Prof.ssa A. GiancottiAGGIORNAMENTI

DI ECOCARDIOGRAFIA FETALE

ROMA 18.04.2015

Screening Ostetrico del

I Trimestre

Un test di screening negativo non esclude una patologia; un test positivo non la implica

Definizione Screening

% feti affetti con test positivo

% feti non affetti con test

positivo (numero di amnio-

CVS richiesti)

probabilità che il feto sia

affetto quando il test è

positivo (da confrontare

con il rischio di amnio-

CVS)

• Sensibilità (Sens

• Falsi positivi (FP)

• Valore predittivo

positivo (VPP)

Criteri di efficienza

di un Programma di Screening

Tutti gli screening per anomalie fetali

devono essere preceduti ed

accompagnati da una consulenza

genetica

che consenta di fornire alla coppia

tutti gli elementi necessari per poter

decidere autonomamente

Counseling Genetico

Counseling della coppia

E' DOVEROSO ASSICURARSI CHE I GENITORI ABBIANO

COMPRESO IL SIGNIFICATO DIAGNOSTICO E

PREDITTIVO DEL TEST, NONCHÈ LA

POSSIBILITÀ DI ERRORI DOVUTI ALLA PRESENZA DI

FALSI NEGATIVI E FALSI POSITIVI

CONSENSO

INFORMATO

SCREENING PER

ANEUPLOIDIE

CROMOSOMICHE

FETALI

SCREENING

INIZIALE PER

MOLTI DIFETTI

STRUTTURALI

Lo Screening del I Trimestre

QUALE IL GRANDE VANTAGGIO ?LA PRECOCITA’ DI RILEVAMENTO DELLE ANOMALIE CONGENITE

FETALI TALE DA CONSENTIRE NELLE PAZIENTI AD ALTO RISCHIO

LA DIAGNOSI PRENATALE INVASIVA

Diagnosi non invasiva: screening

Screening I Trimestre

Permettono di

analizzare

il feto dall’esterno

Sono metodiche

sicure

sia per la madre che

per il feto

TECNICHE NON INVASIVE

Test combinato

Translucenza nucale e altri soft

markers

Ecografia I Trimestre

Nips test (non invasive prenatal

screening)

Trasclucenza nucale

Via transaddominale

Scansione saggittale

CRL compreso tra 45 e 84 mm

Epoca gestazionale 11-13 sett+ 6gg

Inquadratura adeguata : ¾ dello schermo

Feto in posizione neutrale

Misurare la NT massima

Discriminare la membrana amniotica

Test combinato

Markers ecografici aggiuntivi

Osso nasale

Frequenza cardiaca

Dotto venoso d’Aranzio

Valvola tricuspide

DR

Test integrato

Osso nasale

In the chromosomally abnormal group the nasal

bone was absent in:

• 66.9% with trisomy21,

• 57.1% with trisomy18,

• 31.8% with trisomy13,

• 8.8% with Turner syndrome

• 8.3% with other defects

Osso nasale

Absence of nasal bone in fetuses with trisomy21 at 11-14 weeks

of gestation: an observational study

Cicero S, CurcioP, PapageorghiouA, SonekJ, NicolaidesK. 2003

Frequenza cardiaca fetale

FREQUENZA CARDIACA:

•Trisomia 13: aumentata

•Trisomia 18: diminuita

•Trisomia 21: lievemente aumentata

w FC

7 138

8 160

9 180

10

172

11

166

12

160

Dotto venoso

La sua funzione è quella di fornire uno shunt che porti il sangue,

proveniente dalla placenta, dalla vena ombelicale direttamente alla vena

cava inferiore, evitando il passaggio attraverso il fegato

Onda a negativa si osserva in circa il 66% dei feti con

trisomia 21 Nicolaides 2009

Rigurgido Triscuspidalico

Flusso retrogrado con onda invertita con una velocità

superiore a 60 cm/sec occupante almeno la metà

della fase sistolica

Nicolaides 2009

• 4 camere

• Ingrandimento che occupa tutto lo

schermo

• Apice cardiaco verso l’alto

• Fascio ultrasonoro parallelo all’asse

cardiaco

• Volume campione 3 mm

CAMPIONAMENTO

ASSOCIAZIONE CON ANEUPLOIDIE E CARDIOPATIE

CONGENITE

UN VALIDO ED ACCURATO

STRUMENTO

per la diagnosi dei difetti cardiaci maggiori

in donne ad alto rischio di sviluppare un feto con

aneuploidia

per la diagnosi definitiva o sospetta

in feti con difetti cardiaci

PERMETTENDO DI PIANIFICARE ESAMI

SUCCESSIVI

L’ecocardiografia fetale precoce

Alla 11-13 settimana

associazione significativa tra l’aumento

della NT ed incidenza di cardiopatie

congenite sia in feti con cromosomi normali

che in quelli con anomalie cromosomiche

nei feti con cromosomi normali la

probabilità di avere una

malformazione cardiaca maggiore

aumenta con l’aumentare dello spessore

della NT

- da 3 su1000 per quelli con NT nei

limiti della norma (fascia blu)

