RANOLAZINA NEL PAZIENTE DIABETICONUOVE PROSPETTIVE TERAPEUTICHE

V CONGRESSO REGIONALE ARCAGenova 15 Marzo 2014

Palazzo San Giorgio- Sala del Capitano

Dr.ssa Laura Casalino

TUTTI i pazienti con SINTOMI ANGINOSI che persistono nonostante la TERAPIA

ANTIANGINOSA STANDARD

ANGINA, ENTRAMBI I SESSI, DIABETICI E NON, GIOVANI E ANZIANI, RIVASCOLARIZZATI E NON

A chi è rivolta la terapia con RANOLAZINA

I RISULTATI IN SINTESI…• A. S. / R. monoterapia vs Placebo• Diversi dosaggi (500mgx2, 1000mgx2, 1500mgx2)• 4 settimane• Nell’A.S. migliora signifcativamente rispetto al placebodurata

esercizio, tempo all’esordio dell’angina, tempo al sottolivellamento di 1 mm, maniera dose dipendente

• Sicuro e ben tollerato anche emodinamicamente

MARISA, 2004

• A.S.; durata 12 settimane• 750mgx2, 1000mgx2• On Top su tp antianginosa riduce significativamente attacchi da angina,

e uso dei NTS sl.• Stabilità emodinamica (non alterazioni PA ed FC)• Aumenta il picco e il tempo di lavoro totale alla soglia

CARISA, 2004

I RISULTATI IN SINTESI…

• Efficacia e Sicurezza su 6560 pazienti con SCA, in aggiunta a terapia standard, durata 11 mesi

• R. e.v. --> 1000mg x2 p.o.• R. ha ridotto l’end-point primario combinato (Morte CV, AMI,

ischemia ricorrente) ma senza raggiungere la significatività • Analisi aggiuntive 13% rischio di ischemia ricorrente• Sottogruppo di pazienti con angina cronica (3565)

significativa del 22% di ischemia ricorrente• Risultati molto buoni per sicurezza (allungamento QT) • R. ridotto il peggioramento d’angina e l’aumento della tp

antianginosa• Prolunga la durata d’esercizio, il tempo all’insorgenza dell’angina,

il sottolivellamento ST a 8 mesi effetto anti-ischemico costante.• Miglioramento dello stato di salute e QOL score

MERLIN-TIMI 36, 2007

RANOLAZINA più potente inibitore dei canali lenti del Na

• I canali Lenti del Sodio… questi sconosciuti!

• Ranolazina e Diabete. Studi Clinici e Sperimentali

• Promesse della Ranolazina. Speculazioni sperimentali

FOCUS SU…

Canali Lenti del Na

Canali Lenti del Na durante ischemia

• Na i.c. (-> fase precoce ischemia)

• ISCH/RIP.->metaboliti

Sovraccarico i.c. di Calcio

Canali Lenti del Na

• CMI• SCOMPENSO C.• DIABETE

..oltre all’ischemia (ipossia, AMI)

RANOLAZINA più potente inibitore dei canali lenti del Na

Ranolazina e Diabete

• La malattia coronarica nei diabetici è più estesa

• Il diabete è una comorbidità comune nella CAD

• Il diabetico ha un rischio di di evento C-V > 2-4 volte

• Diabetici>65 aa -> 68% muore per CAD

Ranolazina e Diabete

• Associazione ANGINA + DMT2 -> pz impegnativi 1) malattia coronarica più estesa 2) carico anginoso maggiore

Analisi post-hoc di trials precedenti avevano suggerito un effetto benefico della R. su

pazienti affetti da DM2

…primi effetti benefici della Ranolazina su Diabete…

• ratti, cavie, cellule umane (vitro e vivo)

• R. -> isole pancreatiche più sane• cellule apoptotiche ridotte nei

pancreas dei topi trattati con R.• R. Stimola la secrezione

insulinica dalle isole (umane e cavie) in modo dose dipendente

• Meccanismo non ancora chiarito

• ratti, cavie, cellule umane (vitro e vivo)

