TERAPIA DEGLI ANGIOMI INFANTILI :ESPERIENZA PERSONALE E REVISIONE DELLA

LETTERATURA

Donfrancesco A, Inserra A, De Ioris MA e A. Jenkner

Ospedale Pediatrico Bambino Gesù, RomaUO Oncologia PediatricaUO Chirurgia Generale

ANGIOMI INFANTILIGENERALITA’

• Più frequente tumore benigno dell’età pediatrica, 12% della popolazione• Più frequente nelle bambine• Più frequente nei bambini di basso peso alla nascita• Sede: testa-collo (60%), tronco (25%), estremità (15%)• 80% singoli, 20% multipli • Localizzazioni viscerali rare ( fegato, polmoni e tratto gastrointestinale più frequentemente)• Regressione spontanea nel 50% dei casi entro i 5 anni, nel 70% entro i 7 anni , ulteriori regressioni fino all’età di 10-12 anni.

ANGIOMI INFANTILI QUANDO CONSIDERARE LA TERAPIA ???

• Lesione che interferisce con le funzioni vitali • Grandi lesioni o lesioni multiple che determinano scompenso

cardiaco• Emorrragie ricorrenti• Ulcerazioni e/o Infezioni• Rapido accrescimento della lesione

ANGIOMI INFANTILI

ANGIOMI INFANTILI TERAPIE MEDICHE PROPOSTE

• CORTISONICI PREDNISONE 3-5 mg/kg/die ( Sadan N . Treatment of hemangiomas of infants with high doses of prednisone. J Pediatr. 1996; Bennett M et al. Oral corticosteroid use is effective for cutaneoushemangiomas: an evidence-based evaluation Arch Dermatol. 2001)70-80 % di risposte con un rebound in circa il 30%

METILPREDNISOLONE 5-30 mg/kg/die (Uysal KM et alHigh dose oral methylprednisolone therapy in childhood hemangiomasPediatr Hematol Oncol. 2001; Akyuz C, Management of

cutaneous hemangiomas: a retrospective analysis of 1109 cases andcomparison of conventional dose prednisolone with high-dosemethylprednisolone therapy. Pediatr Hematol Oncol. 2001)40-60% di risposte

PROBLEMATICHE: quale dose ? Per quanto tempo ? Effetti collaterali corticosteroidi?

ANGIOMI INFANTILI TERAPIE MEDICHE PROPOSTE

•IFNα 3 x106 UI/m2/die (Ezekowitz RA, Mulliken JB, Folkman J. Interferon alfa-2a therapy for life-threatening hemangiomas of infancy. N Engl J Med.1992Greinwald JH An update on the treatment of hemangiomas in childrenwith interferon alfa-2a. Arch Otolaryngol Head NeckSurg.1999;esperienza OPBG)

Risposte > 50% nel 60-90%

Febbre, Aumento transaminasi, disturbi neurologici

PROBLEMATICHE: Per quanto tempo ? Massimo 4 mesi di terapia? TossicitàNeurologica tardiva ( Spastic diplegia, demielinizzazione ) ?

ANGIOMI INFANTILI TERAPIE MEDICHE PROPOSTE

TERAPIE DI II° LINEA da utilizzare nei pz cortico e/o interferon resistenti

•Vincristina: 1-1,5 mg/mq settimanale (Enjolras O. Arch. Pediatr. 2004Shroff K. Paediatr Anaesth. 2006;Vin-Christian K Arch Dermatol. 1997; Boehm D. Ann Pharmacother. 1993 )

90% di risposta Tossicità Vincristina

•Ciclofosfamide: un caso riportato in letteratura (Castro R Successful treatment of a giant cavernous hemangioma with oral cyclophosphamide (cytoxan) in an infant. Del Med J. 1992 ; Hurvitz J. Pediatr. Hematol. Oncol 2000; Gottschling Pediatr. Blood Cancer 2006)

Treatment of Hemangioma of Infants and Babies withInterferon alfa-2a: Preliminary Results

(Int J Pediat Haematology 1996)

Pazienti: 18 pazienti (3 maschi/3 femmine) Età mediana 3 mesi (range 1 mese-7 anni)

Terapia: IFNα 3 x106 UI/m2/die somministrato settimanlmente (partendo dalla dose di 1 x106 UI/m2 la 1° settimana, 2 x106 UI/m2 la 2° arrivando alla dose piena la 3° settimana)

Risultati: 3 mesi di trattamento (range 1-5 mesi)Mediana di Riduzione del 55% > 50% in 11 pz (60%), risposta ottenuta in media in 3 mesi

Aumento transaminasiNon tossicità neurologica acuta o a distanza

Hemangioendothelioma: Successful Therapy with INFα(Med Pediatr Oncol 2002)

Pazienti: 6 pazienti (3 maschi/3 femmine) Età mediana 3 mesi (range 2 giorni-9 mesi)

Terapia: IFNα 3 x106 UI/m2/die somministrato settimanalmente (partendo dalla dose di 1 x106 UI/m2 la 1° settimana, 2 x106 UI/m2 la 2° arrivando alla dose piena la 3° settimana)

Risultati: Riduzione > 50% in tutti i pazienti Risposta ottenuta in media in 3 mesi di terapia (range 6 sett.- 6 mesi)Rare e modesta tossicità (febbre, aumento transaminasi)Non tossicità neurologica ( 2 pz INF α-a2 e 4 pz IFN α-2b)

Case Report 1Emagioendotelioma Kaposiforme

( Med Ped Onc 1997)

