1.0 INTRODUZIONE - chped.itchped.it/gico/Protocollo TW 2003 CORRETTO.pdf · 1.2 Caratteristiche...

Protocollo Tumore di Wilms AIEOP 2003

1.0 INTRODUZIONE

1.1 Il tumore di Wilms (TW) o nefroblastoma è la neoplasia del rene più frequente in età pediatrica e rappresenta un esempio dei grandi progressi terapeutici in oncologia. La collaborazione multidisciplinare tra oncologi, chirurghi, patologi e radioterapisti nell'ambito di studi cooperativi ha permesso di migliorarne le possibilità di cura, ottenendo sopravvivenze dell'80-90% (Pritchard J et al, 1995; Tournade MF et al, 1993). Dai dati epidemiologici (6-7 casi per milione di bambini/anno) si presume che in Italia ogni anno vengano diagnosticati circa 70 nuovi casi. La possibilità di raccogliere in studi multicentrici un elevato numero di pazienti ha consentito di conoscere meglio la storia naturale di questo tumore, di individuare fattori prognostici e di rispondere a quesiti terapeutici rivolti a ottimizzare l’intensità dei trattamenti in relazione al livello di rischio e ridurre così la tossicità a breve e lungo termine.

1.2 Caratteristiche istologiche e stadio sono i fattori prognostici considerati più

rilevanti nel nefroblastoma: la presenza di anaplasia diffusa negli stadi II, III e IV costituisce il fattore più determinante per la prognosi. E’ importante osservare che il concetto di anaplasia ha subito una revisione negli ultimi anni, con la definizione, in base a un criterio topografico, di anaplasia focale e anaplasia diffusa (Beckwith JB, 1997; Faria P et al, 1996). La presenza di anaplasia focale non sembrerebbe aggiungere un significato prognostico peggiorativo rispetto ai tumori senza anaplasia (Vujanic GM et al, 2002).

1.2.1 Alterazioni istopatologiche nell’ambito del parenchima renale normale

(residui nefrogenici di tipo perilobare o intralobare) sono ritenute possibili precursori del TW e sono pertanto da considerare come fattori di rischio per l’insorgenza di una neoplasia metacrona.

1.2.2 Entità nosologiche come il sarcoma a cellule chiare del rene (SCC) e il

tumore rabdoide del rene (TR) sono oggi correttamente identificate come neoplasie primitive del rene diverse dal tumore di Wilms.

1.2.3 I criteri anatomo-chirurgici di stadiazione sono stati nel tempo meglio

ridefiniti, con particolare attenzione alla definizione di invasione della capsula renale e del seno renale, nella corretta distinzione tra stadio I e II.

1.3 Dal punto di vista genetico, il TW si presenta estremamente eterogeneo.

1.3.1 Nei casi associati ad alcune condizioni ereditarie di tipo sindromico (sindrome di Denis-Drash e sindrome WAGR) e in una limitata frazione di casi sporadici (5-10%), lo sviluppo tumorale è legato a mutazioni nel gene WT1, localizzato sul braccio corto del cromosoma 11, in regione p13. Un secondo gene associato al TW, e al momento non ancora isolato, è stato anch’esso localizzato sul cromosoma 11, ma in posizione più distale (p15). Altri geni legati alla predisposizione ereditaria al TW sono stati identificati sui cromosomi 17q e 19q, mediante analisi di associazione genica (linkage) in famiglie con casi multipli di TW non sindromici. Al momento, il coinvolgimento dei geni sopra descritti nei TW sporadici non è ancora stato definito.

1.3.2 Diversi studi hanno evidenziato in queste neoplasie fenomeni di perdita

di eterozigosi (loss of heterozygosity, LOH), indicativi della perdita di materiale genetico e quindi della presenza di putativi geni onco-

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soppressori, a carico di diverse regioni cromosomiche, e in particolare 1p, 7p, 11q, 16q e 22q. Alcuni osservazioni suggeriscono che almeno una parte di queste alterazioni genetiche potrebbe avere un significato prognostico.

1.4 La strategia terapeutica nel TW ha seguito e segue due diversi atteggiamenti, in

relazione al timing dell’intervento chirurgico: nefrectomia d’emblée o nefrectomia dilazionata dopo chemioterapia primaria. La nefrectomia, con campionamento dei linfonodi regionali e para-aortici omolaterali al tumore, costituisce un momento terapeutico fondamentale.

I ricercatori nordamericani (National Wilms Tumor Study, NWTS), il gruppo italiano AIEOP (Associazione Italiana di Ematologia e Oncologia Pediatrica) e quello anglosassone (United Kingdom Children’s Cancer Study Group, UKCCSG), fino alla conclusione del trial UKW3 nel 2001, hanno prediletto come primo atto terapeutico la chirurgia, seguita dalla chemioterapia complementare in base alla definizione del "reale" stadio chirurgico/patologico.

Il gruppo SIOP (Société Internationale d’Oncologie Pédiatrique) ha invece condotto una serie di studi clinici per testare l'efficacia della chemioterapia pre-operatoria, che può agevolare l’atto chirurgico in presenza di una riduzione volumetrica del tumore. E’ importante sottolineare che i risultati terapeutici ottenuti con queste due strategie sono di fatto sovrapponibili in termini di sopravvivenza.

Il ruolo della radioterapia locale è sottoposto a rivalutazione critica, trovando indicazione solo in casi con malattia localmente avanzata o con caratteristiche istologiche sfavorevoli.

1.4.1 Esperienze del gruppo CNR/AIEOP

La struttura dei due studi consecutivi cooperativi Italiani, a partire dai primi anni 80, si è mantenuta costante, prediligendo la nefrectomia primaria in tutti i casi giudicati operabili d’emblée, e disegnando il trattamento chemioterapico complementare in base a stadio e tipo istologico.

Studio CNR 80 (1980-87) (Fossati Bellani F et al, 1996) • reclutamento di 1/3 della casistica nazionale; • EFS, OS a 5 anni (tutti gli stadi): 80% e 82%, rispettivamente; • percentuale più elevata di casi classificati al III stadio rispetto alla

casistica SIOP (CNR 34%, SIOP-6 17%); • percentuale di rotture intraoperatorie doppia rispetto alla casistica

europea (CNR 13%, SIOP 6%). Studio CNR/AIEOP 92 (1992-98) (Spreafico F et al, 2002): • 267 pazienti in studio (50% casistica nazionale), registrati da 24

diversi centri; • EFS a 3 anni: 79% (stadio I 89%; stadio II 81%; stadio III 75%; stadio

IV 61%); • OS a 3 anni: 88%, (stadio I-II 93%; stadio III 82%; stadio IV 75%) • istologie sfavorevoli (incidenza 13%, TW con stadio II-IV anaplasia

focale o diffusa, sarcoma a cellule chiare del rene, tumore rabdoide del rene): EFS a 3 anni 67%;

• rotture intraoperatorie 3%.

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1.4.2 Esperienze SIOP La SIOP ha condotto dai primi anni ’70 sei studi multicentrici, alcuni dei quali hanno permesso di ottenere, grazie a confronti controllati mediante randomizzazione, alcune acquisizioni importanti.

Studio SIOP-1 (1971-74) concludeva che la radioterapia eseguita prima della chirurgia riduceva in modo significativo il numero di rotture tumorali intraoperatorie. Questo dato veniva confermato nel successivo SIOP-2, dove si evidenziava che proseguire la chemioterapia complementare alla chirurgia per oltre 9 mesi non aggiungeva alcun vantaggio.

Studio SIOP-5 (1977-79) esplorava il ruolo della chemioterapia rispetto alla radioterapia come trattamento preoperatorio, ottenendo gli stessi risultati del precedente trial (Lemerle J et al,1976, 1983).

Studio SIOP-6 (1980-87) otteneva risultati importanti in termini di riduzione di carico terapeutico e tossicità negli stadi localizzati (trattamento più breve nello stadio I, non differenze nella DFS/OS nello stadio II con/senza radioterapia sull’addome, ruolo dell’ADM nello stadio III) (Tournade MF et al, 1993).

Studio SIOP-9 (1987-91) prevedeva una randomizzazione per indagare la durata ottimale della chemioterapia preoperatoria, concludendo che 8 settimane di terapia non offrivano un vantaggio terapeutico rispetto a 4 settimane in termini di riduzione volumetrica della massa tumorale (Tournade MF et al, 2001).

L’ultimo studio SIOP (SIOP 93-01, 1993-99) ha retrospettivamente individuato nella risposta istologica alla chemioterapia primaria un ruolo prognostico, documentando un sottogruppo a prognosi sfavorevole per la persistenza della componente blastematosa dopo chemioterapia.

1.4.3 Esperienze NWTS

Il gruppo nordamericano ha condotto cinque studi consecutivi dal 1969 a oggi, potendo contare su una casistica estremamente numerosa (circa 460 nuovi casi all’anno negli Stati Uniti).

NWTS-1 (1969-73) ha posto le basi dell’associazione VCR/ACTD nella cura del TW, risultata più efficace rispetto all’impiego dei farmaci usati singolarmente (D’Angio GJ et al, 1976).

NWTS–1, -2 e -3: le conclusioni più rilevanti possono essere così riassunte: • nei tumori con stadio iniziale la chemioterapia post-operatoria con

VCR e ACTD può essere di breve durata; • la radioterapia (RT) post-operatoria sul fianco di routine non è

necessaria nei bambini con TW stadio I (± anaplasia) e stadio II senza anaplasia;

• la prognosi dei pazienti con TW stadio III senza anaplasia migliora se il trattamento post-operatorio comprende l’associazione VCR/ACTD/ADM + RT (1000 cGy) o ACTD/VCR + RT (2000 cGy);

• l’aggiunta di CTX a VCR/ACTD/ADM non migliora la prognosi nei pazienti con TW stadio IV/istologia favorevole (D’Angio GJ et al, 1976, 1981, 1989). NWTS-4 ha modificato la modalità di somministrazione dei farmaci,

riducendo la tossicità e i costi legati all’ospedalizzazione, pur mantenendo la stessa efficacia (Green DM et al, 1998).

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1.4.4 Esperienze UKCCSG La peculiarità del gruppo inglese, che ha prediletto sinora la chirurgia primaria, è stata quella di ottenere risultati analoghi a quelli dei gruppi nordamericani nello stadio I mediante l’impiego della sola VCR. Gli studi UK hanno ribadito la non necessità della RT nello stadio II, istologia favorevole (Pritchard J et al, 1995; Mitchell C et al, 2000). Lo studio UKW3 si è caratterizzato per aver confrontato in modo randomizzato controllato nefrectomia primaria versus nefrectomia dilazionata dopo chemioterapia primaria. Al momento attuale non sono ancora disponibili i risultati della randomizzazione.

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2.0 OBIETTIVI E RAZIONALE DELLO STUDIO Il presente studio vuole rappresentare la continuazione della strategia di trattamento espressa nei precedenti studi cooperativi Italiani, ovvero mantenere la chirurgia come primo momento terapeutico e disegnare il trattamento complementare alla chirurgia sulla base dei criteri di stadiazione e di analisi istopatologica, con riferimento ai dati prognostici consolidati quali stadio e anaplasia.

2.1 Obiettivi primari specifici del corrente studio

2.1.1 non effettuare chemioterapia complementare alla nefrectomia in un gruppo selezionato di bambini ≤ 24 mesi d’età, con TW stadio I, peso del pezzo operatorio ≤ 550g, tipo epiteliale, tubulare; variabili di microsubstaging favorevoli;

2.1.2 TW stadio III senza anaplasia diffusa: migliorare la possibilità di controllo

locale della neoplasia anticipando la radioterapia all’inizio del piano di trattamento complementare;

2.1.3 TW con anaplasia focale: ridurre il carico terapeutico in tutti gli stadi,

adottando per questi pazienti lo stesso schema terapeutico previsto per il TW senza anaplasia;

2.1.4 TW con anaplasia diffusa, sarcoma a cellule chiare del rene, tumore

rabdoide del rene: aumentare la sopravvivenza libera da eventi incrementando l’intensità di dose degli stessi farmaci impiegati nel precedente studio.

2.2 Obiettivi secondari

2.2.1 ridurre la dose cumulativa di adriamicina rispetto a CNR/AIEOP-92 in tutti i gruppi terapeutici;

2.2.2 valutare prospetticamente il significato prognostico della presenza di

metastasi polmonari visibili solo alla TC del torace (RX torace negativo).

2.3 Altri obiettivi

2.3.1 raccogliere i dati clinici e patologici sulla casistica Italiana delle neoplasie primitive del rene in età pediatrica (Registro Tumori Renali Pediatrici);

2.3.2 migliorare la qualità della raccolta dati da parte dei centri aderenti allo

studio e la centralizzazione dei preparati istologici; 2.3.3 creare una “banca” di campioni biologici per studi molecolari e di

citogenetica; 2.3.4 incrementare l’arruolamento dei pazienti in Italia.

2.4. Il razionale delle nuove scelte terapeutiche è emerso sia dai risultati dello studio

italiano precedente, sia da quanto segnalato da altri studi cooperativi internazionali.

2.4.1 Studi pubblicati sull’ipotesi di omettere la chemioterapia in un gruppo

selezionato di piccoli pazienti affetti da TW stadio I sono quello

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monoistituzionale del Dana-Farber Cancer Institute (Larsen E et al, 1990) e quello del NWTS (Green DM et al, 2001). Il razionale che ha portato alle suddette esperienze emerge da due lavori americani antecedenti che hanno indagato retrospettivamente il ruolo prognostico di età, peso del pezzo operatorio, tipo istologico e alcune variabili istologiche definite di microsubstaging. Green et al concludono che i cambiamenti nella strategia terapeutica adottata negli ultimi 20 anni non hanno influenzato in modo significativo la prognosi eccellente dei pazienti inferiori a 2 anni d’età con TW stadio I, istologia “favorevole” e un tumore piccolo (Green DM et al, 1993). Un ulteriore dato emerge dall’esperienza inglese (UKW2, UKW3), dove l’età inferiore a 2 anni costituisce un fattore prognostico favorevole nei piccoli con stadio I, istologia favorevole e trattati con sola vincristina (gruppo età < 2 anni: EFS 93%, età 2-4 anni: EFS 86%, età > 4 anni: EFS 71%, p = 0.0009) (Pritchard-Jones K et al, 2002). Inoltre, età ≤ 2 anni e un peso del pezzo operatorio ≤ 550g correlano con l’assenza di variabili di microsubstaging sfavorevoli (invasione della capsula tumorale, presenza di una pseudocapsula infiammatoria, invasione del seno renale e dei vasi intrarenali) (Green DM et al, 1994). Green et al nel trial “solo-nefrectomia” in 75 pazienti hanno riportato una sopravvivenza libera da malattia di 86.5%. La chiusura anticipata dello studio è stata determinata dal raggiungimento della stopping rule di 90% DFS a 2 anni. Il dato emerso, che costituirà la base del prossimo trial americano (comunicazione personale, Daniel Green), è che nel gruppo dei pazienti in studio è stato possibile individuarne un sottogruppo (tipo epiteliale/tubulare, assenza di variabili sfavorevoli di microsubstaging) che non ha avuto eventi. Inoltre, con un follow-up più lungo, la sopravvivenza globale dei pazienti osservati e non sottoposti a chemioterapia complementare è risultata sovrapponibile a quella dei pazienti trattati.

2.4.2 TW stadio I-II senza anaplasia: l’associazione VCR/ACTD rappresenta il

gold standard di trattamento.

2.4.3 TW stadio I con anaplasia diffusa: l’esperienza dei NWTS ha permesso di concludere che la presenza di anaplasia nello stadio I, non costituisce un fattore prognosticamente sfavorevole. L’esperienza CNR/AIEOP-92, pur con un numero limitato di casi, ha confermato questa osservazione.

2.4.4 TW stadio III: si conferma la necessità all’utilizzo dei 3 farmaci

(VCR/ACTD/ADM) come negli studi cooperativi internazionali, anticipando il trattamento radiante rispetto al precedente protocollo AIEOP.

2.4.5 TW stadio IV per metastasi polmonari, senza anaplasia: un studio pilota

SIOP ha riportato una sopravvivenza libera da ricaduta dell’83% in 36 pazienti con TW senza anaplasia, omettendo la radioterapia sui polmoni in presenza di remissione completa delle metastasi dopo chemioterapia. Tale esperienza supporta l’ipotesi che la chemioterapia sia in grado, quando induce una pronta remissione della malattia metastatica al polmone, di garantire un controllo delle metastasi senza la radioterapia (de Kraker J et al, 1990).

2.4.6 TW stadio II-IV con anaplasia diffusa, sarcoma a cellule chiare del rene,

tumore rabdoide del rene: si conferma la scelta dell’ifosfamide come agente alchilante in relazione anche ai risultati soddisfacenti ottenuti alla

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recidiva (Abu-Ghosh AM et al, 2002), associata ad adriamicina, in alternanza con etoposide/carboplatino, ma intensificandone la dose.

2.4.7 L’esperienza retrospettiva dei Gruppi Cooperativi Internazionali

sull’interpretazione delle metastasi polmonari visibili solo alla TC è ancora non conclusiva. In realtà non emergono sicuri dati a sostegno di un ruolo peggiorativo sulla prognosi dell’evidenza di noduli polmonari documentati solo alla TC (Owens CM et al, 2002; Wilimas JA et al, 1997). In particolare il NWTS Group non ha documentato una differenza significativa di sopravvivenza nel gruppo di pazienti con TC-positiva e RX-negativa, trattati o secondo lo stadio locale o come previsto per lo stadio IV, ovvero comprendendo la radioterapia sui campi polmonari (Meisel JA et al, 1999).

2.5 Tumore di Wilms bilaterale e nefroblastomatosi.

Per i pazienti affetti da tumore di Wilms bilaterale o nefroblastomatosi si intendono fornire linee guida di trattamento (vedi Addenda A e B).

2.6 Trattamento alla recidiva.

Per un gruppo di pazienti recidivati ad alto rischio di non-risposta a chemioterapia a dosi convenzionali si è disegnato in collaborazione con il gruppo AIEOP-TMO uno studio che prevede l’impiego di chemioterapia a dosi mieloablative. In particolare risulteranno eleggibili per lo studio “alte dosi” i pazienti con tumore di Wilms, SCC o TR con recidiva di malattia, che presentino almeno una delle seguenti caratteristiche: • tumore di Wilms stadio III-IV alla diagnosi; • TW con anaplasia diffusa stadio II-IV, SCC stadio I-IV, TR stadio I-IV; • recidive precoci (< 12 mesi dalla diagnosi); • recidive ossee, cerebrali ovvero extra polmonari; • ogni recidiva successiva alla prima. Per quei pazienti che non entrano nello Studio (ovvero “infants” recidivati dopo sola sorveglianza, TW stadio I e II con recidiva polmonare oltre 12 mesi dalla fine terapia) la scelta del trattamento alla recidiva può comunque essere discussa con il Centro coordinatore.

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3.0 REGISTRAZIONE ED ELEGGIBILITA’ Tutti i pazienti in età pediatrica con diagnosi istologica di neoplasia primitiva del rene devono essere registrati, per un corretto inquadramento epidemiologico (vedi obiettivo 2.3.1). Si ritiene opportuno che vengano segnalati anche pazienti maggiori di 18 anni con diagnosi di nefroblastoma, per i quali le indicazioni terapeutiche sono le stesse.

3.1 Criteri di eleggibilità.

Tra i pazienti registrati, saranno inclusi nello studio quelli che soddisfano tutti i seguenti criteri:

3.1.1 età ≤ 18 anni; 3.1.2 presenza di una delle seguenti diagnosi istologiche:

• tumore di Wilms NAS e sue varianti descritte come TW con rabdomiogenesi, nefroblastoma cistico parzialmente differenziato, nefroblastoma cistico parzialmente differenziato v. papillonodulare,

• sarcoma a cellule chiare del rene, • tumore rabdoide del rene;

3.1.3 consenso informato firmato dal genitore/tutore; 3.1.4 disponibilità di materiale istologico per la revisione centralizzata della

diagnosi.

3.2 Criteri di esclusione Tra i pazienti registrati verranno esclusi dallo studio coloro che rispondono ad almeno uno dei seguenti criteri:

3.2.1 pazienti già sottoposti alla nefrectomia, a meno che l’intervento sia stato

eseguito non oltre le 3 settimane antecedenti la registrazione, e secondo criteri chirurgici e anatomo-patologici corretti per una adeguata definizione dello stadio di malattia (vedi capitoli 7 e 8);

3.2.2 pregresso trattamento con chemioterapia o radioterapia; 3.2.3 TW bilaterale; 3.2.4 età > 18 anni; 3.2.5 diagnosi istologica differente da tumore di Wilms NAS e sue varianti,

sarcoma a cellule chiare del rene o tumore rabdoide del rene (ad esempio: i casi di nefroma mesoblastico, nefroma cistico, carcinoma a cellule chiare del rene saranno registrati ma esclusi dallo studio);

3.2.6 nefroblastomatosi; 3.2.7 mancanza di materiale istologico per la centralizzazione.

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4.0 DISEGNO DELLO STUDIO Lo Studio AIEOP-TW 2003 è uno studio clinico multi-istituzionale prospettico osservazionale che prevede approcci terapeutici diversificati per stadio e/o tipo istologico di malattia (vedi Manuale operativo flow-chart).

4.1 Intervento chirurgico

Rimane il primo momento terapeutico in tutti i pazienti, tranne in casi selezionati per i quali si ritiene giustificata la chemioterapia primaria.

