Il nuovo ruolo di Ranolazina e Ivabradina alla luce delle ... · alla terapia standard ERICA N=565...

Dott.ssa Francesca Bonura

LA CARDIOPATIA ISCHEMICA CRONICA OGGI:COSA STA

CAMBIANDO

Il nuovo ruolo di Ranolazina e Ivabradina

alla luce delle recenti linee guida

UOC di Cardiologia con Utic ed Emodinamica Sant’Antonio Abate Trapani

Direttore. Dott. Salvatore Prestigiacomo

1) PERCHE’ LA TERAPIA MEDICA NECCESSITA DI

ALTERNATIVE?

2) COSA DICONO LE LINEE GUIDA

3) TERAPIA CONVENZIONALE

4) LE ALTERNATIVE FARMACOLOGICHE

5) SEGUIAMO LE LINEE GUIDA?

LA CARDIOPATIA ISCHEMICA CRONICA COSA STA CAMBIADO NELLA TERAPIA

Prevalenza dell’angina stabile

5.000.000

Coronaropatici

* Popolazione di età compresa tra i 65 e 74 anni

Da 11% a 20%*

Da 10% a 15%*

1.500.000

angina stabile

Ital Heart J 2004; 5 (Suppl 3): 49S-92S

Eur Heart J 2006; 27: 1341-81

Osservatorio Epidemiologico

Cardiovascolare Italiano

Prevalenza dall’angina stabile:

30.000/mllione di ab.

Rosamond W, et al. Heart Disease and Stroke Statistics – 2008 Update.

Circulation. 2008;117:e25-e146.

9.1 milioni di adulti americani

soffrono di angina

Daly C, et al. The impact of guideline compliant medical

therapy on clinical outcome in patients with stable angina:

findings from the Euro Heart Survey of stable angina. Eur

Heart J 2006;27:1298-304.

Circa 10 milioni di adulti europei

soffrono di angina

Costi sanitari della malattia coronarica, 2006,

Cure primarie 4%

Cure ambulatoriali 3%

Emergenze 1% Farmaci 19%

Allender S, Scarborough P, Peto V, Rayner M, Leal J, Luengo-Fernandez R and Gray A (2008)

European cardiovascular disease statistics. European Heart Network: Brussels.

Ospedale 73%


ALTERNATIVE?






IMPORTANZA

DELL’OMT

COMPLESSO DI EVENTI SULLO STILE DI VITA

+ agente antianginoso

+i farmaci per la prevenzione degli eventi

Qual è la terapia ottimale

nell’angina stabile secondo

le Linee Guida?

Medical management of patients with stable coronary artery disease.

ESC Guidelines. Eur Heart J 2013; 34: 2949-3003


ALTERNATIVE?






L’ischemia miocardica è il

risultato dello squilibrio tra

domanda di O2 da parte del

tessuto miocardico ed offerta

dello stesso attraverso il

circolo coronarico.

DOMANDA

DI O2 OFFERTA

DI O2

TERAPIE ANTI-ANGINOSE CONVENZIONALI

Vasospasmo Nitroglicerina,

Calcio-antagonisti

Postcarico

Calcio-antagonisti/Nitrati

Frequenza cardiaca

Beta-bloccanti

Contrattilità

Beta-bloccanti

Precarico

Nitroglicerina

Elaborato da 3) Stone, Cardiol Clin 26 (2008) 603-614 4) Gruen, Therapy (2008) 5(6),807-815

21) Goodman and Gilman XI edizione, pp 827,837,838

Sintomi Prognosi

1 A

Raccomandazioni dei BB (2006)

1 A angina e post-IM

1 B angina senza IM

Sintomi Prognosi

1 A

Raccomandazioni dei BB (2013)

Fig. 4, Pag. 35

β-bloccanti nella angina stabile:

confronto L.G. ESC 2006 vs 2013


ALTERNATIVE?