- a 125 su 1000 per quelli con NT di 7

mm (fascia rossa)

Ecocardiografia

fetale: Sempre se NT ≥

3.5

Raccomandata se

NT 3.0-3.4

Non indicata se

NT < 3.0

NT ed ecocardiografia fetale precoce

Spessore

NT +

alterazio

ne DV

Rischio

assoluto

CC (%)

> 95

centile

15

≥ 99

centile

~ 20

IN PRESENZA DI

ULTERIORI MARKERS

ECOGRAFICI PRECOCI

PER ANEUPLOIDIA

IL RISCHIO PER

DIFETTI CARDIACI

AUMENTA

Rigurgito

tricuspide

%

Feti con CHD 32,9

Feti normali 1.3

Markers aggiuntivi per Cardiopatia Congenita

35 anni è la soglia che identifica le gravide a maggiore rischio per età avanzata

la maggior parte dei bambini con Tri21 nasce da donne di età < 35aa perchè queste rappresentano l’80%

delle donne in gravidanza

Pertanto a prescindere dall’età, a tutte le donne deve esser offerto uno

screening non invasivo del I trimestre

Fino a quale età è opportuno proporre il Bi Test ?

Età Trisomia 21 Tutte

20 1: 1508 1: 500

30 1: 885 1: 323

35 1: 250 1: 192

37 1: 215 1: 127

40 1: 95 1: 66

45 1: 29 1: 21

Ecografia in gravidanza: linee guida

a confronto

Ecografia I trimestre

1. Visualizzazione dell’impianto in sede uterina della camera ovulare

(o sacco gestazionale) ed il loro numero

2. Visualizzazione della presenza dell’embrione/feto, del loro numero

e dell’attività cardiaca

3. Datazione della gravidanza

4. Misurazione della translucenza nucale

L’introduzionme dello screening

delle aneuploidie con NT tra 11 e

13+6 settimane, ha riacceso

l’interesse per la valutazione delle

anomalie precoci

Vantaggi:

• conferma/ esclusion e di

anomalie maggiori

• Precoce rassicurazione di

madri a rischio

• Diagnosi genetica precoce

• Interruzione precoce di

gravidanza se necessario

Limiti:

• Necessità di personale esperto

• Incerto rapporto costo/

beneficio

• Sviluppo tardivo di alcune

strutture anatomiche per

evidenziare le patologie

Malformazioni sempre rilevabili

Body stalk anomaly

Anencefalia

Oloprosencefalia alobare

Onfalocele

Gastroschisi

Megacisti

Testa: microcefalia e ventricolomegalia acquisita

Agenesia del corpo calloso

Polmoni:displasia cistica adenomatoide

Intestino: ostruzioni o agenesia

Reni: idronefrosi

Malformazioni sempre rilevabili

Malformazioni non rilevbili

Labioschisi

Malformazioni cardiache

Ernia diaframmatica

Displasie scheletriche

Spina bifida: translucenza intracranica (Chaoui et al 2009)

Malformazioni potenzialmente rilevabili

I trimestre:

• integrità ossificazione cranica

• Plessi corioidei

• Falce cerebrale

• Ventricoli anteriori e

posteriori

• Alcune strutture non sono

ancora completamente

formate ( corpo calloso e

cervelletto)

Testa

Visualizzazione:

• Occhi e cristallini

• Distanza

interorbitaria

• Profilo

• Osso nasale

• Mandibola

• Integrità della labbra

Testa

• Misurazione della

traslucenza nucale

(NT)

• Escludere eventuali

igromi o aumento dei

vasi linfatici giugulari

Collo

• Valutare l’integrità e

l’allineamento delle

vertebre e l’integrità

della cute sovrastante

• Valutare l’ecogenicità

omogenea dei polmoni,

la continuità del

diaframma, per

escludere eventuali

ernie diaframmatiche

Colonna e Torace

• Normale posizione del cuore (levocardia)

