoria. Di-mostrare i passaggi può anche richiedere di superare le barriere linguistiche. Controllare che la persona sia in grado di comprendere le istruzioni e applicarle correttamente.Ripetere le istruzioni regolarmente.La tecnica inalatoria deve essere ricontrollata a distanza di tempo e l’addestramento deve essere rinforzato regolarmente per mante-nere una tecnica corretta, dal momento che l’insegnamento e l’applicazione si deteriora-no dopo il primo addestramento. I pazienti più anziani possono essere più facilmente in-clini a perdere la capacità tecnica col tempo.

Tabella 17. Linee guida di utilizzo dei vari dispositivi per aerosol in età pediatrica

Generatore di aerosol Età

Nebulizzatore con maschera ≤3 anni

Nebulizzatore con boccaglio ≥3 anni

pMDI con holding chamber/distanziatore e maschera <4 anni

pMDI con holding chamber/distanziatore ≥4 anni

Inalatore di polvere secca ≥4 anni

pMDI (da solo) ≥5 anni

MDI respiro-attivato ≥5 anni

Nebulizzatori respiro-attivati ≥5 anni


PER APPROFONDIRE

49. National Asthma Council Australia (NAC). Inhaler

technique in adults with asthma or COPD. 2008.

50. Fink JB, Rubin BK. Problems with inhaler use:

a call for improved clinician and patient education.

Respir Care 2005;50:1360-75.

51. Takemura M, Mitsui K, Itotani R et al. Relationships

between repeated instruction on inhalation therapy,

medication adherence, and health status in chronic

obstructive pulmonary disease. Int J Chron Obstruct

Pulmon Dis 2011;6:97-104.

52. Chrystyn H, Haahtela T. Real-life inhalation

terapy-inhaler performance and patient education

matter. Inhalation Therapy. Eur Respir Dis 2012;8:11-8.

53. Giraud V, Roche N. Misuse of corticosteroid

metered-dose inhaler is associated with decreased

asthma stability. Eur Respir J 2002;19:246-51.

54. Lavorini F, Levy ML, Corrigan C, et al. The ADMIT

series-Issues in inhalation therapy. 6. Training

tools for inhalation devices. Prim Care Respir J

2010;19:335-41.

55. Lavorini F, Corbetta L. Achieving asthma control:

the key role of inhalers. Breathe 2008;5:121-31

56. Levy M. Barnes PJ, Broeders M, et al.

Selection of inhaler devices in primary care:

an international survey. European Respiratory

Society, 2011 Poster.

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