4.1.1 Gli obiettivi della chirurgia sono:

a) asportazione radicale della neoplasia primitiva; b) accertamento dell’estensione intra-addominale della neoplasia

(stadiazione); c) conferma istologica della diagnosi.

4.1.2 La tecnica chirurgica raccomandata è descritta nel capitolo 7.

4.2 Trattamento complementare alla chirurgia

La terapia post-chirurgica sarà effettuata sulla base dello stadio della neoplasia e delle caratteristiche istologiche, come indicato nei paragrafi successivi.

Per un gruppo di pazienti di età ≤ 24 mesi e TW stadio I, anche il peso del pezzo operatorio e alcune variabili istologiche definite di microsubstaging (paragrafo 8.3.7) sono indispensabili per decidere la strategia terapeutica adiuvante alla nefrectomia.

4.2.1 Il giorno della chirurgia è inteso come settimana 0. La chemioterapia deve essere iniziata entro 7 giorni (settimana 1) dall’intervento chirurgico, salvo controindicazioni di carattere medico e comunque solo quando la peristalsi è ripristinata.

4.2.2 Considerata la precocità del trattamento radiante, tutti i nuovi casi con

sospetta neoplasia del rene vanno segnalati al radioterapista al momento dell’intervento chirurgico, per agevolare l’eventuale pianificazione della radioterapia.

4.2.3 Il programma di terapia adiuvante alla nefrectomia (chemioterapia,

radioterapia) è definito in relazione a: a) tipo di neoplasia renale (TW, sarcoma a cellule chiare, tumore

rabdoide); b) stadio; c) presenza di anaplasia diffusa nel TW; d) solo per TW stadio I: età, peso del pezzo operatorio, sottotipo

istologico, microsubstaging.

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4.2.4 I pazienti con noduli polmonari documentati solo alla TAC (diametro < 5

mm, RX torace negativo) devono essere trattati secondo lo stadio ‘locale’ della neoplasia e non secondo il piano di cura previsto per lo stadio IV. I pazienti con TW stadio ‘locale’ I e metastasi polmonari visibili solo alla TAC che risponderebbero ai criteri per lo studio “sola-nefrectomia” (paragrafo 4.3.1) verranno invece trattati secondo il REGIME A.

4.3 Gruppi terapeutici Sono identificati i seguenti gruppi terapeutici:

4.3.1 TW STADIO I, rispondenti a TUTTE le seguenti caratteristiche:

• età ≤ 24 mesi; • tipo epiteliale, tubulare (senza anaplasia); • peso del pezzo operatorio ≤ 550 g; • assenza dei seguenti aspetti sfavorevoli di microsubstaging:

- invasione della capsula peritumorale o dei suoi vasi, - invasione dei vasi intrarenali, - invasione minima (entro 2 mm) del tessuto adiposo del seno renale, - pseudocapsula infiammatoria;

Non si effettuerà chemioterapia complementare alla nefrectomia (studio “sola-nefrectomia”). ! In questi casi è obbligatoria la centralizzazione immediata dei

preparati istologici, comprendendo tutti i campioni necessari per la corretta definizione di stadio e microsubstaging, segnalando il caso al patologo revisore come urgente. Per questi pazienti è previsto un più stretto follow-up clinico-radiologico (paragrafo 11.2.5.2), ed è indispensabile segnalare qualsiasi evento al Centro coordinatore in tempo reale.

4.3.2 TW STADIO I, ± ANAPLASIA DIFFUSA, nei casi diversi da quelli

previsti nel paragrafo 4.3.1:

REGIME A (vedi Manuale operativo allegato 4.1) VCR 1.5 mg/m2 (dose massima 2 mg; 0.05 mg/Kg se peso < 10 Kg

o età < 12 mesi) settimanale per 6 settimane (6 dosi) ACTD 1.35 mg/m2 (dose massima 2 mg; 0.045 mg/Kg se peso < 10

Kg o età < 12 mesi) alle settimane 1, 3 e 5 (3 dosi)

4.3.3 TW STADIO II, SENZA ANAPLASIA DIFFUSA:

REGIME B (vedi Manuale operativo allegato 4.2) VCR 1.5 mg/m2 (dose massima 2 mg; 0.05 mg/Kg se peso < 10 Kg

o età < 12 mesi) settimanale per 7 settimane, quindi ogni tre settimane fino alla settimana 22 (settimane 10, 13, 16, 19 e 22)

ACTD 1.35 mg/m2 (dose massima 2 mg; 0.045 mg/Kg se peso < 10 Kg o età < 12 mesi) alle settimane 1, 3, 5, 7, 10, 13, 16, 19 e 22 (9 dosi)

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4.3.4 TW STADIO III, SENZA ANAPLASIA DIFFUSA:

REGIME C (vedi Manuale operativo allegato 4.3) 4.3.4.1 prima fase:

VCR 1.5 mg/m2 (dose massima 2 mg; 0.05 mg/Kg se peso < 10 Kg o età < 12 mesi) settimanale per 6 settimane

ACTD 1.35 mg/m2 (dose massima 2 mg; 0.045 mg/Kg se peso < 10 Kg o età < 12 mesi) alle settimane 1 e 5

ADM 40 mg/m2 (1.33 mg/Kg se peso < 10 Kg o età < 12 mesi) alla settimana 3; radioterapia dalla settimana 2.

La dose di ADM alla settimana 3 andrà ridotta del 50% se è in corso la radioterapia; la dose di ACTD alla settimana 5 andrà ridotta del 50% se la radioterapia è stata da poco terminata, o omessa se la radioterapia è in corso;

4.3.4.2 seconda fase: dalla settimana 7 alternare ogni tre settimane:

VCR+ADM (settimane 7, 13, 19, 25 e 31) VCR+ACTD (settimane 10, 16, 22, 28 e 34)

La dose cumulativa di ADM è di 240 mg/m2 (220 se ADM alla sett. 3 viene ridotta del 50%).

4.3.5 TW STADIO II-III CON ANAPLASIA DIFFUSA, SARCOMA A CELLULE

CHIARE DEL RENE E TUMORE RABDOIDE DEL RENE STADIO I, II, III:

REGIME D (vedi Manuale operativo allegato 4.4) 4.3.5.1 prima fase:

VCR 1.5 mg/m2 settimanale per 6 settimane ACTD 1.35 mg/m2 alle settimane 1 e 5 ADM 40 mg/m2 alla settimana 3; radioterapia a partire dalla

settimana 2.

La dose di ADM alla settimana 3 andrà ridotta del 50% se è in corso la radioterapia; la dose di ACTD alla settimana 5 andrà ridotta del 50% se la radioterapia è stata da poco terminata o è in corso;

4.3.5.2 seconda fase: dalla settimana 7 alternare ogni tre settimane:

IFO+ADM (settimane 7, 13, 19, 25 e 31) CBDCA+VP16 (settimane 10, 16, 22, 28 e 34)

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4.3.6 STADIO IV:

4.3.6.1 Talvolta nello stadio IV, se non sussistono le condizioni espresse ai paragrafi 4.5.1 e 4.5.2 o altri elementi clinici che controindichino l’intervento chirurgico, può essere indicato procedere alla nefrectomia d’emblée a scopo diagnostico e di stadiazione. L’approccio con chirurgia primaria andrà sempre considerato nel caso di metastasi polmonari visibili solo alla TAC.

ATTENZIONE: per eseguire la nefrectomia primaria in pazienti con evidenza di metastasi alla diagnosi ci si deve trovare nella condizione di garantire l’inizio della chemioterapia nei tempi previsti dal protocollo. In tutti i casi in cui è prevedibile una dilazione del trattamento complementare la nefrectomia deve essere eseguita dopo chemioterapia primaria (REGIME E), previo accertamento con agobiopsia.

! lo schema di chemioterapia con cui si inizia il piano di cura sarà

sempre secondo il REGIME E (con adriamicina) e non secondo lo schema di chemioterapia primaria adottato nei casi non metastatici (REGIME F);

! pazienti con noduli polmonari < 5 mm visibili solo alla TC (RX

torace negativo, vedi anche 4.2.4) dovranno essere trattati come previsto per il rispettivo stadio ‘locale’, dopo nefrectomia primaria. Se la TC persiste positiva a una rivalutazione dopo 5-6 settimane di terapia, il caso può essere discusso con il Coordinatore per decidere le modalità di prosecuzione del trattamento.

REGIME E (vedi Manuale operativo allegato 4.5)

VCR 1.5 mg/m2 (dose massima 2 mg; 0.05 mg/Kg se peso < 10 Kg o età < 12 mesi) settimanale per 6 settimane

ACTD 1.35 mg/m2 (dose massima 2 mg; 0.045 mg/Kg se peso < 10 Kg o età < 12 mesi) alle settimane 1, 3 e 5

ADM 40 mg/m2 (1.33 mg/Kg se peso < 10 Kg o età < 12 mesi) alle settimane 1 e 3

4.3.6.2 Alla settimana 6, dopo rivalutazione delle sedi metastatiche,

si discutono le indicazioni a un eventuale intervento di metastasectomia, da eseguirsi alla settimana 7. I pazienti che non hanno eseguito la nefrectomia alla diagnosi, la eseguiranno in questa fase, e comunque prima di una eventuale chirurgia delle metastasi.

4.3.6.3 Le indicazioni alla metastasectomia polmonare sono le

seguenti: a. remissione parziale o stabilizzazione delle metastasi dopo

chemioterapia secondo REGIME E; b. numero delle metastasi, ovvero ≤ 2 per campo polmonare.

4.3.6.4 La terapia dalla settimana 8 si differenzia in base a:

a. stato della malattia metastatica;

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b. stadio “locale” del tumore addominale; c. tipo istologico.

In base ai criteri espressi al punto 4.3.6.4 si individuano per lo stadio IV i seguenti 2 gruppi terapeutici (vedi Manuale operativo allegato 4.6):

4.3.6.5 Gruppo 1 (vedi Manuale operativo allegato 4.7): TW stadio ‘locale’ I ± anaplasia diffusa, TW stadio ‘locale’ II-III senza anaplasia diffusa, che proseguiranno dalla settimana 8 con il:

REGIME C (radioterapia locale solo nello stadio III); radioterapia sui polmoni solo in presenza di metastasi ancora evidenziabili radiologicamente (remissione parziale dopo CT o persistenza di malattia dopo metastasectomia) ! per questo gruppo viene omessa la radioterapia sui polmoni in caso di remissione completa o in presenza di asportazione radicale delle metastasi; ! eseguiranno radioterapia sui polmoni i pazienti con metastasi resecate in modo non radicale o inoperabili; ! eseguiranno radioterapia sulla sede addominale di malattia solo i pazienti con stadio ‘locale’ III.

4.3.6.6 Gruppo 2 (vedi Manuale operativo allegato 4.8):

TW stadio ‘locale’ II-III con anaplasia diffusa, sarcoma a cellule chiare, tumore rabdoide, che proseguiranno dalla settimana 8 con il:

REGIME D ed eseguiranno sempre radioterapia sui polmoni

! questo gruppo effettua sempre la radioterapia sui polmoni

anche in presenza di remissione completa o asportazione radicale delle metastasi, e sempre la radioterapia sulla sede addominale di malattia

4.4 STADIO V e/o NEFROBLASTOMATOSI vedi Addendum A e Addendum B. 4.5 Chemioterapia primaria

La chemioterapia primaria è prevista nelle seguenti situazioni: 4.5.1 trombosi della vena cava; 4.5.2 qualora dai dati radiologici emergano l’impossibilità a un intervento

radicale o un alto rischio di rottura intraoperatoria della neoplasia (vedi paragrafi 7.5 e 7.7);

4.5.3 tumore bilaterale (pazienti registrati, ma non inclusi nello studio); 4.5.4 presenza di adenopatie retroperitoneali

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! Nei casi in cui sia stato deciso di effettuare una chemioterapia primaria,

è obbligatorio eseguire una biopsia percutanea con ago (diametro ≥ 18 gauge, 2-3 prelievi) per la conferma istologica della diagnosi. L’utilizzo di tale procedura non modifica lo stadio di malattia.

! Nei casi stadio IV in cui si inizia con chemioterapia primaria, lo schema

da adottare è il regime E (3 farmaci) e non il regime F (2 farmaci)

REGIME F (vedi Manuale operativo allegato 4.9)

ACTD 1.35 mg/m2 (dose massima 2 mg; 0.045 mg/Kg se peso < 10 Kg o età < 12 mesi), 2 dosi alle settimane 1 e 3

VCR 1.5 mg/m2 (dose massima 2 mg; 0.05 mg/Kg se peso < 10 Kg o età < 12 mesi), 4 dosi alle settimane 1, 2, 3 e 4 Alla settimana 5 verrà eseguita TAC addome con mezzo di contrasto per valutare l’entità della risposta e pianificare la chirurgia. I casi giudicati non ancora operabili alla rivalutazione alla settimana 5 devono essere tempestivamente discussi con il Centro coordinatore.

Riepilogo delle dosi/ciclo per ogni farmaco: vincristina (VCR): 1.5 mg/m2 (dose massima 2 mg; 0.05 mg/Kg se peso < 10 Kg o età < 12 mesi); actinomicina D (ACTD): 1.35 mg/m2 (dose massima 2 mg; 0.045 mg/Kg se peso < 10 Kg o età < 12 mesi); ifosfamide (IFO): 3 g/m2 die per 2 giorni consecutivi (dose totale/ciclo 6 g/m2), Mesnum a una dose almeno equivalente a quella dell’ifosfamide; adriamicina (ADM) 40 mg/m2 die in 4 ore per 1 giorno; carboplatino (CBDCA) 300 mg/m2 die in 1 ora per 2 giorni consecutivi (dose totale/ciclo 600 mg/m2); etoposide (VP16) 200 mg/m2 die in 1 ora per 2 giorni consecutivi (dose totale/ciclo 400 mg/m2). ! Ridurre di 1/3 la dose calcolata/m2 se peso < 10 Kg o età < 12 mesi ove

non già specificato il dosaggio pro Kg.

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5.0 VALUTAZIONE CLINICO-RADIOLOGICA BASALE

5.1 Esame obiettivo, con attenzione rivolta a segnalare eventuali malformazioni congenite (emipertrofia, anomalie genitourinarie, anirirdia); pressione arteriosa.

5.2 Esami di laboratorio

5.2.1 emocromo 5.2.2 azotemia, creatininemia, elettroliti (compreso fosforo sierico), VES, PT,

PTT, fibrinogeno, LDH, AST, ALT, γGT, bilirubinemia, fosfatasi alcalina, uricemia, emogas-analisi venosa per la valutazione dell’equilibrio acido-base;

5.2.3 esame completo delle urine (e, nei Centri dove è disponibile, valutazione

sul campione di: proteinuria, sodiuria, potassiuria, fosfaturia, ß2-microglobulinuria, microalbuminuria, creatininuria);

5.2.4 acido omo-vanillico, acido vanil-mandelico, enolasi neurono-specifica;

5.3 Valutazione cardiologica

5.3.1 elettrocardiogramma 5.3.2 ecocardiogramma prima della prevista somministrazione di adriamicina.

5.4 Diagnostica per immagini

5.4.1 Radiografia del torace in 2 proiezioni. 5.4.2 TAC torace. 5.4.3 Ecografia addominale con valutazione di:

• massa e dei suoi diametri massimi, • vena cava: pervietà, eventuale presenza di trombi, • rene controlaterale, • eventuale presenza di localizzazioni intraddominali (linfonodi, fegato,

etc.).

5.4.4 TAC addome con mezzo di contrasto, con valutazione di: • massa e misurazione dei diametri massimi, • vena cava, • rene controlaterale, • rapporto con organi o strutture limitrofe, • presenza di adenopatie, • densitometria della massa, con tentativo di individuare aree di

necrosi/emorragia intratumorale con particolare attenzione verso quelle in prossimità della periferia della lesione (necrosi ed emorragie sottocapsulari).

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5.5 Sono considerati esami facoltativi, da valutare in situazioni cliniche particolari: • RMN addome, utile nel caso di lesioni renali bilaterali e nel sospetto di

nefroblastomatosi; • angio-RMN addome: su richiesta del chirurgo in situazione in cui sia

importante valutare la situazione o lo stato di pervietà dei vasi; • scintigrafia renale sequenziale e valutazione filtrato glomerulare.

5.6 In presenza di diagnosi istologica di sarcoma a cellule chiare o tumore rabdoide

sono richieste le ulteriori seguenti indagini:

5.6.1 RMN encefalo; 5.6.2 scintigrafia ossea con Tc99m (anche nei casi di TW diagnosticato in età

giovane-adulta); 5.6.3 mieloaspirato e biopsia osteomidollare da spina iliaca postero superiore

monolaterale (facoltativo).

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6.0 DEFINIZIONE DI STADIO CLINICO-PATOLOGICO

6.1 Stadio I 6.1.1 Il tumore è limitato al rene ed è completamente asportato. 6.1.2 La capsula renale (considerata come sede intrarenale) o la capsula

peritumorale in caso di tumore capsulato può essere infiltrata microscopicamente oppure può presentare diffusione neoplastica intravascolare, ma non è superata dalla neoplasia, in modo tale che la sua superficie esterna appare integra macroscopicamete e microscopicamente.

6.1.3 Il tessuto connettivo del seno renale può presentare una infiltrazione non

oltre 1-2 mm dalla superficie del parenchima renale (infiltrazione minima, come misurato su preparato istologico) o vi è protrusione della neoplasia capsulata nel seno renale/pelvi renale.

6.1.4 I vasi del seno renale non sono coinvolti. 6.1.5 Non si è verificata rottura tumorale prima o durante la chirurgia.

L’esecuzione di biopsia mediante ago di diametro ≥ 18 gauge non modifica lo stadio, mentre l’agobiopsia con ago ≤ 16 gauge o la biopsia chirurgica determinano passaggio allo stadio II.

6.2 Stadio II

6.2.1 Il tumore si estende oltre il rene ma è asportato completamente. Per estensione regionale del tumore oltre il rene nello stadio II si intende l’infiltrazione, confermata istologicamente, di almeno una delle seguenti sedi: • infiltrazione a tutto spessore della capsula renale/peritumorale con

superamento della stessa e infiltrazione del tessuto adiposo perirenale;

• infiltrazione del tessuto adiposo del seno renale oltre 2 mm dalla superficie del parenchima renale;

• diffusione neoplastica nei vasi del seno renale; • infiltrazione del sistema pelvi-caliceale e dell’uretere (confermata

istologicamente o dal chirurgo); • infiltrazione del surrene per contiguità.

6.2.2 In tutte le situazioni che rispondono ai criteri di stadio II in cui

l’asportazione sia descritta dal chirurgo come macroscopicamente completa, vi deve essere conferma istologica dello stato dei margini di resezione (esterno sul tessuto adiposo perirenale e mediale delle strutture dell’ilo, dei vasi e dell’uretere).

6.2.3 Quando il tumore sia stato biopsiato (thru-cut con ago diametro ≤ 16

gauge o chirurgia) o vi sia stata piccola rottura tumorale durante l’intervento confinata al fianco (extraperitoneale) lo stadio è il II.

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! La distinzione tra stadio I e II rispetto al seno renale non si avvale più del concetto di immaginario piano ilare, che si è mostrato di difficile applicazione in diversi campioni a causa della distorsione creata dal tumore. Il NWTS ha pertanto introdotto il criterio pratico di definire stadio I solo in presenza di una minima infiltrazione neoplastica nel seno renale o di protrusione nel seno renale/pelvi renale di tumore capsulato. Livelli più estesi di infiltrazione del tessuto adiposo del seno renale o la presenza di tumore nei vasi del seno renale modificano lo stadio in II (vedi anche capitolo 8).

6.3 Stadio III In presenza di una o più delle seguenti situazioni:

6.3.1 rottura tumorale pre- o intra-operatoria, con spandimento del tumore oltre

il fianco e contaminazione di tutta la cavità peritoneale; 6.3.2 metastasi ai linfonodi addominali o pelvici (dell’ilo renale e/o delle catene

paraaortiche); 6.3.3 presenza di emoperitoneo; 6.3.4 presenza di residuo tumorale post-chirurgico macro o microscopico

(presenza di un margine di resezione in tessuto tumorale) confinato all’addome;

6.3.5 infiltrazione e trombosi della vena cava; 6.3.6 infiltrazione della muscolatura (diaframma, psoas) o per contiguità di

organi (fegato, milza, pancreas, colon, stomaco, etc.) o altre strutture addominali;

6.3.7 impianti neoplastici sulla superficie peritoneale.

6.4 Stadio IV In presenza di una o di entrambe le seguenti situazioni:

6.4.1 metastasi ematogene;

6.4.2 metastasi linfonodali a distanza (oltre la regione addomino-pelvica).

6.5 Stadio V 6.5.1 Tumore bilaterale sincrono.

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7.0 CHIRURGIA

7.1. La nefrectomia radicale extrafasciale associata a un adeguato campionamento dei linfonodi regionali (o alla linfoadenectomia retroperitoneale monolaterale) rappresenta il trattamento chirurgico d’elezione del tumore di Wilms.

7.2 L’intervento chirurgico d’emblée permette sia una reale stadiazione sia

un’adeguata caratterizzazione istologica, consentendo la successiva pianificazione terapeutica.

7.3 Le indagini diagnostiche di minima da effettuare preoperatoriamente per un

giudizio di operabilità o inoperabilità d’emblée sono la radiografia del torace e la TAC addominale con mezzo di contrasto.

7.4 I criteri di operabilità o inoperabilità possono essere formulati in fase

preoperatoria, o assai di rado, intraoperatoriamente.

