Genova, 7 maggio 2011

Congresso Regionale ANMCO Liguria

La RANOLAZINA: quando e a chi?

Roberto DelfinoRoberto Delfino

ISCHEMIA MIOCARDICA

Sovraccarico intracellulare di Na+

Sovraccarico intracellulare di Ca+

+

Aumento della corrente tardiva del

Na+

2) Chaitman, Circulation 2006;113:2462-24723) Stone, Cardiol Clin 26 (2208) 603-614

ISCHEMIA GENERA ALTRA ISCHEMIA

3) Grafico elaborato da Stone, Cardiol Clin 26 (2208) 603-614

TERAPIE ANTI-ANGINOSE CONVENZIONALI

VasospasmoNitroglicerina,

Calcio-antagonisti

PostcaricoCalcio-antagonisti/NitratiFrequenza cardiacaBeta-bloccantiContrattilitàBeta-bloccantiPrecaricoNitroglicerina

Elaborato da 3) Stone, Cardiol Clin 26 (2008) 603-614 4) Gruen, Therapy (2008) 5(6),807-81521) Goodman and Gilman XI edizione, pp 827,837,838

• Il miocardio prelevato dal cuore scompensato o soggetto a rimodellamento post-infartuale presenta un patologico aumento di una componente della corrente di Na+ denominata corrente “persistente” o “tardiva” (in inglese: “Late N+Current”). • Tale anomalia è stata messa in relazione con alterazioni dell’omeostasi cellulare del Na+, considerate di elevato significato nella fisiopatologia della contrattilità. •In generale, l’aumento di INaL fa parte dei fenomeni che caratterizzano la risposta stereotipa del miocardio a stimoli patogenetici di varia natura e che ne condizionano il “rimodellamento” funzionale e strutturale. •La INaL rappresenta quindi un potenziale “bersaglio” terapeutico.

Miocardio scompensato e rimodellato

VALDIVIA CR, et Al: J Mol Cell Cardiol 2005;38:475-4832. HUANG B, etAl. J Cardiovasc Electrophysiol 2001;12:218-225

Una variazione del passaggio di ioni attraverso la membrana cellulare ha due conseguenze con

significato funzionale distinto:

1. cambia la velocità di variazione del potenziale di membrana (altera la durata del potenziale d’azione);2. cambia il bilancio dei flussi destinati a mantenere costante la composizione dell’ambiente intracellulare (omeostasi ionica).

VALDIVIA CR, et Al: J Mol Cell Cardiol 2005;38:475-4832. HUANG B, etAl. J Cardiovasc Electrophysiol 2001;12:218-225

Instabilità elettrica Aritmie

Apporto e fabbisogno di O2

Consumo di ATP Formazione di ATP

Disfunzione meccanica Tensione diastolica

Alterazione contrazione/rilasciamento

RANOLAZINA

RANOLAZINA INIBISCE LA CORRENTE TARDIVA DEL Na+ NEL MIOCARDIOCITA

ISCHEMICO

2) Chaitman, Circulation 2006, 113:2462-2472 6) Hasenfuss G, Maier LS. Clin Res Cardiol 2008; 97:222-26 21) Belardinelli L et al. Heart 2006; 92(suppl. IV):IV6-IV14

Sovraccarico di Ca2+

intracellulare

NCX

Sovraccarico di Na+

intracellulare

INA

tardivaISCHEMIA

Studi Clinici Principali

CARISACARISAN=823N=823

Angina Angina cronicacronica

Ranolazina vs placebo in aggiunta

alla terapia standard

ERICAERICAN=565N=565

Angina Angina cronicacronica

Ranolazina vs placebo in aggiunta ad

amlodipina 10 mg

MARISAMARISAN=191N=191

Angina Angina cronicacronica

Ranolazina monoterapiavs placebo

MERLIN-MERLIN-TIMI 36TIMI 36N=6560N=6560

Sindromi Sindromi Coronariche AcuteCoronariche Acute

Non-STENon-STERanolazina vs placebo

in aggiunta allaterapia standard

5) Chaitman JAMA 2004; 291:303-316 9) Chaitman JACC 2004; 43:1375-82

10) Stone, JACC 2006; 48:566-75 11) Morrow JAMA, 2007; 297:1775-1783

Studio CARISA(Combination Assessment of Ranolazine In Stable Angina)