• Documentare le quattro camere e la simmetria degli atri

e dei ventricoli

• Uno studio più approfondito, per quanto dimostrato

fattibile, non rientra nell’esame di routine

Cuore

• Visualizzare lo stomaco e

la vescica

• Corretta posizione dello

stomaco nel lato sinistro

dell’addome

• Visualizzare i reni ai lati

della colonna

• Inserzione del cordone

ombelicale (ernia

fisiologica fino

all’undicesima settimana)

Addome

• Visualizzare gli arti

superiori ed inferiori

• Il corretto orientamento

delle mani e dei piedi

• Le falangi terminali delle

mani dovrebbero essere

individuate soprattutto

con l’esame TV.

Arti

• L’orientamento del

tubercolo genitale nella

sezione medio-saggittale

puo’ essere indicativa del

sesso fetale

• La sua scarsa accuratezza

tuttavia non ne consente

un utilizzo clinico.

Genitali

Quali malformazioni posso vedere?

Detection Rate delle malformazioni del I trimestre

Sistema Nervoso Centrale

IT NORMALE SPINA BIFIDA

Chaoui and Nicolaides From nuchal

Translucency to intracranical translucency:

Towards the early detection of spina bifida

UOG 2010; 35:133-138.

Translucenza Intracranica

Volto

Parete Addominale

Apparato urinario

Apparato scheletrico

Non invasive

. Test combinato

. Translucenza nucale e altri soft .

markers

. Ecografia I trimestre

. Nips test (non invasive prenatal screening)

Permettono di analizzare

il feto dall’esterno.

Sono metodiche sicure

sia per la madre che per il feto.

Screening I trimestre

CARATTERISTICHE

- Frammenti liberi di DNA delle dimensioni di 150-200 bp

- Rilasciato direttamente dalla placenta dalle cellule apoptotiche del trofoblasto

- Fin da 5-7 settimane di gestazione

- E’ rappresentato l’intero genoma fetale

- Eliminato dalla circolazione nel giro di poche ore dopo il parto

DNA fetale nel sangue materno

Cellule fetali

– scarsamente rappresentate nel sangue materno (1 ogni 10000 - 1000000 cellule materne)

– difficili da isolare e lunghi tempi

– presenti nel circolo materno per anni dopo il parto

– Cell-free DNA (cfDNA)

– il sangue materno contiene cfDNA materno e fetale, 3 –10% del totale cfDNA è fetale

– concentrazioni circa 20-25 volte maggiori rispetto alla frazione cellulare

Le due opzioni

DNA fetale nel sangue materno

Test di screening che, analizzando il DNA fetale libero circolante isolato da un campione di sangue materno, a partire dalla 10^ sett., valuta la presenza di aneuploidie fetali relative ai

cromosomi 21, 18,13 e ai cromosomi sessuali X e Y

DNA libero fetale nel sangue materno

Percentuale di cfDNA fetale nel sangue materno aumenta

all’aumentare dell’età gestazionale

Epoca gestazionale (sett.) % cfDNA fetale

< 10 < 10%

10+ 0 e 10+6 10,2 %

10+6 - 21 aumento 0,1 % a settimana

> 21 aumento 1% a settimana

cfDNA fetale minimo necessario per

ottenere un risultato e non dare

falsi negativi è circa il 4%

DNA libero fetale nel sangue materno

Tecniche a confronto

DNA libero fetale nel sangue materno

Sensitivity 95% CI Specificity 95% CI

Trisomy 21 >99.9% 96.0 – 100.0 99.8% 98.7 – 100.0

Trisomy 18 97.4% 86.2 – 99.9 99.6% 98.5 – 100.0

Trisomy 13 87.5% 61.7 – 98.5 >99.9% 99.2 – 100.0

clinical trials

DR FPR

Trisomy 21 99,0% 0,08%

Trisomy 18 96,8% 0,15%

Trisomy 13 92,1% 0,20%

0,43%

DNA libero fetale nel sangue materno

test

combinato

rischio intermedio

1:11 – 1:2500 rischio basso

< 1:2500rischio alto

> 1:10

negativo

cf DNA test

positivo no result

test invasivonient’ altro

> 1:100

rischio del test

combinato

< 1:100

Nicolaides 2013

11-13 settimane

DNA libero fetale nel sangue materno

Vantaggi

rischi fetaliassenti

ridotti falsipositivi

elevatadetection

rate

sempliceda

effettuare

DNA FETALE LIBERO NEL SANGUE MATERNO

Il test è preposto per rilevare le aneuploidie cromosominche per i cromosomi21, 18, 13, X and Y.