7.5 Criteri preoperatori di inoperabilità (indicazioni alla chemioterapia primaria):

7.5.1 trombosi cavale; 7.5.2 presenza di adenopatie retroperitoneali; 7.5.3 alto rischio di rottura del tumore (aree di colliquazione sottocapsulare); 7.5.4 evidente mancata identificazione dei piani di clivaggio con organi o

strutture adiacenti.

7.5.5 stadio V.

7.6 In tutti i casi in cui si decida di non procedere all’intervento chirurgico alla diagnosi, è obbligatorio eseguire agobiopsia percutanea (diametro 18-20 gauge).

7.7 Criteri intraoperatori di inoperabilità (devono rappresentare l’eccezione):

7.7.1 riscontro di impossibilità tecnica a ottenere un’exeresi radicale;

7.7.2 presenza di metastasi intra-addominali non evidenziate alle indagini strumentali preoperatorie e non resecabili radicalmente.

7.7.3 Qualora, nonostante un’adeguata valutazione prechirurgica, il chirurgo si

trovi intraoperatoriamente in una situazione con alto rischio di rottura tumorale o di altra complicanza o nella certezza di non ottenere un’asportazione macroscopicamente completa della neoplasia, è consigliabile soprassedere al tentativo di exeresi. In tale situazione non deve essere eseguita una biopsia chirurgica (che equivale a rottura tumorale confinata al fianco), ma la tecnica consigliata è tramite ago (18-20 gauge).

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7.8 Tecnica chirurgica consigliata. Criteri Generali.

7.8.1 Ampia laparotomia che consenta un’adeguata esplorazione dell’addome e un comodo approccio alla neoplasia. L’esplorazione routinaria del rene controlaterale non è richiesta. L’accesso al retroperitoneo destro e sinistro può essere eseguito attraverso lo scollamento delle sole docce paracoliche seguito dalla medializzazione dei segmenti colici mobilizzati o, per le neoplasie del rene destro, scollando anche la radice del mesentere fino al Traitz. In questa fase, preparatoria all’intervento, il chirurgo è in grado di valutare:

7.8.1.1 la presenza di metastasi intra-addominali non asportabili con

intento di radicalità (in questo caso si procederà a biopsia e demarcazione con clips per consentire l’eventuale radioterapia mirata);

7.8.1.2 l’estensione della neoplasia a strutture od organi vicini non

asportabili radicalmente o resecabili solo con interventi demolitivi o ad alta morbilità;

7.8.1.3 un alto rischio di rottura del tumore; 7.8.1.4 l’impossibilità di eseguire un intervento macroscopicamente

radicale.

7.8.2 La nefrectomia radicale extrafasciale comporta necessariamente la legatura dei vasi renali all’origine (in successione: prima l’arteria o le arterie poi la vena/e) ponendo particolare attenzione alla possibile presenza di trombi neoplastici misconosciuti agli esami radiologici preoperatori.

7.8.3 La ghiandola surrenalica deve sempre essere interamente asportata nei

tumori del polo superiore o nelle grosse neoplasie che coinvolgono tutto il rene.

7.8.4 Non è necessario eseguire una ureterectomia radicale. 7.8.5 L’intervento deve considerarsi corretto se insieme alla rimozione del rene

con le sue fasce si esegue un adeguato campionamento dei linfonodi retroperitoneali (Shamberger RC, 1999). In presenza di dubbio di diffusione linfonodale extraregionale (es. linfonodi mesenterici) è sempre indicato asportare i linfonodi sospetti (posizionando clips).

7.8.6 La resezione di strutture o organi contigui non è quasi mai richiesta in

quanto il TW, anche di grosse dimensioni, solo raramente ha caratteristiche infiltranti.

7.8.7 In caso di riscontro intraoperatorio di interessamento o infiltrazione

neoplastica di strutture o organi contigui (es. colon, milza, pancreas) l’intervento chirurgico può essere eseguito in prima istanza solo se vi è la certezza di eseguire un intervento radicale senza esporre il paziente a un aumento della morbilità o a interventi mutilanti.

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! eventuali rotture pre o intraoperatorie (anche “spillage” del tumore) e la presenza di emoperitoneo devono essere segnalate dettagliatamente nella scheda chirurgica.

7.9 Situazioni particolari

7.9.1 Trombosi della vena cava. In presenza di trombosi nella vena cava

sottoepatica, una volta legata l’arteria o posizionata una clip per interromperne il flusso, si mobilizza la cava sotto- e sopra-renale legando le vene lombari e le vene gonadiche. Successivamente si posizionano i “vessel elastici” cranialmente al trombo, sulla cava sotto renale e sulla vena renale controlaterale e dopo aver interrotto il flusso si esegue la cavotomia e la rimozione del trombo neoplastico e la successiva sutura del vaso. Si protegge il campo operatorio dal trombo neoplastico e si procede nell’intervento di nefrectomia radicale se possibile in blocco con il trombo stesso. Le trombosi cavali alte così come quelle estese fino all’atrio vanno operate in circolazione extracorporea e in ambiente cardiochirurgico.

7.9.2 Chirurgia delle metastasi polmonari

7.9.2.1 La chirurgia delle metastasi polmonari verrà considerata se la

chemioterapia non sarà in grado di indurne la remissione completa (indicazioni alla metastasectomia: paragrafo 4.3.6.3);

7.9.2.2 I tempi della chirurgia delle metastasi devono essere pianificati

collegialmente, alla settimana 7, dopo la prima fase di chemioterapia (REGIME E), e comunque dopo la rimozione del tumore renale;

7.9.2.3 La tecnica chirurgica sarà in relazione alla situazione

metastatica (metastasi polmonari mono-bilaterali, sede). L’approccio sarà con una toracotomia semplice o duplice (possibilmente con risparmio dei muscoli) o con sternotomia;

7.9.2.4 La toracoscopia, poiché non fornisce le stesse garanzie di

radicalità, che rappresenta il fine della metastasectomia, non costituisce un approccio adeguato.

7.9.3 TW bilaterale (vedi anche Addendum A).

7.9.3.1 La prognosi dei pazienti con TW stadio V è buona. La presenza

di neoplasia bilaterale si associa però a un aumento del rischio di sviluppare una insufficienza renale cronica. In questi casi la chirurgia deve mirare a conservare la maggiore quantità possibile di parenchima renale sano: per tale motivo è sempre indicato procedere a una chemioterapia primaria;

7.9.3.2 Il tempo della chirurgia verrà stabilito in base al grado di

risposta alla chemioterapia;

7.9.3.3 La scelta delle modalità tecniche della chirurgia conservativa sono lasciate al chirurgo operatore. L’intento di conservare una funzionalità renale adeguata deve essere così forte che in presenza di TW multifocale, se non è possibile eseguire una

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nefrectomia parziale o una ”wedge excision”, è indicato ricorrere alla semplice enucleoresezione.

7.9.4 Chirurgia conservativa nei pazienti affetti da sindromi predisponesti al tumore di Wilms.

7.9.4.1 Vi sono situazioni in cui è indicata una nefrectomia parziale o

una resezione a cuneo, in genere sempre dopo chemioterapia primaria. Si ribadisce che nel caso di TW “classico” (monolaterale, insorto in pazienti con reni normofunzionanti, non sindromici) la chirurgia di elezione è rappresentata dalla nefrectomia radicale. La categoria che potrebbe beneficiare di un approccio chirurgico conservativo è rappresentata da pazienti con: • TW bilaterale; • monorene; • possibilità di insorgenza di problematiche inerenti alla

funzionalità renale residua; • sindromi predisponesti l’insorgenza di un tumore metacrono.

7.9.4.2 I pazienti sottoposti a un trattamento chirurgico diverso dalla

nefrectomia radicale (tumorectomia, nefrectomia parziale) saranno esclusi dallo studio; si intende però proseguire nella raccolta dei dati riguardo al follow-up di questi pazienti.

7.9.4.3 Nel caso in cui, rientrando nelle categorie elencate al paragrafo 7.9.4.1, si proceda a un intervento conservativo è importante ribadire che: • l’enucleoresezione, a parte situazioni particolari nel Wilms

bilaterale, non è da considerarsi un trattamento chirurgico adeguato;

• l’utilizzo dell’ecografia intraoperatoria è fortemente raccomandato, poiché il riscontro di aree sospette in altre sedi del rene residuo impone la nefrectomia radicale;

7.9.4.4 Controindicazioni a eseguire una nefrectomia parziale in

pazienti con le caratteristiche espresse al punto 7.9.4.1 sono: • rottura pre-operatoria del tumore o pregressa biopsia

chirurgica; • tumore inizialmente infiltrante organi o strutture extrarenali o

con metastasi intra-addominali; • metastasi linfonodali visibili alla TAC pre-chemioterapia; • trombosi venosa pre-chemioterapia; • neoplasia centrorenale; • tumore che interessa il bacinetto o i calici; • pregressa ematuria; • nefroblastoma con anaplasia diffusa.

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8.0 ANATOMIA PATOLOGICA

8.1 Introduzione

8.1.1 Le caratteristiche morfologiche, immunofenotipiche, clinico-prognostiche e genetico-molecolari proprie del tumore di Wilms e le sue differenze rispetto ad altri tumori pediatrici del rene che in passato venivano a esso assimilati sono state meglio definite dagli studi consecutivi effettuati sia dal NWTS che dalla SIOP. Allo stesso tempo, è in continuo aumento il numero di nuove entità descritte a insorgenza nel rene in età pediatrica. Esse sono rappresentate da: • entità descritte per la prima volta e definite in base alla applicazione

di metodiche diagnostiche sempre più sofisticate, come l’immunocitochimica, la citogenetica classica e la genetica molecolare;

• entità già note, a insorgenza renale ma non caratteristiche dell’età pediatrica oppure tipiche di altre sedi, in particolare dei tessuti molli.

8.1.2 Sulla base di queste acquisizioni, è stata formulata nell'ambito del Gruppo Anatomo-Patologico dell'AIEOP una "Classificazione dei tumori renali pediatrici" che comprende tutti i tumori renali a possibile insorgenza in età pediatrica (tabella a piè di pagina) e che fa riferimento a uno schema di relazione morfologica, istogenetica, clinico-prognostica e genetico-molecolare fra i vari istotipi. In particolare, il TW ha un’identità ben definita, diversa sul piano istopatologico e genetico-molecolare dal sarcoma a cellule chiare del rene e dal tumore rabdoide del rene, che vengono considerati come entità distinte, pur essendo comunque contemplati nel piano terapeutico di questo Protocollo.

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8.1.3 Con i moderni schemi terapeutici le uniche variabili associate alla prognosi sono risultate: • lo stadio clinico-patologico, correlato all’aggressività della neoplasia; • la presenza di anaplasia, marcatore predittivo di resistenza alla

chemioterapia.

8.1.4 Nel presente protocollo è richiesta anche la segnalazione di presenza di componente blastematosa diffusa residua dopo chemioterapia, parametro risultato di valore prognostico sfavorevole se persistente dopo chemioterapia primaria negli studi effettuati dal gruppo SIOP.

! Rispetto alla parte anatomopatologica del precedente protocollo sono

cambiati i criteri di definizione: • dell’anaplasia focale e diffusa, • di stadio II.

8.2 Nuovi criteri di definizione di anaplasia focale e diffusa

8.2.1 L’anaplasia è da considerare come marcatore predittivo della risposta alla chemioterapia, presente nei cloni resistenti ai chemioterapici usati, ne’ indotta ne’ modificata dalla terapia.

8.2.2 Nell'attuale diagnostica istopatologica del TW è essenziale la valutazione di: • presenza o assenza di anaplasia • quantità dei focolai anaplastici • sede di occorrenza (topografia) dei focolai anaplastici.

8.2.3 Definizione di presenza di anaplasia

Per quanto riguarda la definizione di anaplasia, rimangono validi i criteri già riportati nel precedente protocollo, descritti da Zuppan et al. nel 1988 e costituiti dalla presenza contemporanea nello stesso caso, anche se non nello stesso campo microscopico, di tre criteri morfologici: • ingrandimento nucleare di almeno 3 volte rispetto alle cellule

adiacenti dello stesso tipo cellulare; • ipercromasia dei nuclei ingranditi; • mitosi atipiche e generalmente multipolari.

8.2.4 Definizione di anaplasia focale o diffusa

L'anaplasia, quando presente, dovrà essere definita come focale o diffusa, seguendo il criterio quantitativo + il criterio topografico (questo ultimo inteso come "stadiazione patologica della anaplasia", che segue i criteri della “stadiazione patologica della neoplasia”, come descritto da Faria et al. nel 1996). Quando si valuta la quantità e la topografia dell’anaplasia, è richiesta la presenza di un solo criterio per definire quel focolaio come anaplastico.

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8.2.5 Anaplasia focale

8.2.5.1 Anaplasia confinata a 1-4 focolai chiaramente definiti entro il tumore primitivo;

8.2.5.2 Un tumore con più di un focolaio anaplastico e’ definito con anaplasia focale quando ogni focolaio e’ piccolo abbastanza da essere contenuto entro un singolo campo microscopico a basso ingrandimento, se questi altri criteri sono soddisfatti:

non evidenza di • anaplasia • nuclear unrest severo (di grado 3) in sede extratumorale intrarenale (es. invasione vascolare intraparenchimale o nella capsula renale) o in sede extrarenale (es. tessuto adiposo perirenale, seno renale, metastasi, sul margine di resezione).

8.2.6 Nuclear unrest

• Atipia nucleare più marcata di quella usualmente presente nei TW non anaplastici

• Atipia nucleare che si avvicina ai criteri per l’anaplasia ma mancano sicure mitosi multipolari

8.2.7 Anaplasia diffusa

8.2.7.1 Tutti i casi che non rientrano nella definizione di anaplasia focale sono da considerarsi con anaplasia diffusa.

E’ obbligatorio nel presente Protocollo definire nella diagnosi istopatologica la assenza o presenza di anaplasia focale o diffusa e la sua sede, in quanto non viene più utilizzata ai fini terapeutici la nomenclatura di Tumore di Wilms a prognosi favorevole o sfavorevole considerata nel precedente protocollo.

8.2.7.2 L’anaplasia deve essere valutata in tutti i campioni

provenienti da Tumori di Wilms, sia non trattati che trattati, costituiti da FNAC, agobiopsia, biopsia incisionale, pezzo operatorio del tumore primitivo, linfonodi e metastasi a distanza;

8.2.7.3 In caso di anaplasia diffusa, un ampio campionamento non e’

necessario tanto per la determinazione della quantità di focolai anaplastici, quanto per la definizione della topografia dei focolai anaplastici (stadiazione dell’anaplasia);

8.2.7.4 In materiale bioptico è sufficiente una sicura mitosi multipolare o

la presenza di inequivocabile gigantismo nucleare per definire la presenza di anaplasia;

8.2.7.5 In FNAC il riscontro della presenza di anaplasia è riportato in

letteratura;

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8.2.7.6 Per la determinazione della presenza di anaplasia diffusa devono essere analizzati tutti i prelievi rimossi a scopo di stadiazione.

8.2.7.7 Diventa quindi fondamentale:

• un campionamento adeguato, • conoscere esattamente la sede dei prelievi.

8.3 Nuovi criteri di stadiazione

8.3.1 Altro compito fondamentale del patologo è quello di valutare tutti i

parametri istopatologici da unire ai parametri clinici e chirurgici necessari per poter definire correttamente lo “Stadio clinico-patologico della neoplasia e dell’anaplasia”.

8.3.2 Rispetto al protocollo precedente, verranno considerati ai fini della

definizione di stadio II i seguenti elementi: • invasione del tessuto adiposo del seno renale oltre 2 mm dal limite

del parenchima renale, • invasione vascolare nel seno renale.

8.3.3 Il superamento del "piano ilare" da parte della neoplasia, considerato nel

protocollo precedente ma risultato difficilmente riproducibile nella pratica, non sarà più fattore da considerare.

8.3.4 Per il campionamento e lo studio della capsula renale/peritumorale e del

seno renale si fa riferimento alle figure poste alla fine di questo capitolo. 8.3.5 Per ‘seno renale’ si intende il tessuto fibroadiposo che occupa lo spazio

compreso fra il limite sul parenchima renale nella sua parte mediale e la pelvi renale. In questa zona non c’è la barriera costituita dalla presenza di una capsula fibrosa perirenale continua, ed è presente una ricca vascolarizzazione. Questi due fattori rendono il seno renale una facile via di diffusione extrarenale per la neoplasia (vedi figura 1).

E’ obbligatorio nel presente Protocollo definire nella diagnosi istopatologica tutti parametri patologici che permetteranno al clinico di definire correttamente lo Stadio clinico-patologico.

8.3.6. Dato che per la corretta stadiazione si tiene conto sia di parametri

patologici che clinico-radiologici (es. presenza di metastasi non sottoposte ad asportazione chirurgica), nel referto della diagnosi istopatologica non deve essere indicato lo Stadio.

8.3.7 Altri parametri sono considerati prognostici nell’ambito del

microsubstaging e non modificano lo stadio: • invasione della capsula peritumorale o dei suoi vasi, • invasione dei vasi intrarenali (la capsula renale è considerata sede

intrarenale), • invasione minima (entro 2 mm) del tessuto adiposo del seno renale, • presenza di una pseudocapsula infiammatoria.

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In letteratura queste sono variabili riportate associate a un più alto rischio di recidiva in pazienti in stadio I a prognosi favorevole.

8.4 Esame macroscopico campionamento del pezzo operatorio

Queste istruzioni per l'esame macroscopico e il campionamento del pezzo operatorio sono applicabili a tutti i campioni di nefrectomia, per tumori renali benigni e maligni (vedi "Classificazione dei tumori renali pediatrici" allegata), pretrattati e non.

Presupposto essenziale per una valutazione macroscopica e un campionamento corretti è che il pezzo operatorio pervenga al patologo intatto, non esplorato dal chirurgo, e il più presto possibile.

8.4.1 Si consiglia di esaminare il pezzo operatorio insieme al chirurgo, soprattutto in caso di pezzi operatori complessi. E’ necessario: • stabilire il tipo di intervento eseguito, • orientare il pezzo operatorio, • riconoscere tutti gli organi o parti di essi asportate (uretere, vasi,

surrene, linfonodi, altro), • pesare e misurare il pezzo operatorio, • eseguire una foto macroscopica del pezzo operatorio intatto.

8.4.2 Prima di eseguire qualsiasi manovra sul pezzo operatorio è opportuno

valutare lo stato della capsula peritumorale o renale, se intatta o lacerata. La lacerazione, oltre a interferire con la valutazione dello stato della pseudocapsula peritumorale, della capsula renale e dei residui nefrogenici, può comportare per se stessa un cambio di stadio. La presenza del chirurgo può rendere più agevole il riconoscimento di eventuali aree di lacerazione, e il loro riferimento a un evento intraoperatorio oppure a un momento successivo. A questo proposito si consiglia di utilizzare garze bagnate con soluzione fisiologica durante il trasporto del materiale dalla sala operatoria al luogo di campionamento, per evitare di danneggiare la superficie del pezzo operatorio.

8.4.3 Le procedure consigliate in ordine temporale per lo studio del pezzo

operatorio, a meno di situazioni particolari in cui così agendo si potrebbe alterare la valutazione dei rapporti del tumore con le strutture circostanti, sono le seguenti:

8.4.3.1 Uretere, pelvi renale, vasi renali e ilo renale:

• individuare il margine di resezione dell'uretere e dei vasi (prelevarli subito),

• misurare la lunghezza dell'uretere, • esaminare l'uretere lungo il suo decorso per valutare se è

macroscopicamente indenne oppure se è coinvolto dalla neoplasia: o se è coinvolto dalla neoplasia si lascia in sede o se appare indenne, si specilla con cautela fino a

raggiungere la pelvi • con forbici piccole o con un bisturi si apre l'uretere, fino a

giungere alla:

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• pelvi renale. Si esamina quindi lo stato della pelvi e delle strutture dell'ilo renale (tessuto adiposo, vasi, linfonodi).

8.4.3.2 Tessuto adiposo perirenale:

⇒ indenne / infiltrato per contiguità / noduli isolati • il tessuto adiposo perirenale deve essere separato con

cautela dalla capsula fibrosa renale e peritumorale, fermandosi quando si incontra resistenza. La parte scapsulabile senza resistenza può essere separata dal rene, mentre si lasciano aderenti al rene le parti non separabili. La superficie esterna di queste parti non separabili va indicata in nero di china. Una volta separato, il tessuto adiposo perirenale deve essere attentamente esplorato per valutare l'eventuale presenza di lesioni.

8.4.3.3 Capsula renale:

⇒ indenne / lacerata / fusa con la pseudocapsula peritumorale / infiltrata

• descrivere lo stato della capsula renale e della pseudocapsula peritumorale e il rapporto fra le due.

8.4.3.4 Surrene:

⇒ assente / presente Se il surrene è presente, deve essere esaminato nei suoi rapporti con la neoplasia e per la presenza di alterazioni nelle componenti corticale e midollare, che vanno descritte:

• indenne • infiltrato per contiguità dalla neoplasia (se coinvolto per

contiguità va lasciato in sede; se non coinvolto va separato, pesato e misurato),

• presenza di alterazioni primitive surrenaliche tipo noduli, cisti, ecc.

8.4.3.5 Linfonodi separati per sede:

• vanno isolati dal pezzo operatorio, • suddivisi per sede come indicato dal chirurgo, • contati e descritti nel loro aspetto macroscopico, • se infiltrati per contiguità dalla neoplasia, vanno lasciati in

sede.