5) Chaitman JAMA 2004; 291:303-316

12 settimaneFollow up:

Disegno:

Durata dell’esercizio fisico alla concentrazione valle di ranolazina

Ranolazina 750 mg o 1000 mg bid o placebo per 12 settimane in aggiunta a:- amlodipina 5 mg/die- atenololo 50 mg/die- diltiazem 180 mg/dieNitrati sublinguali sono stati utilizzati al bisogno

N=823 con angina da sforzo da almeno 3 mesi

Randomizzato, in doppio cieco, placebo-controllato, a gruppi paralleli

Obiettivo:

Endpoint primario:

Trattamento:

Popolazione:Valutare l’efficacia di ranolazina in pazienti con angina cronica, sintomatici nonostante dosi standard di amlodipina, atenololo o diltiazem

ETT

Settimane

Placebo bid

Ranolazina 750 mg bid

Ranolazina 1000 mg bid

2 6 12-2 0

Randomizzazione

Pazienti eleggibili stratificati in base al trattamento anti-angina di fondo:

Atenololo 50 mg qd (43%)

Amlodipina 5 mg qd (31%)

Diltiazem 180 mg qd (26%)

ValleValle/Picco Valle/Picco

5) Elaborato da Chaitman JAMA 2004; 291:303-316

Disegno dello studio CARISA(Combination Assessment of Ranolazine In Stable Angina)

PlaceboRanolazina 750 mg bidRanolazina 1000 mg bid

Var

iazi

on

e d

al b

asal

e (s

eco

nd

i)

***

† §

††§§

**

****

50

100

150

Valle

Durata dell’esercizio

Tempo all’esordio dell’angina

Tempo al sottoslivellamento

di 1 mm dell’ST

Durata dell’esercizio

Tempo all’esordio dell’angina

Tempo al sottoslivellamento

di 1 mm dell’ST

Picco

** *

*p=0.03; **p=0.01; ***p=0.001; ****p=0.02; †p=0.002; §p=0.003; ††p<0.001; §§p=0.004 vs placebo

2) Chaitman, Circulation 2006; 113:2462-24725) Chaitman JAMA 2004; 291:303-316

CARISA: efficacia(Combination Assessment of Ranolazine In Stable Angina)

Nu

mer

o p

er s

etti

man

e

6

5

4

3

2

1

0 Basale A 12 sett.

Fase dello studio

Basale A 12 sett.

Attacchi di angina Consumo di nitroglicerina

p<0.006

p<0.001

5) Chaitman JAMA 2004; 291:303-316

PlaceboRanolazina 750 mg bidRanolazina 1000 mg bid

p<0.02

p<0.001

CARISA: efficacia(Combination Assessment of Ranolazine In Stable Angina)

Ranolazina 750 mg bid

Cminima Cmassima

PA sistolica a riposo NS NS

FC a riposo NS NS

PA sistolica a fine esercizio NS NS

FC a fine esercizio -3.1 (p=0.01) -2.3 (p=0.05)

CARISA: parametri emodinamici

Ranolazina non ha indotto variazioni clinicamente significative della PA e della FC

5) Elaborata da Chaitman JAMA 2004; 291:303-316

CARISA: sicurezza e tollerabilità

Eventi avversi:

Placebo Ranolazina 750 mg Ranolazina 1000 mg

26.4% 31.2% 32.7%

I più comuni effetti avversi dose-correlati:

Stipsi, Vertigini, Nausea, Astenia

5) Chaitman JAMA 2004; 291:303-316

CARISA: Sicurezza e tollerabilità

ALTERAZIONI ECG

Modesti incrementi, senza un franco allungamento del QTc, né insorgenza di gravi aritmie ventricolari (torsione di punta):

- 6.1 ms per ranolazina 750 mg vs placebo

- 9.2 ms per ranolazina 1000 mg vs placebo

5) Chaitman JAMA 2004; 291:303-316

Ranolazina aggiunge efficacia anti-anginosa ed anti-ischemica in pazienti con angina cronica severa che continuano ad essere sintomatici nonostante l’assunzione di dosi standard di beta-bloccanti o Calcio-antagonisti

