Farmaci innovativi in cardiologia Cinzia CianfroccaCinzia ... · angina, in terapia aggiuntiva a...

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Farmaci innovativi in cardiologia Cinzia Cianfrocca Cinzia Cianfrocca Ospedale San Filippo Neri, R Roma Palazzo Marini 25 ottobre 2010

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Farmaci innovativi in cardiologia

Cinzia CianfroccaCinzia Cianfrocca

Ospedale San Filippo Neri,RRoma

Palazzo Marini 25 ottobre 2010

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Euro Heart Survey 90s’Euro Heart Survey 90s’ Euro Heart Survey 2000Euro Heart Survey 2000

N i i t ti h ll di ti i h i iNuove opzioni terapeutiche nella cardiopatia ischemica cronica

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CONTRAZIONE MIOCARDIOCITA NORMALE:

- influsso del sodio tt i li d lattraverso i canali del

sodio (picco del sodio)

-la corrente tardiva del sodio

-influsso di calcio attraverso i canali del

l icalcio

-rilascio del calcio dal reticolo sarcoplasmatico

- contrazione

Stone, Cardiol Clin 26 (2208) 603-614

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RILASCIAMENTO MIOCARDIOCITA NORMALE:

- riassorbimento del calcio dal reticolo sarcoplasmatico

-fuoriuscita del calciofuoriuscita del calcio attraverso lo scambiatore Sodio/Calcio

rilasciamento-rilasciamento

Stone, Cardiol Clin 26 (2208) 603-614

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Apporto / Domanda di O 2Ischemia

↑ C t t di N +

Ischemia genera IschemiaIschemia genera Ischemia

↑ MVO2↓ A t O

↑ Corrente tardiva Na+IschemiaIschemia

↓ Apporto O2

Circolo vizioso Circolo vizioso dell’ischemiadell’ischemia

Late INa↑ [Na+]iAlterato rilasciamento

diastolico(↑ LVEDP)

dell’ischemiadell’ischemiaAlterato rilasciamento Alterato rilasciamento

diastolicodiastolico(↑ LVEDP)

NCXNCX

diastolicodiastolico

sovraccarico Casovraccarico Ca++++

Sovraccarico C ++

CC

AritmieCa++

Modified from: Belardinelli et al. Eur Heart 8 (Suppl. A):A10-A13, 2006.

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Ranolazina: Meccanismo d’azione

Ischemia Ranolazina:Ischemia Ranolazina:Inibisce la corrente

tardiva del Na+Late INa

tardiva del Na

Sovraccarico Na+

Sovraccarico Ca++

Alterato rilasciamento diastolico(Aumento tensione diastolica)Compressione extravascolareCompressione extravascolare

Stone, Cardiol Clin 26 (2208) 603-614

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Immagini di Perfusione Miocardica in Pazienti con Coronaropatia e Angina Cronica trattati con Ranolazina

Esempio rappresentativo del miglioramento della perfusione miocardica attraverso SPECT

Durante esercizio prima di Ranolazinadimensioni del difetto di perfusione

=

Durante esercizio dopo Ranolazinadimensioni del difetto di perfusione

=

25% of LV 11% of LVRanolazina:

•ha migliorato l’estensione e la severità dell’ischemia nel 70% dei pazienti•ha migliorato la durata dell’esercizio al test da sforzo (da 393 ± 116 sec a 425 ± 105 sec; p=0.017)•ha migliorato l’angina nel 75% dei pazientidei 15 pazienti con il miglioramento dell’angina 11 (73%) avevano un miglioramento della perfusione•dei 15 pazienti con il miglioramento dell’angina, 11 (73%) avevano un miglioramento della perfusione

Venkataraman, JACC cardiovascular Imaging vol 2, N. 11, 2009

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Ranolazina riduce in maniera significativa gli attacchi di angina, in terapia aggiuntiva a β-bloccanti e Ca++-antagonisti

5

Placebo + background therapy *

Ranolazina 750 mg b.i.d. + background therapy *

43.3gi

na/

sett

p<0.006

-24% therapy *

3

3.3

2.5*ach

hi d

i an

g2

set

t

24%Reduction in Angina Frequency

* Background therapy:

2

med

io d

i att

ado

po 1 • Atenololo 50 mg o

• Diltiazem 180 mg o • Amlodipina 5 mg

Numero medio attacchi di angina/sett. al basele

1

Nu

mer

o m

4 34 6

750 mg b.i.d. Ranolazine + background therapy*

Placebo + background therapy*

Numero medio attacchi di angina/sett. al basele0

n = 258 n = 272

4.34.6

Chaitman BR, et al. JAMA 2004;291:309-16.