RANOLAZINA

ISCHEMIA MIOCARDICA

Sovraccarico intracellulare di Na+

Sovraccarico intracellulare di Ca++

Aumento della corrente tardiva del Na+

2) Chaitman, Circulation 2006;113:2462-2472

3) Stone, Cardiol Clin 26 (2208) 603-614

ISCHEMIA GENERA ALTRA ISCHEMIA

3) Grafico elaborato da Stone, Cardiol Clin 26 (2208) 603-614

Instabilità elettrica

Aritmie

Apporto e fabbisogno

di O2

Consumo di ATP

Formazione di ATP

Disfunzione meccanica

Tensione diastolica

Alterazione

contrazione/rilasciamento

RANOLAZINA

RANOLAZINA INIBISCE LA CORRENTE TARDIVA DEL Na+ NEL MIOCARDIOCITA

ISCHEMICO

2) Chaitman, Circulation 2006, 113:2462-2472 6) Hasenfuss G, Maier LS. Clin Res Cardiol 2008; 97:222-26

21) Belardinelli L et al. Heart 2006; 92(suppl. IV):IV6-IV14

Sovraccarico

di Ca2+

intracellulare

NCX

Sovraccarico

di Na+

intracellulare

INA

tardiva ISCHEMIA

Studi Clinici Principali

CARISA

N=823

Angina

cronica

Ranolazina

vs placebo

in aggiunta

alla terapia standard

ERICA

N=565

Angina

cronica

Ranolazina vs placebo

in aggiunta ad

amlodipina 10 mg

MARISA

N=191

Angina

cronica

Ranolazina

monoterapia

vs placebo

MERLIN-

TIMI 36

N=6560

Sindromi

Coronariche Acute

Non-STE Ranolazina vs placebo

in aggiunta alla

terapia standard

5) Chaitman JAMA 2004; 291:303-316 9) Chaitman JACC 2004; 43:1375-82

10) Stone, JACC 2006; 48:566-75 11) Morrow JAMA, 2007; 297:1775-1783

ETT

Settimane

Placebo bid

Ranolazina 750 mg bid


2 6 12 -2 0

Randomizzazione

Pazienti eleggibili

stratificati in base

al trattamento anti-angina

di fondo:

Atenololo 50 mg qd (43%)

Amlodipina 5 mg qd (31%)

Diltiazem 180 mg qd (26%)

Valle Valle/Picco Valle/Picco

5) Elaborato da Chaitman JAMA 2004; 291:303-316

Disegno dello studio CARISA (Combination Assessment of Ranolazine In Stable Angina)

Placebo



Vari

azio

ne d

al

basale

(seco

nd

i)

***

† §

†† §§

* *

****

50

100

150

Valle

Durata dell’esercizio

Tempo all’esordio dell’angina

Tempo al sottoslivellamento di 1 mm dell’ST

Durata dell’esercizio

Tempo all’esordio dell’angina

Tempo al sottoslivellamento di 1 mm dell’ST

Picco

** *

*p=0.03; **p=0.01; ***p=0.001; ****p=0.02; †p=0.002; §p=0.003; ††p<0.001; §§p=0.004 vs placebo

2) Chaitman, Circulation 2006; 113:2462-2472

5) Chaitman JAMA 2004; 291:303-316

CARISA: efficacia (Combination Assessment of Ranolazine In Stable Angina)

Nu

mero

per

sett

iman

e

6

5

4

3

2

1

0 Basale A 12 sett.

Fase dello studio

Basale A 12 sett.

Attacchi di angina Consumo di nitroglicerina

p<0.006

p<0.001

5) Chaitman JAMA 2004; 291:303-316

Placebo



p<0.02

p<0.001

CARISA: efficacia (Combination Assessment of Ranolazine In Stable Angina)


Cminima Cmassima

PA sistolica a riposo NS NS

FC a riposo NS NS

PA sistolica a fine esercizio NS NS

FC a fine esercizio -3.1 (p=0.01) -2.3 (p=0.05)

CARISA: parametri emodinamici

Ranolazina non ha indotto variazioni clinicamente significative della PA e della FC

5) Elaborata da Chaitman JAMA 2004; 291:303-316

CARISA: sicurezza e tollerabilità

Eventi avversi:

Placebo Ranolazina 750 mg Ranolazina 1000 mg

26.4% 31.2% 32.7%

I più comuni effetti avversi dose-correlati:

Stipsi, Vertigini, Nausea, Astenia

5) Chaitman JAMA 2004; 291:303-316

CARISA: Sicurezza e tollerabilità

ALTERAZIONI ECG

Modesti incrementi, senza un franco allungamento del QTc, né insorgenza di gravi aritmie ventricolari (torsione di punta):

- 6.1 ms per ranolazina 750 mg vs placebo

- 9.2 ms per ranolazina 1000 mg vs placebo

5) Chaitman JAMA 2004; 291:303-316

Studio MERLIN-TIMI 36 Metabolic Efficiency with Ranolazine for Less Ischemia in Non-ST-elevation acute coronary syndromes (MERLIN)-TIMI 36

TIMI (Thrombolysis In Myocardial Infarction) group.

Valutazione dell’efficacia e della sicurezza di ranolazina nelle sindromi coronariche

acute senza sopraslivellamento ST.

11) Morrow, JAMA 2007; 297:1775-1783

Ischemia ricorrente

0 180 360 540

HR 0.87 (IC 95% 0.76 - 0.99) Log-Rank p=0.03

0

10

20 Morti cardiovascolari o infarto del miocardio

0

10

0 180 360 540

HR 0.99 (IC 95% 0.85 - 1.15) Log-Rank p=0.87

20

Giorni dalla randomizzazione

Placebo Ranolazina

Pe

rce

ntu

ale

cu

mu

lati

va

MERLIN: componenti dell’endpoint primario di efficacia

Placebo 3281 2711 1458 335 Ranolazina 3279 26941427 316

N. pazienti a rischio Placebo 3281 2562 1297 296 Ranolazina 3279 25701307 295

N. pazienti a rischio

Giorni dalla randomizzazione

Pe

rce

ntu

ale

cu

mu

lati

va

11) Morrow, JAMA 2007; 297:1775-1783

Mega J, Circulation 2010

Dosaggio iniziale raccomandato: 375 mg due volte al giorno

Dopo 2-4 settimane la dose dovrebbe essere aumentata a 500 mg due volte al giorno e, in base alla risposta del paziente, aumentata ulteriormente fino alla dose massima raccomandata di 750 mg due volte al giorno

In caso di eventi avversi correlati al trattamento (capogiri, nausea o vomito) potrebbe essere necessario ridurre il dosaggio. Se dopo avere ridotto il dosaggio i sintomi non si risolvono si deve interrompere il trattamento

RANOLAZINA: Posologia

Ipersensibilità al principio attivo o a uno qualsiasi degli eccipienti

Insufficienza renale grave (clearance della creatinina <30 ml/min)

Insufficienza epatica moderata o grave

Somministrazione concomitante di inibitori forti del CYP3A4

(es. itraconazolo, ketoconazolo, voriconazolo, posaconazolo, inibitori

della proteasi dell'HIV, claritromicina, telitromicina, nefazodone,

succo di pompelmo)

Somministrazione concomitante di antiaritmici di classe Ia (es. chinidina,

disopiramide, procainamide) o di classe III (es. dofetilide, sotalolo)

diversi dall'amiodarone

RANOLAZINA: Controindicazioni

1) Pazienti con persistenza di angina per il controllo dei sintomi

anginosi in soggetti già trattati con beta-bloccanti

2) Anche nei casi in cui si può supporre l’ischemia anche in

assenza di sintomi tipici (per rivascolarizzazione incompleta,

diagnosi strumentale di ischemia inducibile) o in sottogruppi

in cui i sintomi sono di difficile o non univoca interpretazione

(diabete mellito, donne).

IVABRADINA

Ivabradina riduzione selettiva della FC

If inhibition reduces the diastolic depolarization slope, thereby lowering heart rate

RR

Riduzione selettiva della FC

0 mV

-40 mV

-70 mV

chiuso aperto

chiuso

Ivabradine

Thollon C, et al. Brit J Pharmacol. 1994;112:37-42.