Gli effetti anti-anginosi ed anti-ischemici non dipendono dalle variazioni della pressione arteriosa o della frequenza cardiaca

Il trattamento con ranolazina in aggiunta alla terapia con beta-bloccanti o Calcio-antagonisti è risultato ben tollerato

CARISA: conclusioni

5) Chaitman JAMA 2004; 291:303-316

22) Keating, Drugs 2008; 68(17): 2483-2503

Ranolazine Shortens Repolarization in Patients with Sustained Inward Sodium Current Due to Type-3 Long-QT Syndrome

La Sindrome del QT-Lungo tipo 3

• è una malattia genetica dovuta ad una mutazione di un gene per i canali del sodio

• si caratterizza per un aumento della corrente tardiva del sodio con con conseguente allungamento conseguente allungamento dell’intervallo QTdell’intervallo QT7) Moss, J Cardiovasc Electrophysiol 2008; 19(12):1289-1293

Ranolazina ha ridotto l’allungamento

dell’intervallo QTc ed ha migliorato il

rilasciamento diastolico nei pazienti con

sindrome del QT-lungo di tipo 3

Ranolazine Shortens Repolarization in Patients with Sustained Inward Sodium Current Due to Type-3 Long-QT Syndrome

7) Moss, J Cardiovasc Electrophysiol 2008; 19(12):1289-1293

Studio MERLIN-TIMI 36Metabolic Efficiency with Ranolazine for Less Ischemia in

Non-ST-elevation acute coronary syndromes (MERLIN)-TIMI 36

TIMI (Thrombolysis In Myocardial Infarction) group.

Valutazione dell’efficacia e della sicurezza

di Ranexa nelle sindromi coronariche acute senza sopraslivellamento ST.

Valutazione dell’efficacia e della sicurezza

di Ranexa nelle sindromi coronariche acute senza sopraslivellamento ST.

11) Morrow, JAMA 2007; 297:1775-1783

Terapia standard

RANDOMIZZATI (1:1)Doppio cieco

Holter x 7 gg da randomizzazione

Visite di follow-up: giorno 14, mese 4,

ogni 4 mesi

Endpoint primarioMorte cardiovascolare,

IM o ischemia ricorrente

Endpoint primarioMorte cardiovascolare,

IM o ischemia ricorrente

Visita finale

(n=6560)

DurataEvent-driven

(310 decessi, 730 eventi CV

maggiori) Follow-up

Media 348 gg

DurataEvent-driven

(310 decessi, 730 eventi CV

maggiori) Follow-up

Media 348 gg

UA/NSTEMI

Placebo ev/po

Ranolazinaev/po

Disegno dello Studio MERLIN-TIMI 36

11) Elaborato da Morrow, JAMA 2007; 297:1775-1783

Ischemia ricorrente

0 180 360 540

HR 0.87 (IC 95% 0.76 - 0.99)Log-Rank p=0.03

0

10

20Morti cardiovascolari

o infarto del miocardio

0

10

0 180 360 540

HR 0.99 (IC 95% 0.85 - 1.15)Log-Rank p=0.87

20

Giorni dalla randomizzazione

Placebo

Ranolazina

Perc

en

tuale

cu

mu

lati

va

MERLIN: componenti dell’endpoint primario di efficacia

Placebo 3281 2711 1458 335Ranolazina 3279 2694 1427 316

N. pazienti a rischio

Placebo 3281 2562 1297 296Ranolazina 3279 2570 1307 295

N. pazienti a rischio

Giorni dalla randomizzazione

Perc

en

tuale

cu

mu

lati

va

11) Morrow, JAMA 2007; 297:1775-1783

MERLIN-TIMI 36: sicurezza e tollerabilità

11) Morrow, JAMA 2007; 297:1775-1783

N (%) di pazienti

Ranolazina Placebo HR p(n=3268) (n=3273) (IC 95%)

Morte da tutte le cause 172 175 0.99 (0.80-1.22) 0.91

Mese 6 109 (3.4) 113 (3.5)

Mese 12 153 (5.3) 152 (5.1)