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Ranolazina riduce in maniera significativa il consumo di nitroglicerina, in terapia aggiuntiva a β-bloccanti e Ca++-

Pl b b k d th *

antagonisti

Placebo + background therapy*

Ranolazina 750 mg b.i.d. + background therapy*

5

G)

/set

t

4

p<0.02

ceri

na

(NTG

4

3

3.1* Background therapy:• Atenololo 50 mg o • Diltiazem 180 mg o • Amlodipina 5 mg

-32%Reduction in NTG use

si d

i nit

rogl

icop

o 1

2 s

ett 3

2

2.1*

med

io d

i dos do

2

1Numero medio dosi NTG/sett. al basele

0Nu

mer

o m

750 mg b.i.d. Ranolazine + background therapy*

Placebo + background therapy*

n = 258 n = 272

Numero medio dosi NTG/sett. al basele

n 2584.04.0

Chaitman BR, et al. JAMA 2004;291:309-16.

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Endpoint primario

Endpoint primario- Morte CV, IM, o Ischemia Ricorrente21 8% Ranolazina vs 23 5% Placebo21.8% Ranolazina vs 23.5% PlaceboHR 0.92 (95% CI 0.83 to 1.02), P = 0.11

Ischemia ricorrente (%) Placebo 16.1%*(N=3 281)20

Morte CV o IM (%) 20

Ranolazina 13 9%*

(N 3,281)

1515Placebo 10.5%*

Ranolazina 13.9%*(N=3,279)

HR 0 87 (95% CI 0 76 to 0 99)5

10

5

10Ranolazina 10.4%*

HR 0.99 (95% CI 0.85 to 1.15)

Giorni dalla Randomizzazione0 180 360 540

HR 0.87 (95% CI 0.76 to 0.99)P =0.03000

0 180 360 540

HR 0.99 (95% CI 0.85 to 1.15)P =0.87

Giorni dalla Randomizzazione Giorni dalla RandomizzazioneGiorni dalla Randomizzazione

*KM Cumulative Incidence (%) at 12 months (Morrow DA et al, JAMA 2007;297:1775-83)

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Q A CA ACAFREQUENZA CARDIACA• Nella cardiopatia ischemica la frequenza cardiaca

elevata si associa con una maggiore mortalitàe eva a s assoc a co u a agg o e o a à• I pazienti con cardiopatia ischemica con associata

disfunzione ventricolare sono a più alto rischio didisfunzione ventricolare sono a più alto rischio di mortalità

• La rid ione della freq en a cardiaca potrebbe• La riduzione della frequenza cardiaca potrebbe ridurre la mortalità nei pazienti con cardiopatia ischemicaischemica.

• L’Ivabradina è un farmaco che riduce la frequenza di ffi i i icardiaca con provata efficacia antianginosa e

antischemica

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UnaUna FC > 70 FC > 70 bpmbpm aumentaaumenta ilil rischiorischio didi infartoinfartomiocardicomiocardico del 46%del 46%miocardicomiocardico del 46%del 46%

Prospective data from the BEAUTIFUL placebo arm

P 0 0066Hazard ratio = 1.46 (1.11 – 1.91)

H t t ≥70 b

8

P=0.0066 Heart rate ≥70 bpm

zatio

n fo

ral

MI 6

hos

pita

liznd

non

fata

4

Heart rate <70 bpm

% w

ithfa

tal a 2

Years

0 0.5 1 1.5 2

0

0

Years

Fox K et al. Lancet. 2008;372:817-821.

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UnaUna FC > 70 FC > 70 bpmbpm aumentaaumenta ilil rischiorischio didirivascolarizzazionerivascolarizzazione coronaricacoronarica del 38%del 38%

% with coronary revascularization

P=0 037Hazard ratio = 1.38 (1.02 – 1.86)

6

Heart rate ≥70 bpmP=0.037

4

p

2 H t t <70 b2 Heart rate <70 bpm

Years

0 0.5 1 1.5 2

0

Years

Fox K et al. Lancet. 2008;372:817-821

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IVABRADINA

• Primo inibitore selettivo e specifico dei canali If, corrente pacemaker cardiaca che controlla la depolarizzazione diastolicacontrolla la depolarizzazione diastolica spontanea del nodo del seno

• Efficacia antianginosa e antischemica

• Miglioramento della performance cardiaca

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Ivabradina riduce l’infarto miocardico fatale e nonfatale (HR ≥70 bpm)(HR ≥70 bpm)

PlaceboHazard ratio = 0.64 (0.49 – 0.84)

8

n fo

r ta

l MI (

%)

Placebo(HR >70 bpm)P=0.001

RRR 36%

spita

lizat

ion

l or n

onfa

t

Ivabradine

4

Hos

fata Ivabradine

Years

0 0.5 1 1.5 2

0

Years

RRR: relative risk reduction

Fox K et al. Lancet. 2008;372:807-816.