8.4.3.6 Ogni altra struttura compresa nel pezzo operatorio: • deve essere descritta nei suoi rapporti con la neoplasia, • se coinvolta per contiguità va lasciata in sede, • se non è coinvolta per contiguità, va pesata, misurata e

descritta come non coinvolta.

8.4.3.7 A questo punto il rene con la neoplasia dovrebbe essere stato isolato dalle altre strutture non coinvolte per contiguità dal tumore: • pesare e misurare il rene.

8.4.3.8 Emisezione del parenchima renale partendo dalla pelvi (mucosa

indicata in china) verso l'esterno.

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Si ha così il rene diviso in metà anteriore e metà posteriore.

8.4.3.9 Esecuzione di una foto macroscopica, che può essere usata come base per la mappatura.

8.4.3.10 Misurazione e descrizione della neoplasia

• multicentricità, • colore, • consistenza, • presenza di cisti, necrosi, emorragia, • in presenza di neoplasia multicentrica, ogni nodulo

neoplastico va considerato separatamente.

8.4.3.11 Esame dei rapporti della neoplasia con: • parenchima renale adiacente, • nella parte laterale: pseudocapsula peritumorale, capsula

renale, tessuto adiposo perirenale, surrene, altre strutture comprese nel pezzo operatorio (figure a fine capitolo),

• nella parte mediale: seno renale, pelvi renale, uretere e ilo renale (figure a fine capitolo).

8.4.3.12 Esame del parenchima renale apparentemente non neoplastico:

ogni variazione di aspetto e/o colore va notata per la possibile presenza di residui nefrogenici.

8.4.3.13 Esecuzione immediata a fresco di prelievi speciali: eseguire

almeno un prelievo di 1 cm3 della neoplasia; prelevare separatamente tutte le aree di aspetto diverso, eventuali aree sospette per residui nefrogenici e parenchima renale apparentemente indenne, senza pregiudicare l'ulteriore campionamento a fini diagnostici.

E’ obbligatorio nel presente Protocollo indicare chiaramente nel referto istopatologico il repere speculare a quello utilizzato per i prelievi a fresco, per permettere un controllo della qualità del materiale prelevato. Si ricorda che una EE di controllo verrà fatta anche su una parte del materiale inviato a fresco (vedi Biologia Molecolare, capitolo 14).

8.4.3.14 Esecuzione di tagli trasversali per permettere una adeguata

fissazione in formalina del pezzo operatorio, facendo attenzione a non danneggiare punti critici per la successiva valutazione dei rapporti fra la neoplasia e le strutture circostanti.

8.4.3.15 Indicare con nero di china ogni punto critico per facilitare la

successiva valutazione istologica, ad esempio: • capsula renale/peritumorale, • pelvi renale, • punto di dubbia presenza di neoplasia sul margine di

resezione, • punto indicato dal chirurgo come dubbia infiltrazione

neoplastica.

8.4.3.16 Il pezzo operatorio va lasciato a fissare in formalina per 24 ore. Sul pezzo operatorio fissato si attuerà una ulteriore

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valutazione e descrizione dello stato delle varie componenti del pezzo operatorio e dei rapporti fra le stesse, e si procederà al campionamento.

8.5 Campionamento del pezzo operatorio (vedi figure esemplificative alla fine del capitolo, dove sono riportati schemi per l'analisi orizzontale della capsula e per lo studio del seno renale)

8.5.1 L’esecuzione dei prelievi per l'esame istologico deve consentire di:

• diagnosticare correttamente la neoplasia, • stadiare correttamente la neoplasia e l'anaplasia • risalire al prelievo speculare a quello utilizzato per i prelievi speciali.

8.5.2 I campioni devono essere indicati con numerazione progressiva e devono essere indicati nella refertazione con la sede esatta da cui sono stati prelevati.

8.5.3 Si può utilizzare la fotografia macroscopica o uno schema cartaceo per

indicare la sede dei prelievi. 8.5.4 Sedi di prelievo:

• prelevare subito a fresco il margine dell’uretere e dei vasi, • campionare la neoplasia con un numero di prelievi pari almeno a 1

per cm di diametro massimo, • campionare separatamente tutte le aree della neoplasia di aspetto

macroscopico diverso, • in caso di tumore multicentrico, ogni nodulo deve essere campionato

separatamente, • eseguire prelievi soprattutto dalla parte periferica della neoplasia in

rapporto alle strutture adiacenti (in rapporto alla capsula renale, alla pseudocapsula peritumorale, al tessuto adiposo perirenale e alle strutture perirenali; in rapporto al seno renale, alla pelvi renale e all’ilo renale; in rapporto al parenchima renale adiacente)

• campionare il parenchima renale con sospetti residui nefrogenici macroscopici, mettendoli separati in reperi diversi,

• campionare il parenchima renale e il seno renale apparentemente indenni con un numero di prelievi pari ad almeno 1 per cm,

• campionare i linfonodi separati per sede, • campionare separatamente ogni altra struttura compresa nel pezzo

operatorio.

8.5.5 Check-list delle sedi di prelievo:• margine di resezione dell'uretere; • margine di resezione dei vasi; • neoplasia nei suoi rapporti con la capsula renale (indicata in china); • rapporto fra capsula renale, pseudocapsula peritumorale e tessuto

adiposo perirenale (indicato in china); • rapporto fra neoplasia, seno renale, vena renale (superficie interna

indicata in china), pelvi renale (mucosa indicata in china) e tessuto adiposo dell'ilo renale;

• neoplasia e altre strutture o organi coinvolti per contiguità (es. surrene, uretere, linfonodi);

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• neoplasia in rapporto a margini di resezione sospetti (indicati in china);

• rapporto fra neoplasia e parenchima adiacente; • eventuali lesioni isolate nel tessuto adiposo perirenale; • residui nefrogenici; • parenchima renale apparentemente indenne; • seno renale apparentemente indenne; • linfonodi (suddivisi per sedi); • surrene; • ogni altra struttura o organo compresi nel pezzo operatorio.

8.6. Diagnosi istopatologica del nefroblastoma

E’ obbligatorio per il presente Protocollo che il patologo venga informato se il paziente è stato sottoposto a chemioterapia prima dell’intervento.

8.6.1 Tumore primitivo non pretrattato

Nefroblastoma:

8.6.1.1 sede: • del rene destro; • del rene sinistro; • in rene a ferro di cavallo (ogni rene va refertato

separatamente);

8.6.1.2 focalità: • unicentrico; • multicentrico (ogni nodulo va refertato separatamente);

8.6.1.3 tipo istologico: • monofasico: epiteliale / blastematoso / sarcomatoso; • trifasico; • misto (specificare); • a predominanza (>65%) epiteliale / blastematosa /

sarcomatosa; • variante con rabdomiogenesi; • cistico, parzialmente differenziato, NAS; • cistico, parzialmente differenziato, v. papillonodulare; • non ulteriormente definibile nel materiale in esame; • Indicare la presenza di eventuali componenti eterologhe,

specificandone il tipo

8.6.2 Tumore primitivo pretrattato In presenza di neoplasia pretrattata, si definisce la neoplasia come “nefroblastoma post-terapia” e si indicano le seguenti caratteristiche:

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8.6.2.1 sede:

• del rene destro; • del rene sinistro; • in rene a ferro di cavallo (ogni rene va refertato

separatamente);

8.6.2.2 focalità: • unicentrico; • multicentrico (ogni nodulo va refertato separatamente);

8.6.2.3 la percentuale di tumore vitale residuo rispetto al totale della

neoplasia, specificando la percentuale delle componenti presenti (epiteliale, blastematosa, blastematosa diffusa, sarcomatosa); la presenza di eventuali componenti eterologhe va segnalata, specificandone il tipo;

8.6.2.4 la percentuale di effetti rapportabili a differenziazione/

maturazione del tumore vitale residuo (aspetti atrofici, cistici, muscolatura striata);

8.6.2.5 la percentuale di effetti rapportabili a regressione rispetto al

totale della neoplasia (necrosi, fibrosi e ialinizzazione, reazione fibroistiocitica con emosiderina);

8.6.2.6 indice mitotico (numero di mitosi x 1 HPF) nelle aree più attive,

nella componente blastematosa / epiteliale / sarcomatosa.

8.6.3 Anaplasia • senza anaplasia; • con anaplasia focale; • con anaplasia diffusa (specificare la sede della componente

anaplastica); • anaplasia non valutabile nel materiale in esame (specificare il

motivo); • senza "nuclear unrest" grado 3; • con "nuclear unrest" grado 3 (specificare la sede); • "nuclear unrest" non valutabile nel materiale in esame (specificare il

motivo);

8.6.4 Staging e microsubstaging del tumore e dell’anaplasia

8.6.4.1 Per un esaustivo staging e microsubstaging del tumore e dell’anaplasia si devono valutare le sedi seguenti per quanto riguarda: • presenza o assenza nel pezzo operatorio in esame; • la presenza di infiltrazione neoplastica; • la presenza di anaplasia; • la presenza di nuclear unrest grado 3; • la presenza di invasione vascolare; • lo stato dei margini di resezione.

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8.6.4.2 Check-list delle sedi da valutare per i parametri indicati in precedenza: • capsula renale, pseudocapsula peritumorale e tessuto

adiposo perirenale (indicato in china); • seno renale entro 2 mm., seno renale oltre 2 mm., vasi del

seno renale, vena renale (superficie interna indicata in china), pelvi renale (mucosa indicata in china) e tessuto adiposo dell'ilo renale;

• parenchima renale adiacente alla neoplasia; • parenchima renale a distanza apparentemente indenne; • altre strutture o organi coinvolti per contiguità (es. surrene,

uretere, linfonodi); • margine di resezione dell'uretere; • margine di resezione dei vasi; • margine di resezione sul tessuto adiposo perirenale; • altri margini di resezione sospetti (indicati in china); • surrene; • valutazione dei residui nefrogenici; • linfonodi (suddivisi per sedi); • ogni altra struttura o organo compresi nel pezzo operatorio.

8.6.5 Definizione dello stato dei margini di resezione

8.6.5.1 In genere il limite da valutare come margine di resezione dovrebbe essere indicato in nero di china.

8.6.5.2 Rispetto alla neoplasia il margine di resezione si definisce:

• margine indenne da neoplasia se la china non è presente sul limite del tumore, indipendentemente dalla distanza fra i due;

• margine in tessuto tumorale, se la china è presente sul limite del tumore;

• non valutabile nel materiale in esame (specificare).

8.6.6 Valutazione dei residui nefrogenici Devono essere definiti come:

• assenti • presenti

• singoli • multipli

• perilobari

• incipienti/dormienti • sclerosanti • obsolescenti • adenomatosi • iperplastici • neoplastici • non ulteriormente definibili nel materiale in esame (specificare il

motivo)

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• intralobari (descrizione) • non valutabili nel materiale in esame (specificare il motivo)

• nefroblastomatosi (specificare il tipo)

8.6.7 Linfonodi

8.6.7.1 In collaborazione con il chirurgo, identificare la sede dei

linfonodi asportati e il loro numero totale per sede.

8.6.7.2 In presenza di linfonodi metastatici, indicare: • la sede della stazione linfonodale; • il numero totale di linfonodi metastatici; • il numero di metastasi per tipo di interessamento (embolica,

parziale, subtotale, massiva, con estensione perilinfonodale, non definibile);

• il tipo di componente metastatica (epiteliale, blastematosa, sarcomatosa);

• l'assenza o presenza di anaplasia; • l'assenza o presenza di nuclear unrest grado 3.

Se il tumore è pretrattato, indicare le alterazioni da terapia anche per le metastasi linfonodali e a distanza.

8.6.8 Nefrectomia parziale o nodulectomia

Valgono le stesse linee guida di esame macroscopico, campionamento e diagnostica istopatologica già descritte, applicate e adattate di conseguenza al tipo di materiale in esame.

E’ obbligatorio nel presente Protocollo che l’accertamento istopatologico preoperatorio sia eseguito mediante agobiopsia (diametro 18-22 gauge). Non è previsto l’uso di FNAC, di biopsia incisionale a cielo aperto o di esame estemporaneo intraoperatorio al microtomo congelatore.

8.6.9 Indagini immunocitochimiche

8.6.9.1 Sono oggi a disposizione del patologo metodiche immunocitochimiche applicabili a materiale di routine incluso in paraffina utilizzabili per una corretta diagnostica differenziale.

8.6.9.2 Utile per la diagnostica differenziale e per la ricerca di

micrometastasi in materiale incluso in paraffina può essere l’utilizzo dell’anticorpo che riconosce WT1 (180 e C19), espresso dalla maggioranza dei tumori di Wilms nella componente epiteliale e blastematosa, e meno nella componete sarcomatosa. L’espressione di WT1 nei tumori solidi non è ristretta al tumore di Wilms, ma è utile ad esempio per differenziarlo dal sarcoma sinoviale e dai pPNET. Si ricorda che il mesotelioma esprime WT1, e che il tumore a piccole cellule

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rotonde desmoplastico (DSRCT) esprime WT1 (C19) ma non WT1 (180).

8.6.9.3 Per la caratterizzazione della componente di aspetto

indifferenziato blastematoso o sarcomatoso del tumore di Wilms, è utile l’applicazione di anticorpi che evidenziano l’espressione di cheratine, indicatori di differenziazione epiteliale, o di desmina (citoplasmatica) e la miogenina (nucleare), la cui espressione indica differenziazione muscolare striata.

8.6.9.4 L’utilizzo dell’anticorpo per p53(DO7) può essere utile per

confermare la presenza di anaplasia. Si ricorda che immunoreattività per p53 può essere presente anche in tumore senza anaplasia e senza nuclear unrest, con significato ancora non chiarito.


Figura 1 - Murphy WM, Beckwith JB, Farrow GM. Tumors of the kidney, bladder, and related urinary structures. Atlas of tumor pathology, 3rd series, fascicle 11. Rosai J ed., AFIP, Washington, D.C., 1994

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8.8 Bibliografia Nozioni generali, campionamento, diagnostica, anaplasia, staging, microsubstaging Beckwith JB. Histopathology of pediatric renal tumors. In: Recent advances in histopathology of tumors. Seminario n. 32, Istituto Nazionale Tumori di Milano, Dicembre 1991 Beckwith JB. Renal neoplasms of childhood. In: Diagnostic Surgical Pathology, 2nd edition. Sternberg SS ed, Raven Press, New York, 1994 Beckwith JB. New developments in the pathology of Wilms tumor. Cancer Invest 15:153-162, 1997 Beckwith JB, Zuppan CE, Browning NG, et al. Histological analysis of aggressiveness and responsiveness in Wilms’ tumor. Med Pediatr Oncol 27:422-428, 1996 Broecker B. Non-Wilms’ renal tumors in children. Urol Clin N Am 27:463-469, 2000 Charles AK, Brown KW, Berry PJ. Microdissecting the genetic events in nephrogenic rests and Wilms’ tumor development. Am J Pathol 153:991-1000, 1998 Murphy WM, Beckwith JB, Farrow GM. Tumors of the kidney, bladder, and related urinary structures. Atlas of tumor pathology, 3rd series, fascicle 11. Rosai J ed., AFIP, Washington, DC, 1994 Parham DM. Renal neoplasms. In: Pediatric Neoplasia: Morphology and Biology. Parham DM ed, Lippincott-Raven, Philadelphia, 1996 Rosai J. Ackerman’s surgical pathology. 8th edition. Mosby, St Louis, 1996 Shamberger RC. Pediatric renal tumors. Sem Surg Oncol 16:105-120, 1999 Vujanic GM, Kelsey A, Mitchell C, et al. The role of biopsy in the diagnosis of renal tumors of childhood: Resuts of the UKCCSG Wilms Tumor Study 3. Med Pediatr Oncol 40:18-22, 2003 Zuppan CW. Handling and evaluation of pediatric renal tumors. Am J Clin Pathol 109(Suppl 1):S31-7, 1998 Anaplasia e nuclear unrest Faria P, Beckwith JB, Mishra K, et al. Focal versus diffuse anaplasia in Wilms’ Tumor – New definitions with prognostic significance. A report from the National Wilms’ Tumor Study Group. Am J Surg Pathol 20:909-920, 1996 Hill DH, Shear TD, Liu T, et al. Clinical and biologic significance of nuclear unrest in Wilms tumor. Cancer 97:2318-2326, 2003 Vujanic GM, Harms D, Sandstedt B, et al. New definitions of focal and diffuse anaplasia in Wilms Tumor: The International Society of Paediatric Oncology (SIOP) experience. Med Ped Oncol 32:317-323, 1999

43


Zuppan CW, Beckwith JB, Luckey DW. Anaplasia in unilateral Wilms’ Tumor: A report from the National Wilms’ Tumor Study Pathology Center. Hum Pathol 19:1199-1209, 1988 Microsubstaging Green DM, Beckwith JB, Weeks DA, et al. The relationship between microsubstaging variables, age at diagnosis, and weight of children with stage I/favourable histology Wilms’ tumor. A report from the National Wilms’ Tumor Study. Cancer 74:1817-1820, 1994 Weeks DA, Beckwith JB, Luckey DW. Relapse-associated variables in stage I favorable histology Wilms’ tumor. A report of the National Wilms’ Tumor Study. Cancer 60:1204-1212, 1987 Immunofenotipizzazione Miettinen M, Chatten J, Paetau A, et al. Monoclonal antibody NB84 in the differential diagnosis of neuroblastoma and other small round cell tumors. Am J Surg Pathol 22:327-332, 1998 Ramani P, Cowell JK. The expression pattern of Wilms’ tumour gene (WT1) product in normal tissues and paediatric renal tumours. J Pathol 179:162-168, 1996 Stevenson AJ, Chatten J, Bertoni F, et al. CD99 (p30/32MIC2) neuroectodermal/Ewing’s sarcoma antigen as an immunohistochemical marker. Review of more than 600 tumors and the literature experience. Applied Immunohistochemistry 2:231-240, 1994 Nefroma cistico e nefroblastoma cistico parzialmente differenziato Eble JN, Bonsib SM. Extensively cystic renal neoplasms: cystic nephroma, cystic partially differentiated nephroblastoma, multilocular cystic renal cell carcinoma, and cystic hamartoma of renal pelvis. Sem Diagn Pathol 15:2-20, 1998 Joshi VV, Beckwith JB. Multilocular cyst of the kidney (cystic nephroma) and cystic, partially differentiated nephroblastoma. Terminology and criteria for diagnosis. Cancer 64:466-479, 1989 Sarcoma a cellule chiare del rene Argani P, Perlman EJ, Breslow NE, et al. Clear cell sarcoma of the kidney. A review of 351 cases from the National Wilms’ Tumor Study Group Pathology Center. Am J Surg Pathol 24:4-18, 2000 Tumore rabdoide del rene Weeks DA, Beckwith JB, Mierau GW, et al. Rhabdoid tumor of kidney. A report of 111 cases from the National Wilms’ Tumor Study Pathology Center. Am J Surg Pathol 13:439-458, 1989

44


Weeks DA, Beckwith JB, Mierau GW, et al. Renal neoplasms mimicking rhabdoid tumor of kidney. A report from the National Wilms’ Tumor Study Pathology Center. Am J Surg Pathol 15:1042-1054, 1991 Nefroma mesoblastico Argani P, Fritsch M, Kadkol SS, et al. Detection of the ETV6-NTRK3 chimeric RNA of infantile fibrosarcoma / cellular congenital mesoblastic nephroma in paraffin-embedded tissue: application to challenging pediatric renal stromal tumors. Mod Pathol 13:29-36, 2000 Knezevich SR, Garnett MJ, Pysher TJ, et al. ETV6-NTRK3 gene fusions and trisomy 11 establish a histogenetic link between mesoblastic nephroma and congenital fibrosarcoma. Cancer Res 58:5046-5048, 1998 Rubin BP, Chen CJ, Morgan TW, et al. Congenital mesoblastic nephroma t(12;15) is associated with ETV6-NTRK3 gene fusion. Cytogenetic and molecular relationship to congenital (infantile) fibrosarcoma. Am J Pathol 153:1451-1458, 1998 Speleman F, van den Berg E, Dhooge C, et al. Cytogenetic and molecular analysis of cellular atypical mesoblastic nephroma. Gene chromosome canc 21:265-269, 1998 Peripheral primitive neuroectodermal tumor (pPNET) del rene Jimenez RE, Folpe Al, Lapham RL, et al. Primary ewing’s sarcoma/primitive neuroectoderal tumor of the kidney: a clinicopathologic and immunocytochemical analysis of 11 cases. Am J Surg Pathol 26:320-327, 2002 Parham DM, Roloson GJ, Feely M, et al. Primary malignant neuroepithelial tumors of the kidney. A clinicopathologic analysis of 146 adult and pediatric cases from the National Wilms’ Tumor Study Group Pathology Center. Am J Surg Pathol 25:133-146, 2001 Sarcoma sinoviale del rene Argani P, Faria PA, Epstein JI, et al. Primary renal synovial sarcoma: molecular and morphologic delineation of an entity previously included among embrional sarcomas of the kidney. Am J Surg Pathol 24:1087-1096, 2000 Carcinoma a cellule renali Androulakakis PA, Polychronopoulou-Androulakaki S, Michael V, et al. Renal cell carcinoma in children under 14 years old: long-term survival. BJU International 83:654-657, 1999 Carcao MD, Taylor GP, Greenberg ML, et al. Renal-cell carcinoma in children: A different disorder from its adult counterpart? Med Ped Oncol 31:153-158, 1998 Medeiros LJ, Palmedo G, Krigman HR, et al. Oncocytoid renal cell carcinoma after neuroblastoma: A report of four cases of a distinct clinicopathologic entity. Am J Surg Pathol 23:772-780, 1999