Mese 18 169 (7.0) 173 (7.4)

Morte o ricovero per cause 1046 (33.2) 1082 (33.4) 0.97 (0.89-1.06) 0.53cardiovascolari

Aritmia sintomatica documentata 99 (3.0) 102 (3.1) NA 0.84

Aritmia clinicamente significativa 2330 (73.7) 2650 (83.1) NA <0.001al monitoraggio Holter

0

2

4

6

8

10

0 24 48 72 96 120 144 168

Ore dalla randomizzazione

Incid

en

za d

i TV

>8

b

att

/min

(%)

Ranolazina

Placebo

p<0.001

MERLIN-TIMI 36: sicurezza e tollerabilità

La terapia con Ranolazina si è associata alla riduzione degli episodi

di tachicardia ventricolare all’HOLTER 7 gg

La terapia con Ranolazina si è associata alla riduzione degli episodi

di tachicardia ventricolare all’HOLTER 7 gg

12) Scirica BM et al. Circulation 2007; 116;1647-1652

MERLIN-TIMI 36obiettivi principali

3) SICUREZZA

Sindrome coronarica

acuta Eventi CV maggiori?

Ischemia ricorrente

MERLIN-TIMI 36: conclusioni

1) Efficacia nell’ischemia acuta

2) Efficacia nell’ischemia cronica

11) Elaborato da Morrow, JAMA 2007; 297:1775-1783

ObiettivoValutare l’efficacia di ranolazina in una popolazione di pazienti anginosi più ampia, mediante l’analisi di un sottogruppo di pazienti con sindrome coronarica acuta e precedente diagnosi di angina cronica, arruolati nel trial MERLIN-TIMI

PopolazioneDei 6560 pazienti arruolati nel trial, il 54% (n=3565) presentava una storia di angina cronica da 5.2 anni (valore medio)

MERLIN:efficacia in pazienti con angina cronica

13) Wilson SR, et al. J Am Coll Cardiol. 2009; 53;1510-1516

Endpoint primario

morte cardiovascolare,

infarto miocardico, ischemia ricorrente

Ischemia ricorrente

-14 %

p=0.017

HR 0.86 (IC 0.75-0.97)

-22 %

p=0.002

HR 0.78 (IC 0.67-0.91)

MERLIN: efficacia in pazienti con angina

cronica

13) Elaborato da Wilson SR, et al. J Am Coll Cardiol. 2009; 53;1510-1516

Ranolazina vs placebo

Ranolazina vs placebo

Ranolazina

PlaceboP

erc

en

tuale

pz.

(%

)25

20

15

10

5

0 Angina ingravescent

e

Incremento dellaterapia anti-

anginosa

Ischemia ricorrente

8.1

5.6

16.4

12.5

21.1

16.5

HR 0.77 0.77 0.7895% lC 0.59-1.00 0.64-0.92 0.67-0.91

Valore p 0.048 0.005 0.002

MERLIN: efficacia in pazienti con angina

cronica (endpoint secondari)

13) Wilson SR, et al. J Am Coll Cardiol. 2009; 53;1510-1516

Test da sforzo a 8 mesi nei pazienti con angina cronica del MERLIN-TIMI 36

Ranolazina(n=1190)

0.002 477±7 508±7 Tempo all’esordio di angina (sec.)

0.003 479±7 509±7 Tempo al sottoslivellamentodi 1 mm dell’ST (sec.)

0.002 482±7 514±7 Durata totale (sec.)

Valore p

Placebo(n=1173)

13) Wilson SR, et al. J Am Coll Cardiol. 2009; 53;1510-1516

MERLIN - CONCLUSIONI

Nei pazienti con angina cronica del MERLIN-TIMI, Ranolazina ha dimostrato

• di essere efficace nel ridurre l’angina in un numero molto più ampio di pazienti con angina cronica, rispetto ai precedenti studi

• di avere un buon profilo di sicurezza in pazienti con angina cronica stabile complicatasi con un evento acuto