Possibilià che il risultato non rifletta iI corretto assetto cromosomico del feto ma da mosaicismi della placenta

Non esclude la possibilità di altre anomalie cromosominche e altri disordinigenetici.

Attualmente uso limitato per le gravidanza gemellari

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LIMITAZIONI

DNA libero fetale nel sangue materno

Conclusioni

Il test su cfDNA è un test di screening “avanzato”

Non valuta la presenza/assenza di una condizione genetica, ma fornisce una valutazione del

RISCHIO

Valuta le trisomie comuni (T21, T18, T13), aneuploidie cromosomi sessuali, possibili mutazioni genomiche(microdelezioni associate a diverse

sindromi)Sempre necessario confermare un risultato positivo/alto rischio con DP invasiva

Non sostituisce l’ accuratezza diagnostica di diagnosi prenatale con CSV o

amniocentesi

Adeguato couseling genetico “pre e post test positivo”

DNA libero fetale nel sangue materno

- cardiopatie

Gravidanza Gemellare

Gravidanza Gemellare

DIAGNOSI DI CORIONICITA’

I TRIMESTRE

-La translucenza nucale rappresenta il

metodo di screening elettivo nelle

gravidanze gemellari.

- I test biochimici del primo trimestre

possono essere utilizzati solo in

associazione alla NT

La divisione arbitraria dei valori delle

concentrazioni nei due gemelli riduce

considerevolmente la sensibilita’ dello

screening biochimico

Anomalie cromosomiche

nelle gravidanza gemellare

I difetti del setto interventricolare sono le anomalie più frequenti.

In caso di TTTS → stenosi polmonare, ipertrofia ventricolare coartazione aortica.

Gravidanza MC/DA non

complicata da TTTSrischio aumentato di 6-10

volte

Gravidanza MC/DA

complicata da TTTSrischio aumentato di 15-23

volte

Nelle gravidanze gemellari monocoriali il rischio di sviluppare una cardiopatia è aumentato

Sperling U.O.G. 2007

Rischio di Cardiopatia Gravidanza

gemellare monocoriale

gravidanze multiple

Gil, Nicolaides et al. Fetal Diagn Ther 2013

la percentuale di gravidanze gemellari bicoriali

con aneuploidia è superiore a quella delle

gravidanze singole;

il rischio di aborto spontaneo da test invasivi nelle

gravidanze gemellari è superiore a quello delle

gravidanze singole;

DNA fetale libero nel sangue materno

gravidanze multiple

cfDNA medio a 11-13 settimane è 14%;

i feti sono geneticamente identici e lo screening è efficace se il cfDNA totale fornito da entrambi i feti è almeno il 4%;

i due feti riversano nella circolazione materna cfDNA identici; l’ accuratezza diagnostica è analoga a quella delle gravidanze singole;

cfDNA medio a 11-13 settimane è 8 %;

I feti non sono geneticamente identici e lo screening è efficace se cfDNA minimo del 4% è fornito da ciascuno dei due feti;

ogni feto può riversare diverse quantità di cfDNA nella circolazione materna; è possibile che in queste gravidanze, che possono essere discordanti per aneuploidie, cfDNA del feto affetto è al di sotto della soglia del 4% con risultato falso negativo al test per l’alto contributo del gemello sano;

Struble, Nicolaides et al. Fetal Diagn Ther 2013Benn at al. Ultrasound Obstet Gynecol 2013

GEMELLARI

MONOCORIALIGEMELLARI BICORIALI

DNA fetale libero nel sangue materno

Conclusioni

Lo studio ecografico della NT nel I Trimestre ha dato slancio da un lato allo Screening prenatale per le

aneuploidie fetali dall’altro ad una loro implementazione

delineando la possibilità di una diagnosi precoce delle anomalie fetali

nel corso di un controllo ecografico di routine condotto

nel I trimestre di gravidanza

MOLTE LE QUESTIONI PRATICHE DA RISOLVERE PRIMA CHE TUTTI

GLI OPERATORI DEL SETTORE POSSANO PENSARE DI

IMPLEMENTARE QUESTA FORMA DI SCREENING IN UN’EPOCA

COSI PRECOCE DELLA GRAVIDANZA