45


Renshaw AA. Pediatric renal cell carcinomas: Where do they fit in the new histologic classification of renal cell carcinoma? Adv Anat Pathol 7:135-140, 2000 Renshaw AA, Granter SR, Fletcher JA, et al. Renal cell carcinomas in children and young adults. Increased incidence of papillary architecture and unique subtypes. Am J Surg Pathol 23:795-802, 1999 Adenofibroma metanefrico (nefrogenico) Arroyo MR, Green DM, Perlman EJ, et al. The spectrum of metanephric adenofibroma and related lesions: clinicopathologic study of 25 cases from the National Wilms Tumor Study Group Pathology Center. Am J Surg Pathol 25:433-444, 2001 Hennigar RA, Beckwith JB. Nephrogenic adenofibroma. A novel kidney tumor of young people. Am J Surg Pathol 16:325-334, 1992 Tumore stromale metanefrico Argani P, Beckwith JB. Metanephric stromal tumor. Report of 31 cases of a distinctive pediatric renal neoplasm. Am J Surg Pathol 24:917-926, 2000 Adenoma metanefrico Davis CJ, Barton JH, Sesterhenn IA, Mostofi FK. Metanephric adenoma. Clinicopathologic study of fifty patients. Am J Surg Pathol 19:1101-1114, 1995 Grignon DJ, Eble JN. Papillary and metanephric adenomas of the kidney. Sem Diagn Pathol 15:41-53, 1998 Jones EC, Pins M, Dickersin GR, Young RH. Metanephric adenoma of the kidney. A clinicopathological, immunohistochemical, flow cytometric, cytogenetic, and electron microscopic study of seven cases. Am J Surg pathol 19:615-626, 1995 Muir TE, Cheville JC, Lager DJ. Metanephric adenoma, nephrogenic rests, and Wilms’ tumor : a histologic and immunophenotypic comparison. Am J Surg Pathol 25:1290-1296, 2001 Pins MR, Jones EC, Martul EV, et al. Metanephric adenoma-like tumors of the kidney. Report of 3 malignancies with emphasis on discriminating features. Arch Pathol Lab Med 123:415-420, 1999 Renshaw AA, Freyer DR, Hammers YA. Metastatic metanephric adenoma in a child. Am J Surg Pathol 24:570-574, 2000 Neoplasie primitive renali con gene di fusione ASPL-TFE3 Argani P, Antonescu CR, Illei PB, et al. Primary renal neoplasms with the ASPL-TFE3 gene fusion of alveolar soft part sarcoma: a distinctive tumor entity previously included among renal cell carcinomas of children and adolescents. Am J Pathol 159:179-192, 2001

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Neoplasie renali pediatriche con morfologia epitelioide, produzione di membrane basale, focale immunoreattività per HMB45 E t(6;11)(p21.1;q12) Argani P, Hawkins A, Griffin CA, et al. A distinctive pediatric renal neoplasm characterized by epithelioid morphology, basement membrane production, focal HMB45 immunoreactivity, and (6;11)(p21.1;q12) chromosome translocation. Am J Pathol 158:2089-2096, 2001 Davis IJ, His BL, Arroyo JD, et al. Cloning of an alpha-TFEB fusion in renal tumors harboring the t(6 ;11)(p21 ;q13) chromosome translocation. PNAS 100:6051-6056, 2003

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9.0 CHEMIOTERAPIA

9.1 La chemioterapia deve essere iniziata entro 7 giorni (settimana 1) dall’intervento chirurgico, e comunque alla formulazione della diagnosi istologica e al ripristino della peristalsi.

9.2 Una adeguata idratazione dovrebbe essere considerata soprattutto nei

bambini più piccoli, per prevenire la malattia veno-occlusiva del fegato. ACTD e VCR sono in genere iniettate rapidamente.

9.3 Se è prevista l’infusione di ADM o IFO è indicato il posizionamento di un

catetere venoso centrale.

9.4 Informazioni sui farmaci. Dose e modalità di somministrazione

9.4.1 Actinomicina D (ACTD) o Cosmegen®, Merk Sharp & Dome. • bambini ≥ 12 mesi e ≥ 10 Kg: 1,35 mg/m2 infusione e.v. rapida

(dose singola non superiore a 2 mg); • bambini < 12 mesi o < 10 Kg: 0,045 mg/Kg e.v.

9.4.2 Vincristina solfato (VCR), Vincristina® Lilly.

• bambini ≥ 12 mesi e ≥ 10 Kg: 1,5 mg/m2 infusione e.v. rapida (dose singola non superiore a 2 mg)

• bambini < 12 mesi o < 10 Kg: 0,05 mg/Kg e.v. 9.4.3 Adriamicina (ADM), Adriblastina® Farmitalia.

• bambini ≥ 12 mesi e ≥ 10 Kg: 40 mg/m2 in sol. glu. 5% in infusione e.v. continua di 4 ore;

• bambini < 12 mesi o < 10 Kg: 1,3 mg/Kg in sol. glu. 5% in infusione e.v. continua di 4 ore.

9.4.4 Etoposide (VP16), Vepesid® Bristol. Fiale da 100 mg/5 ml. Da diluire

con soluzione fisiologica sterile alla concentrazione di 0,5 mg/ml. A temperatura ambiente, la soluzione è considerata stabile per 48 ore a una concentrazione di 0.4-0.5 mg/ml, ma concentrazioni > 0,5 mg/ml possono precipitare. • bambini ≥ 12 mesi e ≥ 10 Kg: 200 mg/m2/d in infusione e.v. di 1

ora, per 2 giorni consecutivi (dose/ciclo: 400 mg/m2); • bambini < 12 mesi o < 10 Kg: somministrare 2/3 della dose

calcolata per m2. 9.4.4.1 Precauzioni generali: infusioni di 1 ora (infusione eseguita in

meno di 30’ può determinare grave ipotensione). ATTENZIONE A REAZIONI ANAFILATTICHE.

9.4.5 Ifosfamide (IFO), Holoxan® Shering.

• bambini ≥ 12 mesi e ≥ 10 Kg: 3 g/m2 da infondere e.v. in 2 ore per 2 giorni consecutivi (dose/ciclo 6 g/m2) con Mesnum (Uromitexan® Schering) almeno alla stessa dose di 3 g/m2/d. L’infusione di IFO deve essere preceduta da 2 ore di pre-idratazione con sol. glu. 5% 2500 ml/m2 + elettroliti bilanciati, che proseguirà in doppia via durante le 2 ore di infusione dell’IFO e durante le 20 ore successive se si riterrà opportuno eseguire la terapia in ricovero e idratare maggiormente il paziente. Se la terapia è eseguita in regime ambulatoriale, l’idratazione con sol. glu. bilanciata 2500

48


ml/m2 deve proseguire almeno 4 ore dal termine dell’infusione di IFO (almeno 8 ore complessive di idratazione);

• bambini < 12 mesi o < 10 Kg: 2/3 della dose calcolata per m2. 9.4.6 Carboplatino (CBDCA), Paraplatin® Bristol Myers Squib.

• bambini ≥ 12 mesi e ≥ 10 Kg: 300 mg/m2/d in infusione con soluzione fisiologica 500 ml/m2 per 4 ore, per 2 giorni consecutivi (dose/ciclo: 600 mg/m2);

• bambini < 12 mesi o < 10 Kg: 2/3 della dose calcolata per m2.

9.5 Tossicita’ dei farmaci ed eventuale modificazione della dose

9.5.1 Il seguente protocollo non prevede l’utilizzo sistematico il G-CSF, ma unicamente come terapia di supporto secondo le linee guida pediatriche (Schaison et al, 1998).

9.5.2 Per la registrazione del grado di tossicità sui singoli apparati/organi si

fa riferimento alla scala di valutazione National Cancer Institute/Common Toxicity Criteria (allegato 5 del Manuale operativo). Qualunque evento tossico non ematologico di grado 4 andrà prontamente segnalato al Centro coordinatore.

9.5.3 In generale, non è indicato ridurre la dose dei farmaci antineoplastici in

presenza di neutropenia e/o piastrinopenia nel giorno previsto per la somministrazione della chemioterapia. In presenza di neutrofili ≤ 750/mm3 e/o piastrine ≤ 100000/mm3, ACTD, ADM/IFO, CBDCA/VP16 non dovranno essere somministrati, neppure a dosi ridotte, ma è preferibile ricontrollare l’emocromo e riprendere il trattamento con qualche giorno di dilazione (evitare di superare dilazioni superiori a 7 giorni). In presenza di mielodepressione che controindica la ripresa della chemioterapia dopo 1 settimana di dilazione rispetto al tempo previsto dal protocollo, valutare di riprendere la chemioterapia comprendente CBDCA, VP16 e IFO al 50% della dose prevista, e contattare il Centro coordinatore. Nei cicli a seguire è indicato aumentare gradatamente la dose dei farmaci (75%) prima di riprenderli alla dose piena.

9.5.4 Epatite da radioterapia e/o da ACTD: se di entità rilevante,

documentata, oltre che da segni clinici di epatomegalia, piastrinopenia, alterazione delle transaminasi e yGT, la chemioterapia verrà interrotta per 2-3 settimane. Alla ripresa della chemioterapia il dosaggio dei farmaci verrà ridotto del 50% rispetto a quello previsto, in caso di mancato ripristino completo della funzionalità epatica. Con la normalizzazione dei test di funzionalità epatica, la terapia proseguirà con il dosaggio pieno dei farmaci.

9.5.5 Actinomicina-D (ACTD)

• Tratto gastroenterico: vomito poche ore dopo l’iniezione, stomatite, diarrea anche dopo 2-3 giorni dalla somministrazione;

• midollo emopoietico: neutropenia, piastrinopenia (nadir dopo 2-3 settimane);

• cute e annessi: alopecia, follicolite, reazione infiammatoria nel campo di RT anche a distanza di tempo dalla fine del trattamento

49


radiante (l’ACTD è radiosensibilizzante); evitare lo stravaso del farmaco (ulcerazione);

• tossicità epatica.

9.5.6 Vincristina (VCR) • Sistema nervoso: iporeflessia-areflessia tendinea, parestesie,

dolori muscolari (in particolare masseterini) e articolari. Raramente convulsioni e sindrome da inappropriata secrezione di ormone antidiuretico; quale manifestazione di neuropatia, soprattutto nei bambini più piccoli, si può verificare ptosi palpebrale.

• tratto gastroenterico: vomito (raro), stipsi (da moderata all’ileo paralitico), dolori addominali;

• midollo emopoietico: possibile modesta depressione midollare; • cute e annessi: moderata alopecia; evitare lo stravaso del farmaco.

9.5.6.1 In caso di importante neurotossicità (stipsi o neurite

periferica) si consiglia, in relazione all’entità dell’evento tossico, di ridurre del 50% o omettere (per un tempo comunque non superiore alle 2 settimane) la successiva dose di VCR, quindi provare a riprendere gradualmente dose e scadenza programmate (ad esempio, in caso di riduzione al 50% della dose, riprendere al 75% per una somministrazione quindi ritornare al 100% della dose).

9.5.7 Adriamicina (ADM)

• Tratto gastroenterico: stomatite, nausea, vomito; • midollo emopoietico: neutropenia, piastrinopenia (nadir circa in 10a

giornata); • cute e annessi: alopecia nel 90% dei casi; evitare lo stravaso, il

contatto con cute e congiuntiva; • sistema cardio-circolatorio: la miocardiopatia, in genere rilevata

oltre una dose cumulativa totale di 500 mg/m2, o inferiore se vi è stata irradiazione del mediastino, si manifesta inizialmente con alterazioni elettrocardiografiche, fino a giungere all’insufficienza cardiaca acuta. In presenza di segni suggestivi di alterazioni cardiache, bisogna considerare l’interruzione del trattamento con ADM (in tal caso contattare il Centro coordinatore).

• L’ADM è radiosensibilizzante. La dose di ADM alla 3a settimana andrà ridotta del 50% solo nei casi in cui è in corso la radioterapia. La tossicità da ADM può essere aumentata in presenza di alterata funzione epatica e/o renale, poiché il farmaco è escreto da questi due organi

9.5.8 Ifosfamide (IFO)

• Tratto gastroenterico: nausea, vomito; • midollo emopoietico: neutropenia, piastrinopenia (nadir 7a-10a

giornata); • cute e annessi: alopecia completa; • sistema nervoso: sonnolenza, stato confusionale, atassia,

allucinazioni, convulsioni, coma; • rene: danno tubulare; • sistema escretore: cistite emorragica; • fegato: elevazione bilirubina e transaminasi.

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9.5.9 Etoposide (VP16) • midollo emopoietico: neutropenia, piastrinopenia (nadir 7a-10a

giornata); • cute e annessi: alopecia; • sistema nervoso: neurotossicità infrequente; • reazioni acute da ipersensibilità, caratterizzate da ipotensione,

broncospasmo, insufficienza respiratoria, shock.

9.5.9.1 Se la reazione allergica insorta non è stata tale da controindicare in modo assoluto una nuova somministrazione del farmaco, le successive dosi di VP16 devono essere precedute da premedicazione mediante corticosteroidi e/o antiistaminici.

9.5.10 Carboplatino (CBDCA)

• midollo emopoietico: neutropenia, piastrinopenia e anemia (nadir 15a giornata);

• sistema nervoso: neuropatia periferica, ototossicità (piu rara rispetto al cisplatino);

• rene: danno tubulare; • reazioni da ipersensibilità.

9.6 Modificazione della dose dei farmaci in relazione al peso corporeo e

all’età

9.6.1 I bambini con peso < 10 Kg o età < 12 mesi riceveranno 2/3 della dose dei farmaci espressa per m2 (i.e. dose ridotta di 1/3). Per questi gruppi per alcuni farmaci è già scritto negli appositi capitoli il dosaggio ridotto, espresso in mg/Kg.

9.6.2 La dose dei farmaci calcolata pro Kg andrà ogni volta aggiornata in

relazione a modifiche del peso corporeo. 9.6.3 Superato il peso di 10 Kg o l’età di 12 mesi, la dose dei farmaci andrà

calcolata in base al dosaggio previsto per m2.

9.7 Modificazione della dose dei farmaci in corso di radioterapia

9.7.1 Le dosi di adriamicina e di actinomicina-D previste durante la somministrazione di radioterapia andranno modificate come descritto nei punti 4.3.4.1 e 4.3.5.1.

51


10.0 RADIOTERAPIA 10.1 Introduzione

La radioterapia è parte integrante del trattamento multidisciplinare del tumore di Wilms in età pediatrica anche se il suo utilizzo è stato ridefinito, nel corso degli ultimi decenni, in base ai risultati dei principali studi clinici internazionali e nazionali con lo scopo di limitare l’entità delle possibili sequele tardive correlate alla radioterapia senza compromettere il controllo locale.

10.2 Le caratteristiche principali del presente piano di cura radioterapico, in particolare in confronto con il precedente studio italiano CNR/AIEOP-92, sono:

10.2.1 Le indicazioni al trattamento radiante e la definizione dei volumi

bersaglio della radioterapia sono invariate rispetto allo studio precedente con l’eccezione dello stadio IV per metastasi polmonari senza anaplasia diffusa che non riceverà il trattamento radiante sui campi polmonari in caso di remissione completa dopo la chemioterapia postoperatoria o asportazione chirurgica completa di eventuali residui metastatici.

10.2.2 Anticipazione del trattamento radiante allo scopo di migliorare il controllo locale di malattia.

10.2.3 Le dosi per l’irradiazione del fianco o della cavità addominale nello stadio III senza anaplasia diffusa sono sovrapponibili a quelle dello studio precedente allo scopo di prevenire eventuali ricadute in addome e in considerazione della riduzione, nel presente studio, della dose cumulativa di adriamicina.

10.2.4 Le dosi per l’irradiazione del fianco o della cavità addominale nelle neoplasie a “prognosi sfavorevole” (tumore di Wilms con anaplasia diffusa, sarcoma a cellule chiare, tumore rabdoide del rene) sono state ridotte, rispetto allo studio precedente, per prevenire una tossicità acuta significativa, soprattutto a livello epatico, e quindi non interferire con la prevista, aumentata rispetto allo studio precedente, intensità di dose del trattamento chemioterapico. La riduzione delle dosi di radioterapia, in questo sottogruppo, è anche in accordo con i risultati dei principali studi internazionali (SIOP, NWTS) e con quanto attualmente proposto a livello europeo e americano.

10.2 Procedure e aspetti tecnici

10.2.1 Note generali

10.2.1.1 Considerata l’anticipazione del trattamento radiante rispetto allo studio precedente, è indispensabile segnalare i nuovi casi di pazienti con massa renale al radioterapista di riferimento al momento dell’intervento chirurgico. L’indicazione definitiva al trattamento radiante dovrà poi essere confermata in base ai dati istologici e ai criteri di stadiazione.

10.2.1.2 L’estensione del tumore primitivo e la localizzazione del rene interessato devono essere definite sulla base della TAC con mezzo di contrasto effettuata prima dell’intervento chirurgico.

10.2.1.3 Si raccomanda, durante l’atto operatorio, di posizionare delle clips di materiale che non interferisca con l’acquisizione di immagini TAC o RNM (titanio) nella sede di sospetto residuo microscopico.

52


10.2.1.4 In caso di residuo macroscopico, è raccomandata l’esecuzione di una TAC post-operatoria per documentare l’estensione tumorale dopo chirurgia.

10.2.1.5 Il trattamento radiante può essere iniziato se i il numero di neutrofili è ≥ 500 µL, il numero di piastrine è ≤ 50000 µL.

10.2.1.6 Le dosi di adriamicina e di actinomicina D durante il trattamento radiante dovranno essere modificate come dettagliato nei paragrafi 4.3.4.1 e 4.3.5.1.

10.2.2 Simulazione

10.2.2.1 Tutti i pazienti devono essere sottoposti a una simulazione del trattamento radiante che può essere effettuata utilizzando un simulatore convenzionale oppure, preferibilmente, previa acquisizione di immagini TAC ed elaborazione di piano di trattamento computerizzato.

10.2.2.2 Le procedure di simulazione devono essere effettuate con il paziente nella stessa posizione, generalmente supina, adottata per il trattamento.

10.2.2.3 Tutte le porte d’entrata utilizzate, sia per l’irradiazione del fianco o dell’addome che per la somministrazione di un’eventuale sovradose su residui post-chirurgici, devono essere documentate mediante radiogrammi di simulazione.

10.2.2.4 In caso di simulazione convenzionale, le schermature degli organi critici, che devono sempre essere focalizzate e personalizzate, vengono disegnate sui radiogrammi di simulazione. La sede e le dimensioni del rene residuo devono essere determinate, obbligatoriamente in caso di irradiazione dell’intero addome, dopo iniezione endovenosa di mezzo di contrasto urografico.

10.2.2.5 In caso di acquisizione di immagini TAC (sezioni di spessore ≤ 1 cm) del volume d’interesse e successiva elaborazione di piano di trattamento computerizzato, il volume bersaglio e gli organi a rischio, in particolare il rene residuo, verranno delineati sulle immagini TAC e le schermature necessarie disegnate utilizzando le apposite funzioni del sistema per piani di trattamento (ad esempio, Beam Eye View).

10.2.3 Pianificazione del trattamento e calcolo della dose

10.2.3.1 Per un’ottimale distribuzione della dose devono essere utilizzati fasci di raggi x con energia nominale compresa tra 4 e 6 MV.

10.2.3.2 La dose al volume bersaglio verrà calcolata e specificata in accordo con i criteri ICRU. Le variazioni di dose all’interno del volume bersaglio dovrebbero essere comprese tra -5% e +5% della dose prescritta all’isocentro e, comunque, non superare il +10%. Per ottimizzare l’omogeneità di dose al volume bersaglio, previa verifica mediante piano di trattamento computerizzato, potranno essere adottati filtri a cuneo, bolus o fasci con diversi apporti di dose.

10.2.3.3 In caso di irradiazione della cavità addominale, il rene residuo deve essere schermato alla dose di 1200 cGy mediante introduzione di schermature personalizzate e focalizzate sia sul campo anteriore che sul campo posteriore. La dose totale

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di 1200 cGy al rene residuo deve comprendere anche la dose ricevuta a causa della trasmissione attraverso le schermature.

10.2.4 Trattamento

10.2.4.1 Il trattamento radiante verrà effettuato cinque giorni alla settimana. In ogni seduta dovranno essere utilizzati tutti i fasci previsti dal piano di cura.

10.2.4.2 La centratura del volume bersaglio dovrà essere verificata alla macchina di trattamento, mediante immagini portali, all’inizio della radioterapia e, in seguito, una volta alla settimana.

10.3 Indicazioni alla radioterapia, volumi bersaglio, dose totale e

frazionamento

10.3.1 TW stadio I senza anaplasia diffusa Nessuna radioterapia postoperatoria

10.3.2 TW stadio II senza anaplasia diffusa

Nessuna radioterapia postoperatoria 10.3.3 TW stadio III senza anaplasia diffusa E’ indicata la radioterapia postoperatoria

10.3.3.1 Tempo della radioterapia Il trattamento radiante avrà inizio al giorno + 14 dall’intervento

chirurgico (settimana 2). 10.3.3.2 Indicazioni per l’irradiazione del fianco

• residuo tumorale micro o macroscopico al fianco; • adenopatie patologiche ilari o paraortiche; • estesa rottura intraoperatoria retroperitoneale, che a

giudizio del chirurgo è limitata al fianco e non ha contaminato la cavità peritoneale.