• R. -> isole pancreatiche più sane• cellule apoptotiche ridotte nei

pancreas dei topi trattati con R.• R. Stimola la secrezione

insulinica dalle isole (umane e cavie) in modo dose dipendente

• Meccanismo non ancora chiarito

…primi effetti benefici della Ranolazina su Diabete…

…primi effetti benefici della Ranolazina su Diabete…

Human, in vivo•R HbA1C (p< 0.001)•Pazienti con R. raggiungevano più facilmente HbA1C <7%•Pazienti con R. incremento >=1% l’HbA1C era ridotto (p< 0,001)•R. non determinava ipoglicemia

Human, in vivo•R HbA1C (p< 0.001)•Pazienti con R. raggiungevano più facilmente HbA1C <7%•Pazienti con R. incremento >=1% l’HbA1C era ridotto (p< 0,001)•R. non determinava ipoglicemia

Human, in vivo, diabetics•Pazienti con HbA1C 8-10%-> absolute reduction of HbA1

Human, in vivo, diabetics•Pazienti con HbA1C 8-10%-> absolute reduction of HbA1

“Studi precedenti evidenziato miglioramento glicata e beneficio nei DM, ma non c’era nessun studio

prospettico”

TERISAType 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With

Chronic Stable Angina

• Randomizzato• Doppio cieco• Placebo-controllato

TERISAType 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With

Chronic Stable Angina

Pazienti con ANGINA + T2DM

Placebo o Ranolazina 2vv/die per 8 settimane

14 Paesi(Russia, EU, North America)

TERISAType 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With

Chronic Stable Angina

END-POINTprimario

Valutare l’efficacia R. sulla riduzione della frequenza settimanale di Angina

END-POINTsecondario

Valutare l’efficacia R. sulla riduzione della frequenza settimanale di assunzione di NTS sl

TERISAType 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With

Chronic Stable Angina

Pazienti ELEGGIBILI

1) Storia documentata CAD + T2DM

2) A. Stabile da almeno 3 mesi3) In tp con 1 o 2 farmaci

antianginosi a dosi stabili per almeno due settimane (B-blocc; Ca-Ant; NTS)

TERISAType 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With

Chronic Stable Angina

Pazienti ESLUSI

• NYHA classe 3/4• Sintomi Scompenso• ACS <2 mesi• STROKE/TIA<6mesi• Rivascolarizzazione

pianificata nel periodo dello studio

• Ipertensione n.c.• Disfunzione epatica• Dialisi• Precedente terapia con R.

11851185

949949

• Placebo o Ranolazina 500mg x2, la prima settimana

• Se tollerata->1000mg x2• Periodo totale 8 settimane

• Placebo o Ranolazina 500mg x2, la prima settimana

• Se tollerata->1000mg x2• Periodo totale 8 settimane

TERISAType 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With

Chronic Stable Angina

POPOLAZIONE

• durata media DM 7,5±6,8 aa• HbA1C media 7,3±1,5

• età 64 aa±8.5aa• 61% maschi• 99% caucasici• 70% arruolati in Russia, Ucraina e Bielorussia

• ipertensione 96%• dislipidemia 80%• fumo 16%

• pregresso IMA 74%• preg. rivasc. 51%

TERISAType 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With

Chronic Stable Angina

POPOLAZIONE

• 93% Antidiabetici orali• 19% + Insulina

• 56% 1 Antianginoso• 44% 2 Antianginosi

• 90% beta-bloccante• 34% NTS• 20% calcio-antagonista

Journal of the American College of Cardiology, Volume 61, Issue 20, 2013, 2038 - 2045

OUTCOME

PRI

MARIO

OUTCOME

PRI

MARIO

Journal of the American College of Cardiology, Volume 61, Issue 20, 2013, 2038 - 2045

OUTCOME SECONDARI

OUTCOME SECONDARI

Journal of the American College of Cardiology, Volume 61, Issue 20, 2013, 2038 - 2045

ANALISI DEI SOTTOGRUPPI

RIASSUMENDO..