L’inibizione dei canali If controlla la FC riducendo la pendenza di

depolarizzazione diastolica

Mate

riale

form

ativo a

d e

sclu

siv

o u

so inte

rno

β-bloccanti

Frequenza cardiaca

Conduzione cardiaca

Eccitabilità cardiaca

Contrattilità cardiaca

Pressione arteriosa

Verapamil

Diltiazem

Ø

Ø

Ø

Ø Ø

Ivabradina

Azione selettiva sulla FC

Atherosclerosis

Endothelial dysfunction↑

Oxidative stress↑

Plaque stability↓

Arterial stiffness↑

Ischemia

Oxygen consumption↑

Duration of diastole↓

Coronary perfusion↓

Remodeling

Cardiac hypertrophy↑

LVEF ↓ MVO2 ↑

Ventricular Dissincrony

Chronic heart failure

Oxygen demand↑

Ventricular efficiency ↓

Ventricular relaxation ↓

Ventricular Arrhytmias

Elevated heart rate

+

+ +

+

The role of heart rate in “cardiovascular continuum”

The prognostic value of raised resting heart rate in patient with stable coronary artery diasease

Data from CASS Registry

Mate

riale

form

ativo a

d e

sclu

siv

o u

so inte

rno

A parità di riduzione della FC

• Colin P, et al. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2003;284:H676-H682.

Aumenta il tempo di riempimento diastolico

Tempo sistolico Tempo diastolico atenololo

700

450

200

-50 100 200 300 400 0 Tempo (ms)

+ 38 msec

Ivabradina

+ 2,5 ore al

giorno

di riempimento

diastolico

250

200

150

100

50

0

Du

rata

dia

sto

le

+ 19

%

salina atenololo ivabradina

Mate

riale

form

ativo a

d e

sclu

siv

o u

so inte

rno

Cosa regala ivabradina in aggiunta alla terapia standard?

aumenta il tempo di riempimento diastolico

preserva la contrattilità miocardica e il rilasciamento ventricolare

aumenta il flusso coronarico e la riserva coronarica sotto sforzo

Atenololo 100 mg od

better Ivabradina 7.5 mg bid better

0 - 35 sec +35 sec

•Durata totale dell’esercizio

•Tempo all’angina limitante

•Tempo alla comparsa di

angina

•Tempo alle depressione di

1mm tratto ST

Parametri ETT a valle dell’attività del farmaco dopo 4 mesi

Equivalence limits

P<0.0001

P for noninferiority

P<0.0001

P<0.0001

P<0.0001

STUDIO INITIATIVE Efficacia di ivabradina vs atenololo

Treadmill ETT

Tardif JC, et al. Eur Heart J. 2005;26:2529-2536.

Mate

riale

form

ativo a

d e

sclu

siv

o u

so inte

rno

Ivabradina+ atenololo

Placebo + atenololo

0

10

20

30

40

50

60

Durata totale dell’esercizio Tempo all’angina limitante

Tempo alla comparsa di angina

Sottoslivell 1-mm

ST

P<0.001 P<0.001

P<0.001 P<0.001

Tardif JC et al. Eur Heart J. 2009;30:540–548.

*Valutato a valle dell’attività del farmaco

889 pazienti con angina stabile

Il trattamento con Ivabradina migliora tutti I

parametri del test da sforzo in pazienti già

trattati con BB

- Angina substudy

Primary end point

(rivascolarizzazioni),

HR >70 bpm

HR (95% CI), 0.69 (0.47–

1.01), P=0.06

Years

0

5

10

15

20

25

30

0 0.5 1 1.5 2

Eve

nt

rate

(%

)

31% Placebo

Ivabradine

Fox et al. Eur Heart J. 2009;30:2337-45.

Effetti della riduzione della FC con ivabradina

Placebo

Ivabradine

HR (95% CI), 0.27 (0.11–0.66),

P=0.002

Years

0

5

10

15

0 0.5 1 1.5 2

Eve

nt ra

te (

%)

73%

Hospitalization for MI, HR >70

bpm

Patients with heart rate ≥70 bpm (n= 5392)

Placebo

Ivabradine

HR (95% CI), 0.64 (0.49–0.84)

P=0.001

Years 0.5 1 1.5 2 0

0

8

4

6

2

Effect of ivabradine on fatal/nonfatal MI in patients with stable CAD and LVSD

Overall placebo population (n=5438)

Fox K, et al. Lancet. 2008;372:807-816.