10.3.3.3 Campi per l’irradiazione del fianco Il CTV (Clinical Target Volume) deve comprendere

l’estensione preoperatoria del tumore e del rene interessato con un margine di un centimetro. In particolare, utilizzando due fasci contrapposti antero-posteriori: • per i tumori del polo renale inferiore, i limiti superiori dei

campi sono posti 1 centimetro al di sopra del margine superiore del rene, i limiti inferiori 1 centimetro sotto il margine della neoplasia;

• per i tumori del polo renale superiore, i limiti superiori dei campi sono posti 1 centimetro sopra il margine della neoplasia, i limiti inferiori 1 centimetro sotto il margine inferiore del rene;

• per i tumori della parte centrale del rene, i limiti superiori e inferiori dei campi sono posti, rispettivamente 1 centimetro sopra e sotto i bordi del rene;

54


• medialmente, i campi devono comprendere interamente i corpi vertebrali, prestando la massima attenzione al risparmio del rene controlaterale;

• lateralmente, i campi devono includere la parete addominale;

• in caso di estensione tumorale al di fuori dei volumi descritti nei punti precedenti (ad esempio, trombo neoplastico nella vena cava inferiore o adenopatie paraaortiche), il volume bersaglio dovrà essere esteso, mediante l’utilizzo di opportune sagomature, a comprendere tali aree.

10.3.3.4 Dosi per irradiazione del fianco 1440 cGy suddivisi in 8 frazioni giornaliere di 180 cGy

ciascuna. 10.3.3.5 Sovradose su residui macroscopici postchirurgici

• Eventuali residui macroscopici dopo chirurgia dovranno ricevere una sovradose di 1080 cGy suddivisa in 6 frazioni giornaliere da 180 cGy ciascuna, su un volume bersaglio comprendente la neoplasia residua con un margine di almeno 1 centimetro

• La sovradose sulle stazioni linfonodali paraaortiche verrà somministrata solo in caso di adenopatie macroscopiche non asportate chirurgicamente in modo radicale

10.3.3.6 Indicazioni per l’irradiazione della cavità addominale:

• rottura preoperatoria della neoplasia • massiva rottura intraoperatoria intraperitoneale con

contaminazione della cavità peritoneale • presenza di impianti neoplastici peritoneali • localizzazioni addominali macroscopiche residue dopo

chirurgia al di fuori del fianco

10.3.3.7 Campi per l’irradiazione della cavità addominale Il CTV (Clinical Target Volume) comprende l’intero

contenuto della cavità addominale e il peritoneo estendendosi dalle cupole diaframmatiche al pavimento pelvico. In particolare, utilizzando due fasci contrapposti antero-posteriori: • i limiti superiori dei campi sono posti a livello delle

cupole diaframmatiche • i limiti inferiori dei campi sono posti in corrispondenza

del contorno inferiore della sinfisi pubica • lateralmente, i campi devono includere la parete

addominale • le teste femorali devono essere completamente escluse

dai fasci di radiazioni

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10.3.3.8 Dosi per irradiazione della cavità addominale

1500 cGy suddivisi in 10 frazioni giornaliere di 150 cGy ciascuna (il rene residuo non deve ricevere una dose superiore a 1200 cGy incluso anche il contributo delle radiazioni diffusa e trasmessa attraverso le schermature).

10.3.3.9 Sovradose su residui macroscopici postchirurgici

Eventuali residui macroscopici dopo chirurgia dovranno ricevere una sovradose di 1080 cGy suddivisa in 6 frazioni giornaliere da 180 cGy ciascuna, su un volume bersaglio comprendente la neoplasia residua con un margine di almeno 1 centimetro. La sovradose sulle stazioni linfonodali paraaortiche verrà somministrata solo in caso di adenopatie macroscopiche non sottoposte a chirurgia radicale

10.3.4 TW stadio IV per metastasi polmonari senza anaplasia diffusa

10.3.4.1 Tempo della radioterapia Il trattamento radiante avrà inizio tra l’ 8a e la 9a settimana

dall’inizio della chemioterapia. In caso di indicazione all’irradiazione sia del tumore

primitivo in addome (v. punto 10.3.4.2) sia dei polmoni (v. punto 10.3.4.3), i due trattamenti verranno effettuati contemporaneamente in presenza di malattia macroscopica a livello addominale. In tutte le altre situazioni, avrà la precedenza la radioterapia polmonare.

10.3.4.2 Indicazioni per la radioterapia locale Il trattamento radiante viene effettuato soltanto in caso di

stadio locale addominale III secondo le modalità dettagliate nel paragrafo 10.3.3.

10.3.4.3 Indicazioni per la radioterapia sui polmoni La radioterapia sui polmoni non deve essere effettuata in

caso di: • Remissione completa delle metastasi polmonari dopo

chemioterapia secondo REGIME E. La remissione deve essere documentata mediante TAC torace, da eseguirsi subito dopo l’ultima somministrazione di VCR.

• Asportazione chirurgica completa delle metastasi polmonari ancora documentabili dopo chemioterapia secondo REGIME E.

La radioterapia sui polmoni deve essere effettuata in caso

di: • Remissione parziale o non risposta delle metastasi

polmonari dopo chemioterapia secondo REGIME E, in assenza di indicazione all’asportazione chirurgica, o dopo chirurgia non radicale delle metastasi.

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10.3.4.4 Campi per l’irradiazione dei polmoni Il CTV (Clinical Target Volume) comprende entrambi i

polmoni dagli apici agli sfondati costo-frenici e include, lateralmente, la parete toracica. Le teste omerali devono essere completamente escluse dai fasci di radiazioni.

N.B.: in caso di irradiazione, contemporanea o in sequenza,

dei polmoni e del tumore primitivo in addome particolare attenzione dovrà essere posta alle giunzioni tra i campi polmonare e addominale al fine di evitare aree sotto o sovradosate.

10.3.4.5 Dosi per l’irradiazione dei polmoni 1200 cGy suddivisi in 8 frazioni giornaliere di 150 cGy

ciascuna. Non è richiesta, nel calcolo della dose per i campi polmonari, una correzione per l’eterogeneità dei tessuti.

10.3.4.6 Sovradose su residui macroscopici Eventuali residui metastatici, radiologicamente evidenti

dopo il termine della radioterapia sui polmoni, possono ricevere una sovradose di radioterapia con campi ridotti. La sovradose prevista è di 1260 cGy in 7 frazioni giornaliere di 180 cGy. Le indicazioni a eventuale resezione chirurgica di residui metastatici verranno discusse caso per caso con il Centro coordinatore.

10.3.5 TW stadio I con anaplasia diffusa

Nessuna radioterapia postoperatoria

10.3.6 TW stadio II-III con anaplasia diffusa, sarcoma a cellule chiare stadio I-III, tumore rabdoide stadio I-III E’ indicata la radioterapia postoperatoria.

10.3.6.1 Tempo della radioterapia Il trattamento radiante avrà inizio al giorno + 14

dall’intervento chirurgico (settimana 2).

10.3.6.2 Indicazioni per l’irradiazione del fianco

• Stadio I, stadio II • Stadio III per:

- residuo tumorale micro- o macroscopico al fianco - adenopatie patologiche ilari o paraaortiche - estesa rottura intraoperatoria retroperitoneale, che a giudizio del chirurgo è limitata al fianco e non ha contaminato la cavità peritoneale.

10.3.6.3 Campi per l’irradiazione del fianco

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Vedere paragrafo 10.3.3.3

10.3.6.4 Dosi per irradiazione del fianco 1980 cGy suddivisi in 11 frazioni giornaliere di 180 cGy

ciascuna.

10.3.6.5 Sovradose su residui macroscopici postchirurgici• Eventuali residui macroscopici dopo chirurgia dovranno

ricevere una sovradose di 1080 cGy suddivisa in 6 frazioni giornaliere da 180 cGy ciascuna, su un volume bersaglio comprendente la neoplasia residua con un margine di almeno 1 centimetro.

• La sovradose sulle stazioni linfonodali paraaortiche verrà somministrata solo in caso di adenopatie macroscopiche non asportate chirurgicamente in modo radicale.

10.3.6.6 Indicazioni per l’irradiazione della cavità addominale

Stadio III per: • rottura preoperatoria della neoplasia • massiva rottura intraoperatoria intraperitoneale con

contaminazione della cavità peritoneale • presenza di impianti neoplastici peritoneali • localizzazioni addominali macroscopiche residue dopo

chirurgia al di fuori del fianco

10.3.6.7 Campi per l’irradiazione della cavità addominale. Vedere paragrafo 10.3.3.7

10.3.6.8 Dosi per irradiazione della cavità addominale 1950 cGy suddivisi in 13 frazioni giornaliere di 150 cGy

ciascuna (il rene residuo non deve ricevere una dose superiore a 1200 cGy incluso anche il contributo delle radiazioni diffusa e trasmessa attraverso le schermature).

10.3.6.9 Sovradose su residui macroscopici postchirurgici.

Eventuali residui macroscopici dopo chirurgia dovranno ricevere una sovradose di 1080 cGy suddivisa in 6 frazioni giornaliere da 180 cGy ciascuna, su un volume bersaglio comprendente la neoplasia residua con un margine di almeno 1 centimetro. La sovradose sulle stazioni linfonodali paraaortiche verrà somministrata solo in caso di adenopatie macroscopiche non sottoposte a chirurgia radicale.

10.3.7 TW con anaplasia diffusa, sarcoma a cellule chiare, tumore

rabdoide stadio IV per metastasi polmonari

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10.3.7.1 Tempo della radioterapia Il trattamento radiante avrà inizio tra l’ 8a e la 9a settimana

dall’inizio della chemioterapia. In caso di indicazione all’irradiazione anche del tumore primitivo in addome (v. punto 10.3.7.2), i due trattamenti verranno effettuati contemporaneamente in presenza di malattia macroscopica a livello addominale e di metastasi polmonari in remissione parziale. In tutte le altre situazioni, avrà la precedenza la radioterapia del distretto, torace o addome, in cui è presente malattia macroscopica.

10.3.7.2 Indicazioni per la radioterapia locale Il trattamento radiante viene effettuato in caso di stadio

locale addominale II e III nel TW con anaplasia diffusa e di stadio locale I-III nel sarcoma a cellule chiare e tumore rabdoide secondo le modalità dettagliate nel paragrafo 10.3.6.

10.3.7.3 Indicazioni per la radioterapia sui polmoni La radioterapia sui polmoni deve sempre essere

effettuata, indipendentemente dallo stato di remissione completa o parziale ottenuto dopo chemioterapia secondo REGIME E e dalla eventuale asportazione chirurgica completa delle metastasi polmonari.

10.3.7.4 Campi per l’irradiazione dei polmoni

Vedere paragrafo 10.3.4.4

10.3.7.5 Dosi per l’irradiazione dei polmoni1500 cGy suddivisi in 10 frazioni giornaliere di 150 cGy ciascuna. Non è richiesta, nel calcolo della dose per i campi polmonari, una correzione per l’eterogeneità dei tessuti.

10.3.7.6 Sovradose su residui macroscopici Eventuali residui metastatici, radiologicamente evidenti

dopo il termine della radioterapia sui polmoni, possono ricevere una sovradose di radioterapia con campi ridotti. La sovradose prevista è di 1260 cGy in 7 frazioni giornaliere di 180 cGy. Le indicazioni a eventuale resezione chirurgica di residui metastatici verranno discusse caso per caso con il Centro coordinatore.

10.4 Irradiazione delle sedi metastatiche

Lesioni metastatiche in sedi diverse dal polmone per le quali non vi è indicazione all’intervento chirurgico o dopo chirurgia non radicale, possono essere irradiate con i seguenti criteri: 10.4.1 Metastasi epatiche. Verranno irradiate soltanto le lesioni metastatiche

che non possono essere resecate per la sede o l’estensione o che non sono state asportate radicalmente. Il volume bersaglio includerà la porzione di fegato sede di lesioni metastatiche con un margine di 2 cm. Verranno somministrati 2520 cGy (180 cGy x 14 frazioni) o 3060 cGy

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(180 cGy x 17 frazioni) in base all’istologia rispettivamente senza anaplasia o con anaplasia diffusa, sarcoma a cellule chiare, tumore rabdoide.

N.B.: La dose di 3060 cGy non deve essere somministrata a più del 75% del volume epatico.

Se l’intero fegato è sede di lesioni metastatiche o è diffusamente infiltrato, una dose di 1980 cGy in 11 frazioni da 180 cGy può essere somministrata all’intero organo mediante campi opportunamente sagomati.

10.4.2 Metastasi cerebrali. In presenza di metastasi cerebrali in numero

limitato (≤ 3 lesioni), l’intero encefalo viene irradiato a una dose totale di 1440 cGy o di 1980 cGy (180 cGy x 8 o 11 frazioni) in base all’istologia rispettivamente senza anaplasia o con anaplasia diffusa, sarcoma a cellule chiare, tumore rabdoide alla quale farà seguito una sovradose di 1080 cGy in 6 frazioni su un volume limitato alle lesioni macroscopiche. In presenza di un numero di metastasi superiore a 3, verrà effettuata soltanto l’irradiazione panencefalica a una dose totale di 2520 cGy o 3060 cGy in base all’istologia.

10.4.3 Metastasi ossee. Le metastasi scheletriche vengono irradiate con

campi limitati alla malattia visibile agli esami radiologici effettuati con un margine di 2-3 centimetri in ogni direzione. Verranno somministrati 2520 cGy (180 cGy x 14 frazioni) o 3060 cGy (180 cGy x 17 frazioni) in base all’istologia rispettivamente senza anaplasia o con anaplasia diffusa, sarcoma a cellule chiare, tumore rabdoide.

10.5 Dose agli organi critici

10.5.1 Rene residuo: la dose totale al rene residuo non deve essere superiore a 1200 cGy.

10.5.2 Fegato: la dose totale all’intero fegato non deve essere superiore a

1980 cGy. La dose di 3060 cGy non deve essere somministrata a più del 75% del volume epatico.

10.5.3 Polmoni: la dose totale che può essere somministrata a entrambi i

campi polmonari è di 1500 cGy. Un’eventuale sovradose su residui macroscopici di malattia non dovrebbe essere somministrata a un volume superiore al 25-30% del volume polmonare totale.

10.5.4 Le teste omerali e femorali devono essere escluse dai fasci di

radiazioni utilizzati, rispettivamente, per l’irradiazione del polmone e della cavità addominale.

10.6 Tossicità acuta da radioterapia

10.6.1 Tossicità ematologica: l’associazione chemioterapia e radioterapia su

ampi volumi che includono importanti quantità di midollo osseo ematopoietico può indurre mielodepressione più o meno severa. Il trattamento radiante deve essere interrotto per valori di neutrofili ≤ 500 µL e/o di piastrine ≤ 50000 µL e potrà essere ripreso quando i valori sono tornati rispettivamente ≥ 1000 µL e > 50000 µL.

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10.6.2 Tossicità gastrointestinale: nausea, vomito e, meno frequentemente, diarrea possono essere osservati durante l’irradiazione addominale, in particolare se vengono irradiati volumi ampi e possono richiedere un’appropriata terapia sintomatica e idroelettrolitica di supporto.

10.6.3 Tossicità epatica: un’epatopatia, anche di grado severo, legata

all’irradiazione di ampi volumi epatici (tumori del rene destro, irradiazione della cavità addominale) in associazione con la chemioterapia, può verificarsi durante o nei primi mesi dopo la radioterapia. Durante tale periodo è pertanto necessario controllare regolarmente i valori delle piastrine e la funzionalità epatica.

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11.0 PROGRAMMA DI CONTROLLO

11.1 Gli esami di controllo strumentali da eseguire durante la terapia e le rispettive frequenze sono indicati sugli schemi terapeutici.

11.2 Come programma di follow-up si consiglia di effettuare:

11.2.1 Esame obiettivo completo • ogni 2 mesi nel primo anno dopo la conclusione delle terapie • ogni 3 mesi nel secondo anno • ogni 4 mesi nel terzo anno • ogni 6 mesi nel quarto anno, indi annualmente.

11.2.2 Esame emocromocitometrico, esami biochimici, esame urine

• prima di ogni ciclo di chemioterapia (o comunque in relazione al giudizio clinico);

• al termine delle terapie la frequenza di tali indagini verrà stabilita a giudizio del singolo centro; si consiglia di seguire la scadenza indicata per l’esame obiettivo, in particolare determinando: creatininemia, elettroliti (con magnesemia).

11.2.3 ECG + Ecocardiogramma

Per i pazienti sottoposti a chemioterapia con adriamicina e/o a radioterapia sul parenchima polmonare: basale, dopo la dose cumulativa di adriamicina di 200 mg/m2, annualmente fino al 5° anno dalla diagnosi quindi ogni 2 anni.

11.2.4 Spirometria

Per i pazienti sottoposti a radioterapia sul parenchima polmonare ogni anno fino al 5° anno dalla diagnosi, indi ogni 2 anni.

11.2.5 Esami radiologici

11.2.5.1 Radiografia del torace nelle 2 proiezioni• ogni 2 mesi nel 1° anno dalla conclusione delle terapie; • ogni 3 mesi nel 2° anno; • ogni 4 mesi nel 3° anno, indi annualmente fino al 5°

anno. • se stadio IV alla diagnosi: ogni 2 mesi nel 1° e 2° anno,

ogni 4 mesi nel 3°, ogni 6 mesi nel 4°, indi annualmente fino al decimo anno.

11.2.5.2 Ecografia addome

• ogni 4 mesi nel 1° e 2° anno, ogni 6 mesi nel 3° anno dalla conclusione delle terapie, indi annualmente;

• stadio III: ogni 2 mesi nel 1° anno dalla conclusione delle terapie, ogni 3 mesi nel 2°, ogni 4 mesi nel 3° anno, indi annualmente;

• stadio I non sottoposto a chemioterapia adiuvante (studio “sola-nefrectomia”): ogni mese nel 1° anno dalla diagnosi; ogni 2 mesi nel 2°, ogni 4 mesi nel 3°, ogni 6 mesi nel 4° anno, indi annualmente;

• in presenza di resti nefrogenici allo studio istopatologico del rene asportato si raccomanda particolare attenzione

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alla valutazione ecografica del rene residuo, onde porre tempestivamente la diagnosi di TW metacrono.

11.2.5.3 TAC Torace

Se stadio IV: dopo regime E, al termine della eventuale radioterapia sui polmoni; durante la chemioterapia adiuvante in relazione allo stato di malattia.

11.2.5.4 TAC addome

Se stadio III per residuo macroscopico, prima della radioterapia e al termine del piano di cura.

Il programma di follow-up per i pazienti sottoposti allo studio di “sola-nefrectomia” prevede l’esecuzione dell’ecografia dell’addome mensilmente nel primo anno dalla nefrectomia.

I seguenti gruppi di pazienti devono seguire un follow-up ecografico dell’addome che preveda almeno un controllo ogni 2 mesi nel primo anno dalla diagnosi, indi ogni 3 mesi fino al 4° anno dalla diagnosi: ⎯ TW diagnosticato prima dell’anno di età, ⎯ TW bilaterale, ⎯ sindromi che predispongano all’insorgenza di TW, ⎯ in presenza di resti nefrogenici all’esame istologico.

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12.0 CONSIDERAZIONI METODOLOGICHE E STATISTICHE

12.1 Conduzione dello studio

12.1.1 I centri che aderiscono al protocollo devono includere nello studio tutti i pazienti che rispondono ai criteri di eleggibilità, identificati tra i soggetti in età pediatrica che si presentano al centro con sospetta neoplasia renale. Dopo che il paziente è stato ritenuto eleggibile per lo studio, il trattamento deve essere eseguito come descritto dal protocollo.

12.1.2 Tutti i pazienti arruolati saranno considerati valutabili. Pertanto anche per i pazienti nei quali vi sia stata o un’interruzione prematura o una deviazione del trattamento prevista dal protocollo, dovranno essere sottoposti agli esami a tempi di follow up previsti.

12.1.3 Il presente è uno studio clinico multi-istituzionale prospettico

osservazionale che prevede approcci terapeutici diversi per ogni stadio e/o presentazione di malattia.

12.1.4 Trattandosi di uno studio osservazionale saranno arruolati tutti i pazienti eleggibili per un periodo di almeno 5 anni. Poiché nel protocollo sono considerati diversi stadi di malattia e uno degli obiettivi dello studio stesso è di ampliare l’arruolamento dei pazienti in Italia, non è possibile considerare alcun campionamento numerico. Non sono pertanto previste analisi ad interim per la valutazione di efficacia.

12.1.5 Gli eventi temporali saranno stimati dalla data della diagnosi istologica secondo il metodo non parametrico di Kaplan-Meier su tutta la popolazione registrata in studio ed eleggibile. Per la sopravvivenza totale l’evento considerato sarà la morte indipendentemente dalla causa; per la sopravvivenza libera da progressione gli eventi considerati saranno la progressione di malattia e le recidive. La rilevanza di potenziali fattori prognostici sarà valutata con modelli di regressione.