•La R si è dimostrata superiore nel raggiungimento dell’EP primario (n° ep angina settimanale) e del secondario (n° assunzioni NTS sl) • Tali risultati consistenti anche nei sottogruppi • Beneficio maggiore nei pazienti dell’EU e North America e soprattutto con una maggiore HbA1C basale (meccanismo non ancora chiarito, esperimenti su cuori isolati di animali diabetici->up-regolazione CaMKII-> Kinasi che aumenta l’espressione dei Canali Lenti del Sodio)

•R. farmaco sicuro (non SAE) e ben tollerato (capogiri, nausea)

RIASSUMENDO..

•La R si è dimostrata superiore nel raggiungimento dell’EP primario (n° ep angina settimanale) e del secondario (n° assunzioni NTS sl) • Tali risultati consistenti anche nei sottogruppi • Beneficio maggiore nei pazienti dell’EU e North America e soprattutto con una maggiore HbA1C basale (meccanismo non ancora chiarito, esperimenti su cuori isolati di animali diabetici->up-regolazione CaMKII-> Kinasi che aumenta l’espressione dei Canali Lenti del Sodio)

•R. farmaco sicuro (non SAE) e ben tollerato (capogiri, nausea)

• Ranolazina e disfunzione sistolica

• Ranolazina e disfunzione diastolica

• Ranolazina e aritmie ventricolari

• Ranolazina e aritmie atriali

Promesse della Ranolazina.

Ranolazina e disfunzione sistolica

Dogs, in vivo• Prevenuto la progressiva disfunzione

contrattile vn sx, riducendo il volume tele- diastolico e tele-sistolico

• Ha ridotto il rimodellamento cellulare miocardico

• + enalapril o metoprololo ha aumentato la funzione vnsx

Non ha ridotto significativamente

l’insorgenza di scompenso cardiaco

Human, in vivo

Ranolazina e disfunzione diastolica

Human failing hearts, in vitro

• No effetto inotropo negativo• R migliora significativamente la

disfunzione diastolica freq-dip.• Inibisce late INa e riduce [Na+]i• Riduce la [Ca]i diastolica• Migliora la funzione NCX

Human, ischemic CM in vivo

Aumento del rilasciamento durante il picco di riempimento dei

segmenti ischemici

Ranolazina e Aritmie Ventricolari. 1

Canine, in vitro• Inibito in modo rilevante Ikr oltre ai tardivi INa• Riduce la dispersione transmurale nella ripolarizzazione• Nonostante un prolungamento dell’intervallo QT previene attività

extrasistolica o torsione di punta • Soppressione EADs

Pigs, in vivo• Lieve aumento del QTc• Allungamento periodo refrattario• Innalzamento soglia per extrasistoli ripetute• Innalzamento soglia per FV• R. non altera la soglia per la defibrillazione

Effetti della R sul ventricolo, studi EF

Ranolazina e Aritmie Ventricolari. 2

Rats, in vivo (ischemia/reperfusion model)• 9% VF nei ratti trattati vs 75% nei non

trattati• Nessuna VTs nel gruppo ranolazina,

42%VTs nei non trattati• Ridotta mortalità 17% vs 42 %• Riduzione significativa di Incidenza di VF

Dogs, in vitro (chronic heart failure model)

• Riduzione APD (concentrazione-dip)• Previene EADs e dispersione dell’APDs• Blocca late INa ma anche i canali di picco INa

Ranolazina e Aritmie Ventricolari. 3

MERLIN TIMI-36Human, in vivo

• Riduzione TVNS (p<0.001)• Riduzione TVS (p<0,001)

Samuel Sossalla , Lars S. Maier

Role of ranolazine in angina, heart failure, arrhythmias, and diabetes

Pharmacology &amp; Therapeutics, Volume 133, Issue 3, 2012, 311 - 323

Ranolazina e Aritmie Atriali.

• Associazione con amiodar/droned->soppressione FA 90% (modello canino, in vitro)

• MERLIN TIMI-36 trial->TPSV (p<0,05)• Miles & Murdock, 2010-> evidenze preliminari che la R

prevenga AF post-chirurgica• 2014 EUROPACE, R. enhances the efficacy of

amiodarone for conversion of recent-onset atrial fibrillation.

• Tsu LV, Lee S, 2014 Feb-> Use of R in the prevention and treatment of postoperative Atrial Fibrillation in patients undergoing cardiac surgery

“I Prigioni”Michelangelo