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IvabradinaIvabradina riduceriduce ilil ricorsoricorso allaalla rivascolarizzazionerivascolarizzazione

(HR ≥70 (HR ≥70 bpmbpm))

8

P=0 016Hazard ratio = 0.70 (0.52 – 0.93)P=0.016

RRR 30%

Placebo(HR >70 bpm)

4

Ivabradine

RRR 30%

Ivabradine

Years

0 0.5 1 1.5 2

0

Years

RRR: relative risk reduction

Fox K et al. Lancet. 2008;372:807-816.

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IvabradinaIvabradina riduceriduce l’incidenzal’incidenza didi infartoinfarto miocardicomiocardico neineipazientipazienti con angina con angina

New results in

All patients with angina Patients with angina andheart rate >70 bpm

angina patients

Hospitalization for fatal and nonfatal MIHR (95% CI), 0.58 (0.37–0.92); P=0.021

15

Hospitalization for fatal and nonfatal MIHR (95% CI), 0.27 (0.11–0.66); P=0.002

15

10

(%)

42%42% 10

%)

73%73%

Placebo5

Even

t rat

e

Placebo5

Eve

nt ra

te (%

IvabradineIvabradine0

0 0.5 1 1.5 2

IvabradineIvabradine0

0 0.5 1 1.5 2Years Years

Fox K, Ford I, et al; BEAUTIFUL Investigators. Effect of ivabradine on cardiovascular outcomes in patients with stable coronary artery diseaseand left-ventricular systolic dysfunction with limiting angina: a subgroup analysis of the randomized, controlled BEAUTIFUL trial. Eur heart Jour On line.

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EEndnd--point point pprimarrimarioio

Morte cardiovascolare e Ospedalizzazione per scompenso cardiacoMorte cardiovascolare e Ospedalizzazione per scompenso cardiaco

- 18%

40N = 6.505NYHA II-IV

Placebo*

30

Ivabradina*Ivabradina*20

Ivabradina Ivabradina

p < 0,0001 10

0 6 12 18 24 30

Mesi0

3

Lancet. Online 29-08-2010

* In aggiunta a Beta-bloccanti (89%), ACE-inibitori (91%), Diuretici (90%)

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FIBRILLAZIONE ATRIALE

• FA è il più comune disturbo del ritmo cardicaco

• Si stima che 1 su 4 individui di 40 anni di età svilupperanno FA

• Nel 2007, 6.3 milioni di persone in USA, Giappone, Germania, , p , pp , ,Italia, Spagna, Francia e Inghilterra presenta FA

• A causa dell’aumentata età della popolazione questo numero è• A causa dell aumentata età della popolazione, questo numero è destinato a raddoppiare nei prossimi 30 anni

1. Lloyd-Jones DM, et al. Circulation 2004;110:1042-1046. 2. Decision Resources. Atrial Fibrillation Report. Dec 2008. 3. Go AS, et al. JAMA 2001;285:2370-2375.

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Strategie terapeutiche

• Controllo del ritmo • Controllo della frequenza cardiaca

P i d l t b b li• Prevenzione del tromboembolismo

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Caratteristiche del Dronedarone

•Bloccante multicanali•Proprietà di I e IV classe (Waughan-Wlliam)•Analogo dell’amiodaaroneRi i d l i d t l l di d ll ti id•Rimozione del gruppo iodato per la salvaguardia della tiroide

•Aggiunto un gruppo metil-sulfonamidico per ridurre la lipofilia

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Selezione dei pazienti

• Indicazione appropriata– Pazienti con recente comparsa di FA– Pazienti con recidiva di FAP– Pazienti con flutter atriale e altri fattori di rischio

• Indicazione inappropriata– Pazienti con sintomi di insufficienza cardiaca a riposo o da

sforzo lieve nell’ultimo mese– Pazienti con ospedalizzazione per scompenso nell’ultimo

mese

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Mortalità per causeMortalità per cause cardiovascolaricardiovascolari

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F di idi di FAFrequenza di recidive di FA