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13.0 MODALITÀ E TEMPI DI INVIO SCHEDE RACCOLTA DATI Pazienti ELEGGIBILI e INCLUSI nello studio:

Inviare le schede:

NOME SCHEDA TEMPI D’INVIO

Registrazione entro 1 mese dalla diagnosi Stadiazione entro 1 mese dalla diagnosi Chirurgia entro 1 mese dalla chirurgia Chirurgia (metastasi) entro 1 mese dalla chirurgia Anatomia patologica: tumore non pre-trattato (facoltativa)

insieme ai preparati per revisione

Anatomia patologica: tumore trattato con CT primaria (facoltativa)

insieme ai preparati per revisione

Centralizzazione istologica insieme ai preparati per revisione Radioterapia entro 1 mese dalla fine radioterapia Radioterapia (metastasi) entro 1 mese dalla fine radioterapia

Stadio I, “sola-nefrectomia” insieme ai preparati per revisione (urgente)

CHEMIOTERAPIA Regime A entro 1 mese dalla fine terapia Regime B: parte 1 dopo valutazione sett. 10 Regime B: parte 2 entro 1 mese dalla fine terapia Regime C: parte 1 dopo valutazione sett. 7 Regime C: parte 2 dopo valutazione sett. 25 Regime C: parte 3 entro 1 mese dalla fine terapia Regime D: parte 1 dopo valutazione sett. 7 Regime D: parte 2 dopo valutazione sett. 25 Regime D: parte 3 entro 1 mese dalla fine terapia Regime E dopo valutazione settimana 6 Gruppo 1, regime C: parte 1 dopo valutazione settimana 14 Gruppo 1, regime C: parte 2 dopo settimana 26 Gruppo 1, regime C: parte 3 entro 1 mese dalla fine terapia Gruppo 2, regime D: parte 1 dopo valutazione settimana 14 Gruppo 2, regime D: parte 2 dopo settimana 26 Gruppo 2, regime D, parte 3 entro 1 mese dalla fine terapia Regime F entro 1 mese dalla chirurgia

Follow up semestrale, dalla fine terapia; entro 1 settimana in caso di evento

Le schede di valutazione dello stato di malattia , programmata nelle settimane indicate, andranno inviate entro un mese dalla valutazione stessa.

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Per i pazienti eleggibili per diagnosi istologica ma che per altre condizioni cliniche e/o che per motivi documentati non possano ricevere il trattamento previsto dal protocollo (non inclusi nello studio), inviare le schede:

NOME SCHEDA TEMPI D’INVIO Registrazione entro 1 mese dalla diagnosi Stadiazione entro 1 mese dalla diagnosi Chirurgia entro 1 mese dalla chirurgia Centralizzazione istologica insieme ai preparati per revisione Follow up annuale

Pazienti con diagnosi di TW, sarcoma a cellule chiare del rene e tumore rabdoide del rene, ma non eleggibili (pretrattati, non stadiabili, stadio V, età >18 anni), inviare le schede:

NOME SCHEDA TEMPI D’INVIO Registrazione entro 1 mese dalla diagnosi Stadiazione entro 1 mese dalla diagnosi Chirurgia entro 1 mese dalla chirurgia Centralizzazione istologica insieme ai preparati per revisione Follow up annuale

L’invio della schede è necessario per documentare la non eleggibilità.

Pazienti con diagnosi di neoplasia renale diversa da TW, sarcoma a cellule chiare del rene, tumore rabdoide del rene,inviare le schede:

NOME SCHEDA TEMPI D’INVIO Registrazione entro 1 mese dalla diagnosi Follow up annuale

La scheda registrazione inviata per tutti i pazienti con neoplasia renale consente una valutazione epidemiologico-clinica della casistica e dei meccanismi di selezione dei pazienti inclusi nello studio.

Le schede vanno inviate a:

DR.SSA ALESSANDRA SORRENTI SC PEDIATRIA

Istituto Nazionale Tumori, via G. Venezian 1, 20133 Milano

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14.0 STUDI BIO-MOLECOLARI

14.1 Background

14.1.1 Sebbene siano state riportate alcune rare associazioni famigliari di TW, la stragrande maggioranza di questi tumori sono sporadici. Di questi, il 5% circa risulta essere associato a malattie genetiche di tipo sindromico (Neville and Ritchey, 2000). Le principali sindromi ereditarie che predispongono al TW includono: la sindrome di Denys-Drash, DDS (associazione estremamente rara tra TW, disordini intersessuali e nefropatie), la sindrome WAGR (TW, aniridia, anomalie dell’apparato genito-urinario e ritardo mentale), e la sindrome di Beckwith-Wiedeman, BWS (ernia ombelicale, macroglossia, ipoglicemia neonatale, gigantismo, aumentato rischio di sviluppare alcune neoplasie infantili tra cui il TW).

14.1.2 La predisposizione ereditaria e l’associazione con anomalie congenite

definiscono chiaramente l’importanza della componente genetica nella genesi del TW. Sia la DDS che la sindrome WAGR risultano associate a mutazioni nel gene WT1 localizzato sul cromosoma 11, nella regione p13 (Call KM et al, 1990; Haber DA et al, 1990) Il gene responsabile della BWS si trova anch’esso localizzato sul cromosoma 11, in regione p15 (Koufos A et al, 1989). Il coinvolgimento di tale gene nella patogenesi dei TW è suggerito anche dall’osservazione in queste neoplasie di fenomeni di perdita di eterozigosi (loss of heterozygosity. LOH) a carico del cromosoma 11, e in particolare della regione 11p15 (Koufos A et al, 1989). L’ LOH è infatti indicativa della perdita di materiale genetico e quindi, indirettamente, della presenza di putativi geni onco-soppressori nelle regioni cromosomiche interessate (Knudson AG, 1986). Va osservato che nei TW l’LOH in 11p15 coinvolge quasi invariabilmente l’allele di origine materna (Schroeder et al, 1987), sollevando la possibilità che il gene ivi localizzato, WT2, possa essere imprinted (per imprinting di un gene si intende l’espressione monoallelica, dipendente dall’origine parentale, dello stesso). Tale ipotesi è avvalorata dalla presenza di numerosi geni imprinted in regione 11p15, alcuni dei quali possono presentare nei TW un’alterata espressione di tipo biallelico (fenomeno indicato come perdita di imprinting) (Dome JS and Coppes MJ, 2002).

14.1.3 Per quanto riguarda le forme di TW famigliare in assenza di anomalie

congenite, alcuni studi indicano un’associazione con geni localizzati sui cromosomi 17q (Huff V et al, 1997) e 19q (McDonald JM et al, 1998).

14.1.4 Al momento, il coinvolgimento dei geni sopra descritti nei TW sporadici

non è ancora stato definito. In particolare, mutazioni di WT1 sono state riscontrate solo in circa il 5-10% dei casi di TW non sindromici, (Little M and Wells C, 1997). Va inoltre rilevato come in oltre il 60% dei TW sporadici non sono riscontrabili anomalie a carico del cromosoma 11 (Grundy P et al, 1996). Studi volti alla identificazione e caratterizzazione di ulteriori regioni cromosomiche implicate nel TW sporadico hanno evidenziato LOH a carico dei cromosomi 1p, 16q, 11q e 22q (Grundy P et al, 1994; Radice P et al, 1995; Klamt B et al, 1998). Queste lesioni genetiche appaiono essere generalmente correlate a una prognosi peggiore e, a differenza delle alterazioni a carico della regione 11p, sembrano essere coinvolte nella progressione piuttosto

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che nella comparsa del tumore. Più recentemente, alcuni studi hanno dimostrato il coinvolgimento di uno o più geni localizzati sul braccio corto del cromosoma 7 nello sviluppo del TW (Miozzo M et al, 1996; Grundy RG et al, 1998; Powlesland RM et al, 2000)

14.1.5 All’interno del protocollo AIEOP 2003 sono state individuate due linee

di ricerca in ambito bio-molecolare. La prima ha come scopo l’accertamento, nei pazienti trattati secondo lo schema terapeutico definito dal protocollo stesso, del significato prognostico di alcuni dei marcatori genetici associati al TW. La seconda, la caratterizzazione delle alterazioni presenti nel TW a livello del cromosoma 7.

14.1.6 A tale fine, è prevista l’istituzione di una banca biologica su scala

nazionale, in cui siano raccolti campioni di tessuto tumorale, tessuto renale normale, ed eventualmente un prelievo di sangue periferico, di tutti i pazienti arruolati nel protocollo. Questo materiale potrà essere utilizzato anche per eventuali studi futuri.

14.2 Analisi del significato prognostico di marcatori molecolari nel tumore di

Wilms

14.2.1 Sono due i fattori clinici ben stabiliti che conferiscono una prognosi negativa nel tumore di Wilms, ovvero il sottotipo istologico (presenza di anaplasia) e lo stadio avanzato.

14.2.2 Benché diverse anomalie molecolari siano state associate a una

prognosi avversa in questa malattia, nessuna è al momento utilizzata nella stratificazione del trattamento. Queste alterazioni molecolari includono l’LOH a livello delle regioni cromosomiche 16q, 1p (Grundy P et al, 1994) e 22q (Klamt B et al, 1998), mutazioni od overespressione del gene TP53 (Bardeesy N et al, 1994; Beniers AJ et al, 2001), overespressione del gene TRKB (Eggert A et al, 2001) e della subunità catalitica (hTERT) della telomerasi (Dome JS et al, 1999), trisomie dell’1q (Hing S et al, 2001).

14.2.3 Uno degli scopi del protocollo AIEOP 2003 sarà quello di analizzare, in

maniera prospettica, il significato prognostico della LOH a carico dei cromosomi 1p, 16q, 11q, e 22q nei TW. Scopo delle indagini molecolari sarà quello di: • evidenziare eventuali correlazioni tra LOH a carico di queste

regioni e sopravvivenza libera da malattia/sopravvivenza globale dei pazienti trattati con il presente protocollo;

• accertare possibili correlazioni tra anomalie molecolari e fattori clinici di rischio (tipo istologico, volume del tumore).

14.3 Analisi delle alterazioni del cromosoma 7

14.3.1 Alcuni studi condotti presso l’INT hanno identificato lesioni genetiche a carico della regione 7p13-p14 in circa il 16% dei casi di TW analizzati (Perotti D et al, 2001 e dati non pubblicati). La caratterizzazione di tali alterazioni a livello molecolare ha permesso di definire una regione di circa 1.3 Mb all’interno della quale potrebbe essere localizzato un putativo gene coinvolto nella patogenesi del TW. Alterazioni a livello del cromosoma 7 sono state riportate anche da altri gruppi (Powlesland RM et al, 2000; Sossey-Alaoui K et al, 2003). Tuttavia, tali

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alterazioni sono circoscritte a regioni cromosomiche diverse da quelle evidenziate nello studio italiano.

14.3.2 Utilizzando il materiale biologico raccolto nell’ambito del protocollo

AIEOP, verranno condotti una serie di analisi al fine di: • ampliare la casistica caratterizzata per LOH sul cromosoma 7p e

valutare l’esistenza di eventuali correlazioni tra anomalie molecolari in questa regione e parametri clinico-patologici;

• definire con maggiore precisione la regione del cromosoma 7 coinvolta nei fenomeni di LOH e identificare e caratterizzare il/i gene/i localizzato/i in tale regione;

• confrontare, all’interno della stessa casistica, le frequenze di LOH nelle diverse regioni del cromosoma 7 per le quali è stato ipotizzato un coinvolgimento nello sviluppo del TW.

14.4 Bibliografia

Bardeesy N, Falkoff D, Petruzzi MJ, et al. Anaplastic Wilms' tumour, a subtype displaying poor prognosis, harbours p53 gene mutations. Nat Genet. 7, 91-97, 1994

Beniers AJ, Efferth T, Fuzesi L, et al. p53 expression in Wilms' tumor: a possible role as prognostic factor. Int J Oncol 18, 133-139, 2001

Call KM, Glaser T, Ito CY, et al. Isolation and characterization of a zinc finger polypeptide gene at the human chromosome 11 Wilms' tumor locus. Cell 60, 509-520, 1990

Dome JS, Chung S, Bergemann T, et al. High telomerase reverse transcriptase (hTERT) messenger RNA level correlates with tumor recurrence in patients with favorable histology Wilms' tumor. Cancer Res 59, 4301-4307, 1999

Dome JS, Coppes MJ. Recent advances in Wilms tumor genetics. Curr. Opin. Pediatr. 14, 5-11, 2002

Eggert A, Grotzer MA, Ikegaki N, et al. Expression of the neurotrophin receptor TrkB is associated with unfavorable outcome in Wilms' tumor. J Clin Oncol 19, 689-696, 2001

Grundy P, Telzerow P, Moksness J, Breslow NE. Clinicopathologic correlates of loss of heterozygosity in Wilm's tumor: a preliminary analysis. Med Pediatr Oncol 27, 429-433, 1996

Grundy PE, Telzerow PE, Breslow N, et al. Loss of heterozygosity for chromosomes 16q and 1p in Wilms' tumors predicts an adverse outcome. Cancer Res. 54, 2331-2333, 1994

Grundy RG, Pritchard J, Scambler P, Cowell JK. Loss of heterozygosity for the short arm of chromosome 7 in sporadic Wilms tumour. Oncogene 17, 395-400, 1998

Haber DA, Buckler AJ, Glaser T, et al. An internal deletion within an 11p13 zinc finger gene contributes to the development of Wilms' tumor. Cell 61, 1257-1269, 1990

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Hing S, Lu YJ, Summersgill B, et al. Gain of 1q is associated with adverse outcome in favorable histology Wilms' tumors. Am J Pathol 158, 393-398, 2001

Huff V, Amos CI, Douglass EC, et al. Evidence for genetic heterogeneity in familial Wilms' tumor. Cancer Res. 57, 1859-1862, 1997

Klamt B, Schulze M, Thate C, et al. Allele loss in Wilms tumors of chromosome arms IIq, I6q, and 22q correlates with clinicopathological parameters. Genes Chrom. Cancer 22, 287-294, 1998

Knudson AG, Jr. Genetics of human cancer. Annu. Rev Genet. 20:231-51., 231-251, 1986

Koufos A, Grundy P, Morgan K, et al. Familial Wiedemann-Beckwith syndrome and a second Wilms tumor locus both map to 11p15.5. Am. J. Hum. Genet. 44, 711-719, 1989

Little M, Wells C. A clinical overview of WT1 gene mutations. Hum Mutat 9, 209-225, 1997

McDonald JM, Douglass EC, Fisher R, et al. Linkage of familial Wilms' tumor predisposition to chromosome 19 and a two-locus model for the etiology of familial tumors. Cancer Res. 58, 1387-1390, 1998

Miozzo M, Perotti D, Minoletti F, et al. Mapping of a putative tumor suppressor locus to proximal 7p in Wilms tumors. Genomics 37, 310-315, 1996

Neville HL, Ritchey ML. Wilms' tumor. Overview of National Wilms' Tumor Study Group results. Urol. Clin North Am 27, 435-442, 2000

Perotti D, Testi MA, Mondini P, et al. Refinement within single yeast artificial chromosome clones of a minimal region commonly deleted on the short arm of chromosome 7 in wilms tumors. Genes Chrom. Cancer 31, 42-47, 2001

Powlesland RM, Charles AK, Malik K, et al. Loss of heterozygosity at 7p in Wilms' tumour development. British Journal of Cancer 82, 323-329, 2000

Radice P, Perotti D, De Benedetti V, et al. Allelotyping in Wilms tumors identifies a putative third tumor suppressor gene on chromosome 11. Genomics 27, 497-501, 1995

Schroeder WT, Chao LY, Dao DD, et al. Non-random loss of maternal chromosome 11 alleles in Wilms tumors. Am J Hum Genet 40:413-420, 1987 Sossey-Alaoui K, Vieira L, David D, et al. Molecular characterization of a 7p15-21 homozygous deletion in a Wilms tumor. Genes Chromosomes Cancer 36, 1-6, 2003

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15.0 VALUTAZIONE DELLA RISPOSTA

15.1 Al momento della valutazione basale, tutte le sedi di malattia verranno classificate come:

15.1.1 misurabili: lesioni che possono essere accuratamente misurate in

almeno una delle dimensioni ovvero diametro maggiore ≥ 20 mm o, se misurato con TAC spirale, ≥ 10 mm;

15.1.2 non misurabili: tutte le altre lesioni, comprese le lesioni piccole (< 20

mm se misurate con le tecniche di radiologia convenzionale o < 10 mm alla TAC spirale) o altre lesioni realmente non misurabili come le lesioni ossee, le localizzazioni leptomemingee, l’ascite, il versamento pleurico o pericardico, le lesioni cistiche.

15.2 I pazienti con malattia misurabile devono essere valutati secondo i criteri sotto

elencati. 15.3 Valutazione della risposta

15.3.1 Identificazione delle lesioni “target”

Al momento della valutazione basale tutte le lesioni misurabili, fino a un massimo di 5 per organo e un totale di 10, rappresentative di tutti gli organi coinvolti, saranno identificate come lesioni “target”. Queste verranno selezionate sulla base delle dimensioni (quelle di diametro maggiore) e della semplicità di misurazione a valutazioni successive. La somma dei diametri massimi di tutte le lesioni target verrà calcolata e considerata il parametro di riferimento basale. Tutte le altre sedi di malattia saranno definite “non-target” e quindi non misurate ma registrate semplicemente come “presente” o “assente”.

15.4 Criteri di risposta:

lesioni target

• REMISSIONE COMPLETA (CR): scomparsa di tutte le lesioni target; • REMISSIONE PARZIALE (PR): riduzione ≥ 30% della somma dei diametri

massimi delle lesioni target rispetto alla valutazione basale; • PROGRESSIONE (PD): incremento ≥ 20% della somma dei diametri

massimi delle lesioni target rispetto al valore minimo di somma dei diametri ottenuto dall’inizio del trattamento o comparsa di una nuova lesione;

• MALATTIA STABILE (SD): riduzione insufficiente per essere classificata PR o incremento dimensionale inferiore alla PD.

lesioni non-target • CR: scomparsa di tutte le lesioni non-target • non-CR/non PD: persistenza di una o più lesioni non target • PD: comparsa di una o più nuove lesioni, o progressione inequivocabile

delle lesioni non-target già esistenti

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Lesioni target Lesioni non-target Nuove lesioni Risposta globale CR CR No CR CR Non-CR/non-PD No PR PR Non-PD No PR SD Non-PD No SD PD Qualsiasi Si o No PD Qualsiasi PD Si o No PD Qualsiasi Qualsiasi Si PD

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16.0 BIBLIOGRAFIA GENERALE Abu-Ghosh AM, Krailo MD, Goldman SC, et al. Ifosfamide, carboplatin and etoposide in children with poor-risk relapsed Wilms’ tumor: a Children’s Cancer Group report. Ann Oncol 13:460-469, 2002 Beckwith JB, Zuppan CE, Browning NG, et al. Histological analysis of aggressiveness and responsiveness in Wilms’ tumor. Med Pediatr Oncol 7:422-428, 1996 Biemann Othersen H, DeLorimer A, Hrabovsky E, et al. Surgical evaluation of lymph node metastases in Wilms’ tumor. J Pediatr Surg 25 :330-331, 1990 Bown N, Cotterill SJ, Roberts P, et al. Cytogenetic abnormalities and clinical outcome in Wilms tumor: a study by the U.K. Cancer Cytogenetics and the U.K. Children’s Cancer Study Group. Med Pediatr Oncol 38:11-21, 2002 Call KM, Glaser T, Ito CY, et al. Isolation and characterization of a zinc finger polypeptide gene at the human chromosome 11Wilms’ tumor locus. Cell 60:509-520, 1990 D’Angio GJ, Evans AE, Breslow N, et al. The treatment of Wilms’ tumor : results of the National Wilms’ Tumor Study. Cancer 38:633-646, 1976 D’Angio GJ, Breslow N, Beckwith JB, et al. The treatment of Wilms’ tumor : results of the Second National Wilms’ Tumor Study. Cancer 47:2302-2311, 1981 D’Angio GJ, Evans AE, Breslow N, et al. Treatment of Wilms’ tumor : results of the Third National Wilms’ Tumor Study. Cancer 64:349-360, 1989 de Kraker J, Lemerle J, Voûte PA, et al. Wilms’ tumor with pulmonary metastases at diagnosis: The significance of primary chemotherapy. J Clin Oncol 8:1187, 1990 Dome JS, Coppes MJ. Recent advances in Wilms tumor genetics. Curr Opin Pediatr 14:5-11, 2002

Dome JS, Liu T, Krasin M, et al. Improved survival for patients with recurrent Wilms tumor: the experience at St. Jude Children's Research Hospital. J Pediatr Hematol Oncol 24:192-198, 2002

Fossati-Bellani F, Pilotti S, Lombard F, et al, Long-Term Results Of The First Italian Cooperative Wilms' Tumor Study, Med Pediatr Oncol, 27:218, 1996 (abstr) Francke U, Holmes LB, Atkins L, et al. Aniridia-Wilms' tumor association: evidence for specific deletion of 11p13. Cytogenet Cell Genet 24:185-192, 1979

Green DM, Breslow NE, Beckwith JB, et al. Treatment outcomes in patients less than 2 years of age with small, stage I, favorable-histology Wilms' tumors: a report from the National Wilms' Tumor Study. J Clin Oncol 11:91-95, 1993

Green DM, Beckwith JB, Breslow NE, et al. Treatment of children with stages II to IV anaplastic Wilms' tumor: a Report from the National Wilms' Tumor Study Group. J Clin Oncol 12:2126-2131, 1994

73

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=PubMed&list_uids=8380295&dopt=Abstract


Green DM, Beckwith JB, Weeks DA, et al. The relationship between microsubstaging variables, age at diagnosis, and tumor weight of children with stage I/favorable histology Wilms' tumor. A report from the National Wilms' Tumor Study. Cancer 74:1817-20, 1994