•Lattante di 2 mesi•Emagioendotelioma del fianco dx con interessamento dei tessuti molli sottostanti •Rapidamente progressivo•Kasabach-Merritt Syndrome (PLT 16000; PTT 54 sec, Fibrinogeno 143 mg/dl)

•Hb 7.2 g7dl

Case Report 1Emagioendotelioma Kaposiforme

( Med Ped Onc 1997)

TRATTAMENTO ESEGUITO:

INF α 3 x106 UI/m2/die settimanale

(partendo da 1 x106 UI/m2/die)

RISPOSTA AL TRATTAMENTO

•Dopo 3 settimane PLT 33000

•Dopo 6 settimane PLT 117000

•Dopo 3 mesi 75% di riduzione

•Durata del trattamento 6 mesi

•Dopo 8 mesi nessun residuo di malattia

•Chirurgia mai eseguita

Case Report 2EMANGIOENDOTELIOMA Epatico multifocale

•Lattante di 4 mesi in buone condizioni generali•Riscontro da parte del Pediatra curante di tumefazione in ipocondro dx•Esami ematochimici nella norma• Indagini strumentali (ecografia e TC addominali) depongonoPer angiomi multipli epatici• Esegue biopsia epatica Emangioendotelioma epatico infantile di tipo I

Case Report 2EMANGIOENDOTELIOMA Epatico multifocale

TRATTAMENTO ESEGUITO:

INF α-2b (Pegintron) 3 x106 UI/m2/die settimanale

(partendo da 1 x106 UI/m2/die )

RISPOSTA AL TRATTAMENTO

•Dopo 4 settimane riduzione del 25% (valutato sulla lesione di diametro max)

•Dopo 3 mesi riduzione del 80% (valutato sulla lesione di diametro max)

•Dopo 6 mesi riduzione del numero delle lesioni

•Dopo 9 mesi ulteriore riduzione del numero e del volume delle lesioni

•Interrotta terapia dopo 9 mesi di trattamento

•Chirurgia mai eseguita

•Fuori terapia da 12 mesi in regressione quasi completa delle lesioni epatiche

ANGIOMI INFANTILI

ANGIOMI INFANTILI

ANGIOMI INFANTILI

CONCLUSIONI

•Tumore Benigno frequente che tende all’involuzione spontanea•Rari casi necessaria una terapia medica•Possibilità terapeutiche: PREDNISONE, 70-80% risposte,

1/3 di recidive INF alfa, 60-90% risposte

•Tumori resistenti o plurirecidivati: vincristina o ciclofosfamide•Risposta in breve tempo

QUESTIONI APERTE

•Definizione di Criteri standardizzati per iniziare un trattamento medico•Definizione dei criteri di risposta•Tempi previsti di risposta•DURATA DEL TRATTAMENTO •Dosaggio di VEGF e bFGF a fini diagnostici e terapeutici NECESSITA’ DI UN LABORATORIO CENTRALIZZATO???•Tossicità

PROPOSTA DI UNA FLOW-CHARTPER IL TRATTAMENTO MEDICO DEGLI ANGIOMI

Continua Prendisonefino a scomparsa della lesione

QUANTI CICLI ??

Miglioramento

Continua INF-alfa settimanale fino a scomparsa della lesioneQUANTI CICLI ??

Miglioramento

Continua Vincristina 1,5 mg/mq settimanaleQUANTI CICLI ??

Miglioramento

Continua CiclofosfamideQUANTI CICLI ??

Miglioramento

Chirurgia???Altri chemioterapici??

Peggioramento

Ciclofosfamide10 mg / Kg/ die x 4 gg x 3-4 cicli

Peggioramento

Vincristina 1,5 mg/mq settimanale per 4 settimane

Peggioramento

IFN-alfa 3 x1 000 000 UI/m2/die

Peggioramento

Prednisone 2-4 mg/kg/die per 30 giorni

Lesione che interferisce con le funzioni vitaliScompenso CardiacaEmorragie Ricorrenti

Ulcerazioni e/o Infezioni

ANGIOMI INFANTILI Quando deve intervenire il chirurgo?

MAI IN PRIMA ISTANZA

ANGIOMI INFANTILI Quando deve intervenire il chirurgo?

• POSSIBILMENTE BIOPSIA ALL’ESORDIO ( STUDI ISTOLOGICI E BIOLOGICI )

• FALLIMENTO DELLE TERAPIE FARMACOLOGICHE• CONSIDERANDO LE POSSIBILITA’ OFFERTE DALLA

RADIOLOGIA INTERVENTISTICA ( DIAGNOSI DI LOCALIZZAZIONE E DIFFUSIONE, ESTENSIONE , COINVOLGIMENTO , TRATTAMENTO DEFINITIVO , UNO STEP CUI FAR SEGUIRE O ASSOCIARE ALTRE METODICHE)

ANGIOMI INFANTILI Quando deve intervenire il chirurgo?

ANGIOMI INFANTILI Quando deve intervenire il chirurgo?

ANGIOMI INFANTILI Quando deve intervenire il chirurgo?

ANGIOMI INFANTILI Quando deve intervenire il chirurgo?

ANGIOMI INFANTILI Quando deve intervenire il chirurgo?

ANGIOMI INFANTILI Quando deve intervenire il chirurgo?

ANGIOMI INFANTILI Quando deve intervenire il chirurgo?

• SOLO NELLE FORME NON RISPONDENTI A NESSUNO DEI DUE TRATTAMENTI ( medico e radiologico interventistico )

• NELLE EMORRAGIE INCONTROLLABILI