HR (95% CI), 1.46 (1.11–1.91)

P=0.0066

Years

0 0.5 1 1.5 2

0

Heart rate <70 bpm

Heart rate ≥70 bpm

8

4

6

2

Fox K, et al. Lancet. 2008;372:817-821.

Event rate (%) Event rate (%)

Obiettivo

SIGNIFY

Valutare se Ivabradina

riduce la mortalità e gli eventi

cardiovascolari

in pazienti con CAD stabile in ritmo

sinusale, con FC a riposo ≥70 bpm e

senza disfunzione ventricolare (FE> 40%)

Ivabradina n=654 (3.03% PY) Placebo n=611 (2.82% PY)

HR = 1.08 [95% CI 0.96-1.20] P=0.20

Endpoint composito primario RISULTATO NEUTRO

9550 9297 9077 8611

9552 9311 9130 8656

Tempo dalla randomizzazione (mesi)

Ivabradine 5570

5649

3776

3749

1832

1836

349

365

Numbers at risk

Pa

zie

nti

co

n e

ve

nti

(%)

Placebo

Placebo Ivabradina

Mate

riale

form

ativo a

d e

sclu

siv

o u

so inte

rno

Considerazioni

Primo: il dosaggio

• Più alto in SIGNIfY che in qualsiasi altro

studio con ivabradina

• Dose starter 7.5 mg bid, e titolazione a

10 mg bid se FC>60 bpm

• 51% dei pazienti riceveva 10 mg bid,

27% dei pazienti riceveva 7.5 mg bid, e

22% dei pazienti riceveva 5 mg bid

Mate

riale

form

ativo a

d e

sclu

siv

o u

so inte

rno

Considerazioni Secondo: uso concomitante di diltiazem,

verapamil o altri inibitori del CYP 3A4

• In SIGNIfY, 1135 pazienti ricevevano diltiazem o

verapamil, e 262 ricevevano potenti inibitori del

CYP 3A4

• Escludendo questi pazienti il rischio vs placebo

diminuiva (non significativo)

Fox et al. DOI: 10.1056/NEJMoa1406430

Mate

riale

form

ativo a

d e

sclu

siv

o u

so inte

rno

Conclusioni

Ivabradina va utilizzata alle dosi

indicate in scheda tecnica

Non va somministrata in concomitanza con

Diltiazem, Verapamil o altri inibitori del CYP 3A4

Mate

riale

form

ativo a

d e

sclu

siv

o u

so inte

rno

Raccomandazioni • Nel trattamento sintomatico dei pazienti con angina cronica stabile, il

trattamento con ivabradina deve essere iniziato solo se la frequenza cardiaca a riposo del paziente è superiore o uguale a 70 battiti al minuto (bpm).

• Ivabradina deve essere interrotta se i sintomi dell’angina non migliorano entro 3 mesi.

• L’uso concomitante di ivabradina con verapamil e/o diltiazem è adesso controindicato.

• Prima di iniziare il trattamento o quando si considera una titolazione della dose, la frequenza cardiaca deve essere monitorata frequentemente, includendo misurazioni ripetute della frequenza cardiaca, un ECG o un monitoraggio ambulatorio nelle 24 ore.

• Il rischio di sviluppare fibrillazione atriale è più alto nei pazienti trattati con ivabradina. Si raccomanda un regolare monitoraggio clinico per l’insorgenza di fibrillazione atriale. Se durante il trattamento compare fibrillazione atriale, il bilancio tra i benefici e i rischi del proseguimento del trattamento con ivabradina deve essere attentamente riconsiderato.

Schema posologico di Ivabradina nei pazienti con CAD e scompenso cardiaco

Pazienti con CAD Pazienti con

scompenso cardiaco cronico


ALTERNATIVE?






Ciò che deve essere messo al primo posto nella pratica

medica è il benessere del paziente; e tra tutti i modi possibili

per farlo stare bene dovrebbe essere scelto il meno fastidioso.

- Ippocrate (460-377 a.C.)

Grazie per l’attenzione

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