13) Wilson SR, et al. J Am Coll Cardiol. 2009; 53;1510-1516

Ranolazina è un nuovo e originale farmaco anti-anginoso

approvato per il trattamento dell’angina cronica stabile

1) Nash, Lancet 2008; 372: 1335–41

Trattamento sintomatico dei pazienti con angina pectoris stabile non adeguatamente

controllati con le terapie anti-anginose di prima linea o che non le

tollerano

RANOLAZINA: Indicazione Terapeutica

8) RCP Ranexa

Dosaggio iniziale raccomandato: 375 mg due volte al giorno

Dopo 2-4 settimane la dose dovrebbe essere aumentata a 500 mg due volte al giorno e, in base alla risposta del paziente, aumentata ulteriormente fino alla dose massima raccomandata di 750 mg due volte al giorno

In caso di eventi avversi correlati al trattamento (capogiri, nausea o vomito) potrebbe essere necessario ridurre il dosaggio. Se dopo avere ridotto il dosaggio i sintomi non si risolvono si deve interrompere il trattamento

RANOLAZINA: Posologia

8) RCP Ranexa

Ipersensibilità al principio attivo o a uno qualsiasi degli eccipienti

Insufficienza renale grave (clearance della creatinina <30 ml/min)

Insufficienza epatica moderata o grave Somministrazione concomitante di inibitori forti del CYP3A4

(es. itraconazolo, ketoconazolo, voriconazolo, posaconazolo, inibitori della proteasi dell'HIV, claritromicina, telitromicina, nefazodone, succo di pompelmo)

Somministrazione concomitante di antiaritmici di classe Ia (es. chinidina, disopiramide, procainamide) o di classe III (es. dofetilide, sotalolo) diversi dall'amiodarone

RANOLAZINA: Controindicazioni

8) RCP Ranexa

RANOLAZINA: Avvertenze speciali e precauzioni di impiego

Procedere con cautela nel prescrivere o incrementare il dosaggio della ranolazina nei pazienti nei quali si prevede un'esposizione più elevata:

- somministrazione concomitante di inibitori moderati del CYP3A4 (diltiazem, fluconazolo, eritromicina)

- somministrazione concomitante di inibitori della P-gp (es. verapamil, ciclosporina)

- insufficienza epatica lieve

- insufficienza renale lieve o moderata (clearance della creatinina di 30-80 ml/min)

- pazienti anziani

- pazienti sottopeso (60 kg)

- pazienti con SCC moderato o grave (classe III–IV della NYHA)

8) RCP Ranexa

Sono stati osservati prolungamenti dell’intervallo QTc correlati alla dose e alla concentrazione plasmatica di ranolazina

Studi pivotal hanno messo in evidenza variazioni medie rispetto ai valori basali del QTcF (correzione di Fridericia) dopo dosi comprese tra 500 e 750 mg due volte al giorno, rispettivamente di 1.9 e 4.9 msec

Procedere con cautela nel trattamento dei pazienti con un'anamnesi personale o familiare positiva per la sindrome del QT

lungo congenita con prolungamento acquisito dell'intervallo QT trattati con farmaci che influiscono sull'intervallo QTc, come la terfenadina,

l'astemizolo o la mizolastina, l'eritromicina, gli antidepressivi triciclici, come l'imipramina, la doxepina o l'amitriptilina e alcuni antiaritmici, come la chinidina, la disopiramide o la procainamide. Gli ultimi tre farmaci, essendo antiaritmici di classe Ia sono controindicati.

RANOLAZINA: Prolungamento del QTc

8) RCP Ranexa

Libertà da angina durante il f-up a lungo termine

Caratteristica PCI + OMT OMTLibertà da angina %

Basale 12% 13%

1 Anno 66% 58%

3 Anni 72 % 67%

5 Anni 74 % 72%Il confronto tra gruppo PCI e gruppo con terapia medica è stato significativo ad un anno ( p < 0,001 ) e 3 anni ( p = 0.02 ) ma non al basale o dopo 5 anni

Boden NEJM 2007: 356, 1503 Studio Courage

Principali determinanti dello stato di salute e contributo proporzionale alla morte prematura

Predisposizione genetica; 30%

Modelli comportamentali;

40%

Assistenza sanitaria; 10%

Esposizione ambientale; 5%

Circostanze sociali; 15%

Schroeder SA 2007 NEJM 357: 1221