Green DM, Breslow NE, Beckwith JB, et al. Treatment of children with clear-cell sarcoma of the kidney: a report from the National Wilms' Tumor Study Group. J Clin Oncol. 12:2132-2137, 1994 Green DM, Breslow NE, Evans I, et al. Treatment of children with stage IV favorable histology Wilms tumor: a report from the National Wilms Tumor Study Group. Med Pediatr Oncol 26:147-152, 1996

Green DM, Breslow NE, Beckwith JB, et al. Comparison between single-dose and divided-dose administration of dactinomycin and doxorubicin for patients with Wilms' tumor: a report from the National Wilms' Tumor Study Group. J Clin Oncol 16:237-245, 1998

Green DM, Breslow NE, Beckwith JB, et al. Treatment with nephrectomy only for small, stage I/favorable histology Wilms' tumor: a Report from the National Wilms' Tumor Study Group . J Clin Oncol 19:3719-3724, 2001

Green DM, Grigoriev YA, Nan B, et al. Congestive heart failure after treatment for Wilms' tumor: a report from the National Wilms' Tumor Study Group. J Clin Oncol 19:1926-1934, 2001

Green DM. Use of chest computed tomography for staging and treatment of Wilms' tumor in children. J Clin Oncol, 20:2763-2764, 2002

Grundy RG, Pritchard J, Scambler P, et al. Loss of heterozygosity for the short arm of chromosome 7 in sporadic Wilms tumor. Oncogene 17:395-400, 1998

Grundy PE, Telzerow PE, Breslow N, et al. Loss of heterozygosity for chromosomes 16q and 1p in Wilms' tumors predicts an adverse outcome. Cancer Res 54:2331-2333, 1994

Grundy P, Telzerow P, Moksness J, et al. Clinicopathologic correlates of loss of heterozygosity in Wilms' tumor: a preliminary analysis. Med Pediatr Oncol 27:429-433, 1996

Haber DA, Buckler AJ, Glaser T, et al, An internal deletion within an 11p13 zinc finger gene contributes to the development of Wilms' tumor. Cell 61:1257-1269, 1990

Horwitz JR, Ritchey ML, Moksness J, et al. Renal salvage procedures in patients with synchronous bilateral Wilms' tumors: a report from the National Wilms' Tumor Study Group. J Pediatr Surg 31:1020-1025, 1996

Huff V, Amos CI, Douglass EC, et al. Evidence for genetic heterogeneity in familial Wilms' tumor. Cancer Res 57: 1859-1862, 1997

Jereb B, Burgers JMV, Tournade MF, et al. Radiotherapy in the SIOP (International Society of Pediatric Oncology) Nephroblastoma Studies: a review. Med Pediatr Oncol 22: 221-227, 1994

74


Klamt B, Schulze M, Thate C, et al. Allele loss in Wilms tumors of chromosome arms IIq, I6q, and 22q correlates with clinicopathological parameters. Genes Chromosomes Cancer 22:287-294, 1998

Koufos A, Grundy P, Morgan K, et al. Familial Wiedemann-Beckwith syndrome and a second Wilms tumor locus both map to 11p15.5. Am J Hum Genet 44:711-719, 1989

Koufous A, Hansen MF, Lampkin BC, et al. Loss of alleles on human chromosome 11 during genesis of Wilms' tumour. Nature 309:170-172, 1984

Larsen E, Perez-Atayde A, Green DM, et al. Surgery only for the treatment of patients with stage I (Cassady) Wilms' tumor. Cancer 66:264-266, 1990

Lemerle J, Voûte PA, Tournade MF, et al. Pre-operative versus post-operative radiotherapy, single versus multiple courses of actinomycin D, in the treatment of Wilms' tumor: preliminary results of a controlled clinical trial conducted by the International Society of Pediatric Oncology (SIOP). Cancer 38:647-654, 1976

Lemerle J, Voûte PA, Tournade MF. Effectiveness of preoperative chemotherapy in Wilms' tumor: results of an International Society of Pediatric Oncology (SIOP) clinical trial. J Clin Oncol 1:604-609, 1983

Little M, Wells C.: A clinical overview of WT1 gene mutations. Hum Mutat 9:209-225, 1997

McDonald JM, Douglass EC, Fisher R, et al. Linkage of familial Wilms' tumor predisposition to chromosome 19 and a two-locus model for the etiology of familial tumors. Cancer Res 58:1387-1390, 1998

Meisel JA, Guthrie KA, Breslow NE, et al. Significance and management of computed tomography detected pulmonary nodules: a report from the National Wilms Tumor Study Group. Int J Rad Oncol 44:579-585, 1999

Miozzo M, Perotti D, Minoletti F, et al, Mapping of a putative tumor suppressor locus to proximal 7p in Wilms tumors. Genomics 37:310-315, 1996

Mitchell C, Jones PM, Kelsey A, et al. The treatment of Wilms' tumour: results of the United Kingdom Children's cancer study group (UKCCSG) second Wilms' tumour study. Br J Cancer. 83:602-608, 2000

Owens CM, Veys PA, Pritchard J, et al. Role of chest computed tomography at diagnosis in the management of Wilms' tumor: a study by the United Kingdom Children' s Cancer Study Group. J Clin Oncol 20:2768-2773, 2002

Perotti D, Testi MA, Mondini P, et al. Refinement within single yeast artificial chromosome clones of a minimal region commonly deleted on the short arm of chromosome 7 in Wilms tumors. Genes Chromosomes Cancer 31: 42-47, 2001

Pein F, Pinkerton Ross, T MF, et al. Etoposide in Relapsed or Refractory Wilms' Tumor: A Phase II Study by the French Society of pediatric Oncology and the United Kingdom Children's Cancer Study Group. J Clin Oncol 11:1478-1481, 1993

Pein F, Tournade MF, Zucker JM, et al. Etoposide and carboplatin: a highly effective combination in relapsed or refractory Wilms' tumor - a phase II study by the French Society of Pediatric Oncology. J Clin Oncol 12:931-936, 1994

75


Ping AJ, Reeve AE, Law DJ, et al. Genetic linkage of Beckwith-Wiedemann syndrome to 11p15. Am J Hum Genet 44:720-723, 1989

Powlesland RM, Charles AK, Malik K, et al. Loss of heterozygosity at 7p in Wilms' tumour development. Brit Journ of Cancer 82: 323-329, 2000

Pritchard J, Imeson J, Barnes J, et al. Results of the United Kingdom Children's Cancer Study first Wilms' Tumor Study, J Clin Oncol 13:124-133, 1995

Pritchard-Jones K, Kelsey A, Mitchell C, et al. Older age is an adverse prognostic factor in stage I, favourable histology Wilms tumour with treated with vincristine monotherapy: a UKCCSG Wilms Tumour Study (SIOP 2002). Med Ped Oncol 39:264, 2002 (abstr)

Radice P, Perotti D, De Benedetti V, et al. Allelotyping in Wilms tumors identifies a putative third tumor suppressor gene on chromosome 11. Genomics 27:497-501, 1995 Riccardi VM, Sujansky E, Smith AC, et al. Chromosomal imbalance in the Aniridia/ Wilms’ tumor association: 11p interstitial deletion. Pediatrics 61:604-610, 1978 Ritchey ML, Green DM, Thomas PR, et al. Renal failure in Wilms’ tumor patients: a report from the National Wilms’ Tumor Study Group. Med Pediatr Oncol 26:75-80, 1996 Schaison G, Eden OB, Henze G, et al . Recommendations on the use of colony-stimulating factors in children: conclusions of a European panel. Eur J Pediatr 157:955-966, 1998 Shamberger RC. Pediatric renal tumors. Sem Surg Oncol 16:105-120, 1999 Spreafico F, Terenziani M, Piva L, et al. Wilms tumor (WT): 2nd Italian cooperative study CNR/AIEOP ‘92, Final results. Med Pediatr Oncol 39:340, 2002 (abstr) Sredni ST, De Camargo B, Lopes LF, et al. Immunohistochemical detection of p53 protein expression as a prognostic indicator in Wilms tumor. Med Pediatr Oncol, 37:455-458, 2001 Tournade MF, Com-Nougue C, Voute PA, et al. Results of the Sixth International Society of Pediatric Oncology Wilms' Tumor Trial and Study: a risk-adapted therapeutic approach in Wilms' tumor. J Clin Oncol 11:1014-1023, 1993 Tournade MF, Com-Nongué C, de Kraker J, et al. Optimal duration of preoperative therapy in unilateral and nonmetastatic Wilms’ tumor in children older than 6 months: results of the Ninth International Society of Pediatric Oncology Wilms’ tumor trial and study. J Clin Oncol 19:488-500, 2001 Vujanić GM, Sandstedt B, Harms D, et al. Revised International Society of Paediatric Oncology (SIOP) working classification of renal tumors of childhood. Med Pediatr Oncol 387:79-82, 2002 Vujanić GM, Kelsey A, Mitchell C, et al. The role of biopsy in the diagnosis of renal tumors of childhood: results of the UKCCSG Wilms tumor study 3. Med Pediatr Oncol 40:18-22, 2003 Weirich A, Leuschner I, Harms D, et al. Clinical impact of histologic subtypes in localized non-anaplatic nephroblastoma treated according to the trial and study SIOP-9/GPOH. Ann Oncol 12:311-319, 2001

76


Wilimas JA, Kaste SC, Kauffman WM, et al. Use of chest computed tomography in the staging of pediatric Wilms’ tumor: interobserver variability and prognostic significance. J Clin Oncol, 15:2631-2635, 1997

77


TW-AIEOP 2003 ADDENDA ADDENDUM A. TUMORE DI WILMS BILATERALE: LINEE GUIDA DI TERAPIA

TW bilaterale sincrono si osserva nel 4-6% dei casi di TW. La sopravvivenza globale per i pazienti con TW stadio V è di circa l’80% a 4 anni (Montgomery 91; Horwitz 96). L’obiettivo è quello di realizzare una nefrectomia parziale (o resezioni ampie) bilateralmente. Talvolta può essere corretto eseguire una nefrectomia radicale del rene più compromesso, e parziale dell’altro rene, tale da permettere la conservazione di una funzionalità renale residua soddisfacente, e di evitare la binefrectomia. La ricerca di un approccio chirurgico conservativo non deve comunque compromettere la radicalità oncologica. Anche se appare utile schematizzare un iter diagnostico/terapeutico “guidato”, i casi con TW bilaterale sincrono necessitano di un valutazione individualizzata ed è opportuno che vengano indirizzati solo a centri esperti nella terapia (medica e chirurgica) del TW. La strategia di trattamento può essere così riassunta: - accurata valutazione strumentale basale;

- accertamento istologico;

- chemioterapia primaria;

- chirurgia conservativa dilazionata;

- chemioterapia adiuvante in relazione ai dati anatomo-chirurgici;

- follow-up radiologico personalizzato. La strategia terapeutica è legata al volume della neoplasia in ciascun rene. In tal senso è necessaria una accurata valutazione basale delle caratteristiche delle masse renali (numero, dimensioni, aspetto radiologico ed estensione) mediante: ecografia, TC, RMN. Si consiglia di eseguire una valutazione nefrologica per conoscere il dato basale di funzionalità renale. Una chemioterapia preoperatoria con VCR/ACTD per 4-8 settimane è sempre indicata, e avrà lo scopo di aumentare le possibilità di un approccio chirurgico conservativo bilaterale. Proseguire la chemioterapia primaria oltre 12 settimane, anche in presenza di sicuri segni di regressione della neoplasia, non sembra aumentare la percentuale di casi con chirurgia conservativa. L’esperienza in particolare del gruppo Tedesco GPOH è che dopo 12-16 settimane di chemioterapia non si ottenga più una riduzione volumetrica significativa della malattia (comunicazione personale, Londra 2002). La durata ottimale della fase di chemioterapia primaria sembra pertanto essere di 8-12 settimane.

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L’approccio iniziale, dopo la biopsia, può essere così schematizzato: REGIME F (VCR settimane 1, 2, 3, 4; ACTD settimane 1, 3); rivalutazione dopo 4 settimane di chemioterapia:

remissione: proseguire con altre 4 settimane;

stazionarietà/progressione: introdurre adriamicina (VCR settimane 1, 2, 3, 4; ACTD

settimane 1 e 3; adriamicina settimane 1 e 3); rivalutazione dopo 8 settimane di chemioterapia: remissione: proseguire con altre 4 settimane (valutare di dilazionare

adriamicina), quindi pianificare la chirurgia; stazionarietà/progressione: chirurgia solo se fattibile in modo conservativo e radicale;

se non è ancora fattibile un intervento chirurgico conservativo valutare intensificazione della chemioterapia.

Alcuni pazienti non dimostrano una marcata riduzione dimensionale delle masse: questo può significare la presenza di una differenziazione rabdomioblastica della neoplasia, e non rappresenta necessariamente un elemento di mancata risposta alla chemioterapia. La nefrectomia parziale sarà realizzata dapprima dal lato ritenuto meno compromesso. Se il parenchima renale residuo mostrerà una funzionalità adeguata, sarà allora più agevole decidere se effettuare una nefrectomia parziale o radicale sull’altro rene. Talvolta può essere necessario eseguire gli interventi chirurgici sui due reni in due tempi diversi. La binefrectomia, con dialisi del bambino in vista di trapianto renale, è da considerarsi criterio terapeutico di ultima scelta. L’enucleazione non rappresenta un trattamento adeguato di elezione, e andrà considerata solo nel caso non si possano eseguire altre modalità di intervento con maggiori garanzie di radicalità oncologica (nefrectomia parziale, resezione ampia). In caso di resezione marginale (macro- o microscopica), andrà presa in considerazione una radioterapia postoperatoria sul rene residuo. La decisione della chemioterapia postoperatoria dipende dalla lesione con lo stadio “locale” più avanzato e con le caratteristiche istologiche più sfavorevoli, impiegando rispettivamente le associazioni di farmaci come previste nei regimi A (stadio I, assenza di anaplasia diffusa o anaplasia focale), B (stadio II senza anaplasia diffusa), C (stadio III senza anaplasia diffusa) o D (anaplasia diffusa, altre istologie). Questi pazienti richiedono un controllo ecografico del parenchima renale residuo con scadenze più frequenti: bimestrali nei primi 2 anni dalla diagnosi, trimestrali nel 3° e 4° anno, ogni 4 mesi nel 5° anno, ogni 6 mesi nel 6° e 7° anno.

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TW-AIEOP 2003 ADDENDA ADDENDUM B. NEFROBLASTOMATOSI: DEFINIZIONE E LINEE GUIDA DI DIAGNOSI E TERAPIA La nefroblastomatosi è un’anomalia complessa della nefrogenesi e consiste nella persistenza a livello di uno o di entrambi i reni di blastema metanefrico (resti nefrogenici) nell’infanzia e adolescenza. La nefroblastomatosi è oggi considerata un’alterazione pre-neoplastica in considerazione del suo riscontro, raro nel TW unilaterale, assai frequente nel TW bilaterale (Beckwith JB et al, 90). Il NWTS ha classificato i resti nefrogenici della nefroblastomatosi in 4 sottogruppi in relazione alla loro topografia: a) perilobari (sede periferica al lobo renale), b) intralobari c) peri e intralobari, d) panlobari. I resti nefrogenici perilobari e intralobari differiscono, oltre che per la loro posizione nel lobo renale, anche per altre caratteristiche quali margini, aspetto macro e microscopico. Sulla base dei rilievi macro e microscopici, Beckwith nel 1997 ha proposto una sottoclassificazione dei resti nefrogenici in dormienti, maturi/sclerosanti, iperplastici che ha anche un significato dinamico. Dal punto di vista clinico, la tematica della nefroblastomatosi è eminentemente di tipo diagnostico, ovvero nefroblastomatosi verso nefroblastoma, e di successivo atteggiamento terapeutico. Diagnostica per immagini Le indagini di imaging sono in grado talvolta di differenziare lesioni da riferire a residui nefrogenici iperplastici (nefroblastomatosi) da lesioni neoplastiche (TW) (Rohrschneider WK et al 88, White KS et al, 92, Lonergan GJ et al, 98, Merchant SA et al, 95). Le caratteristiche di imaging della nefroblastomatosi possono così essere riassunte: ecografia: formazioni iso o ipoecogene rispetto al parenchima renale circostante; piccole lesioni possono anche non essere identificabili. TAC: formazioni con caratteristiche omogenee e isodense prima della somministrazione del mezzo di contrasto, ipodense dopo introduzione di m.d.c. nei confronti del parenchima renale circostante; alla TAC sono riconoscibili lesioni anche di piccole dimensioni. RMN: formazioni isointense o lievemente ipointense in T1 e T2; dopo la somministrazione di gadolinio le lesioni rimangono omogeneamente ipointense rispetto al restante parenchima contrastato. La principale differenza di imaging con il TW è l’eterogeneità dell’immagine delle lesioni neoplastiche, che aumenta dopo somministrazione di m.d.c. Forma e dimensione non costituiscono un criterio valido per differenziare nefroblastomatosi da TW. Accertamento istologico E’ raccomandata un’agobiopsia della/e lesione/i anche se l’esame cito/istologico non può differenziare la nefroblastomatosi da TW ma consente di confermare la proliferazione blastematosa. Questo dato è particolarmente significativo se la nefroblastomatosi dopo terapia regredisce totalmente. Atteggiamento terapeutico Il trattamento della nefroblastomatosi non è definito e standardizzato e ogni singolo caso necessita di una valutazione e considerazione personalizzata. Nella serie personale di Beckwith citata da Prasil (Prasil P et al, 00), in 45 casi di nefroblastomatosi in cui è stato possibile un follow-up, 19 pazienti svilupparono un TW da 2 a 79 mesi dopo la diagnosi; 7 di questi TW presentavano un quadro di anaplasia. Le argomentazioni in favore dell’applicazione di un trattamento chemioterapico sono: trattare un TW inglobato in una nefroblastomatosi;

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ridurre il numero di cellule potenzialmente a rischio di trasformazione maligna. Argomentazioni contrarie sono: rischio di trattare con chemioterapia una lesione che potrebbe regredire spontaneamente; la non documentata possibilità di prevenire la comparsa di TW; il rischio di selezionare le cellule chemioresponsive potrebbe consentire la proliferazione di cloni anaplastici. Sulla base di questi argomenti, ogni quadro clinico di nefroblastomatosi può prevedere un breve periodo di atteggiamento attendistico per osservare l’evoluzione delle lesioni, ovvero decidere l’inizio della chemioterapia. Chemioterapia Dalle segnalazioni della letteratura, nel caso sia deciso l’inizio di una chemioterapia, esiste un consenso su quanto segue: effettuare un trattamento associando vincristina e actinomicina D (schema CT preoperatoria); la durata della chemioterapia verrà definita in relazione al dato di risposta documentato con imaging (ecografia + TAC o ecografia + RM); la chemioterapia verrà proseguita fino al momento in cui la nefroblastomatosi dimostrerà una stabilizzazione volumetrica e verrà interrotta se si documenterà una progressione delle lesioni. In entrambe le situazioni si procederà alla esplorazione chirurgica. In caso di regressione completa con restitutio ad integrum delle immagini renali, la chemioterapia avrà una durata di circa 8 mesi mesi (vedi schema alla pagina successiva). Chirurgia La chirurgia sarà considerata: in presenza di stabilizzazione o progressione della nefroblastomatosi durante chemioterapia; se nel contesto della lesione iniziale si definirà un’alterazione nodulare; se la lesione mostrerà all’imaging una eterogeneità non precedentemente documentata (sospetta evoluzione verso TW) Il tipo di chirurgia (nefrectomia parziale o enucleoresezione) verrà deciso caso per caso. Follow-up Se la nefroblastomatosi è associata a TW, il follow-up è quello del TW e deve tenere in conto il rischio del TW metacrono controlaterale. Se la nefroblastomatosi è isolata, le indagini di controllo saranno quelle indicate nello schema durante la fase di trattamento. Se non vi sarà stato nessun atto chirurgico, il paziente verrà strettamente monitorato per i primi due anni dalla diagnosi, indi annualmente per 5 anni. Nel caso di una chirurgia, in assenza di alterazioni da TW, il follow-up sarà il medesimo.

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Schema terapeutico suggerito

ACTD ACTD PRO → chirurgia VCR VCR VCR VCR RIV SD → chirurgia

sett. 1 2 3 4 5 RP → ricicla ACTD ACTD PRO → chirurgia

VCR VCR VCR VCR RIV SD → chirurgia sett. 6 7 8 9 10 ulteriore RP → prosegue con:

ACTD+VCR ogni 3 settimane per 8 volte (rivalutazione ogni 6 settimane)

Bibliografia Beckwith JB, Kiviat NB, Bonadio JF. Nephrogenic rests, nephroblastomatosis, and the pathogenesis of Wilms’ tumor. Pediatr Pathol 10.1-36, 1990 Beckwith JB. New developments in the pathology of Wilms’ tumor. Cancer Invest 15.153-162, 1997 Lonergan GJ, Martinez-Leon MI, Agrons GA, et al. Nephrogenic rests, nephroblastomatosis, and associated lesions of the kidney. Radiographics 18:947-968, 1998 Merchant SA, Badhe PB. Nephroblastomatosis –Pathologic and imaging characteristics. J Postgrad Med 41:82-80, 1995 Prasil P, Laberge JM, Bond M, et al. Management decisions in children with nephroblastomatosis. Med Pediatr Oncol 35:429-432, 2000 Rohrschneider WK, Weirich A, Rieden K, et al. US, CT and MR imaging characteristics of nephroblastomatosis. Pediatr Radiol 28:435-443, 1988 White KS, Kirks DR, Bove KE. Imaging of nephroblastomatosis: an overview. Radiology 182:1-5, 1992

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