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Sicurezza del farmacoStudi condotti su 3282 pazienti con FA/FlA con FU di 12,7 mesi

•Effetti collaterali•GI (diarrea lieve-moderata)•Renali (aumento creatinina reversibile)•Cardiaci (bradicardia lieve-moderata)Rash cutanei•Rash cutanei

•Interazioni con altri farmaci controllabili•BetabloccantiBetabloccanti•Digitale•Statine

•Nessuna interazione con anticoagulanti

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Stretto range-terapeutico con VKA

TargetINR Intracranial haemorrhage

Ischaemic stroke

(2.0-3.0)80

ars

Intracranial haemorrhage

60

patie

nt y

ea

The anticoagulant effect of vitamin K

40

ts /

1000

p antagonists are optimized when therapeutic doses are

i t i d ithi

20

Eve

nt maintained within a very narrow range

0

International Normalised Ratio (INR)<1.5 1.5–1.9 2.0–2.5 2.6–3.0 3.1–3.5 3.6-4.04.1-4.5 >4.5

0

1. Hylek EM, et al. N Eng J Med 2003; 349:1019-1026.

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Dabigatran etexilateDabigatran etexilate è una nuova piccola molecola reversibile inibitore diretto della trombinareversibile, inibitore diretto della trombinaHa una somministrazione orale

NCH3

N

NHNN

OO

O

CH3

NH2 N

OO

O CH3Dabigatran etexilate

Dabigatran etexilate is in clinical development and not licensed for clinical use in stroke prevention for patients with atrial fibrillation

Stangier J et al British Journal of Clinical Pharmacology 2007, DOI:10.1111/j.1365-2125.2007.02899. Sorbera LA et al Dabigatran/Dabigatran Etexilate Drugs of the Future 2005; 30 (9): 877-885. Belch S et al. DMB 2007; doi:10.1124/dmb.107.019083

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Direct Thrombin inhibitionDirect Thrombin inhibitionXIIa

Tissue factor

VIIaIXa

XIa

Xa

IIII

Factor IIa(thrombin)

DabigatranDabigatran

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Stroke or systemic embolism (SSE)

Noninferiorityp-value

Superiorityp-value

Dabigatran 110 mg vs. warfarin

p value

<0.001

p value

0.34

Dabigatran 150 mg vs. warfarin <0.001 <0.001.4

6rg

in =

10 50 0 75 1 00 1 25 1 50

Mar

0.50 0.75 1.00 1.25 1.50HR (95% CI)

Dabigatran etexilate is in clinical development and not licensed for clinical use in stroke prevention for patients with atrial fibrillation

Connolly SJ., et al. N Engl J Med 2009; 361:1139-1151.

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Stroke / SSE

RR 0.66 (95% CI: 0 53–0 82)

RR 0.91 (95% CI: 0.74–1.11)p<0.001 (NI)

RR 0.66 (95% CI: 0.53 0.82)p<0.001 (sup)

1 69

1,8

1,531,69

1,2

1,5

ar

RRR34%

1,110,9

,

% p

er y

ea

0 3

0,6

0

0,3

D110 mg BID D150 mg BID Warfarin182 / 6,015 134 / 6,076 199 / 6,022

Dabigatran etexilate is in clinical development and not licensed for clinical use in stroke prevention for patients with atrial fibrillationConnolly SJ., et al. N Engl J Med 2009; 361:1139-1151.

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Hemorrhagic stroke

RR 0.26 (95% CI: 0.14–0.49)

RR 0.31 (95% CI: 0.17–0.56)p<0.001 (sup)

50 RR 0.26 (95% CI: 0.14 0.49)p<0.001 (sup)

4540

50

even

ts

30

40 0.38%RRR69%

RRR74%

mbe

r of e

20

Num

141210

0 12%

0D110 mg BID D150 mg BID Warfarin

0.10%0.12%

Dabigatran etexilate is in clinical development and not licensed for clinical use in stroke prevention for patients with atrial fibrillation

6,015 6,076 6,022D110 mg BID D150 mg BID Warfarin

Connolly SJ., et al. N Engl J Med 2009; 361:1139-1151.

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Incidenza di sanguinamenti maggiori

RR 0.93 (95% CI: 0.81–1.07)0 31 ( )3,50

RR 0.80 (95% CI: 0.69–0.93)p=0.003 (sup)

p=0.31 (sup)

3,113,36

3,00

3,50RRR20%

2,71

2,00

2,50

ear

1,50

2,00

% p

er y

e

0 50

1,00

0,00

0,50

D110 mg BID D150 mg BID WarfarinD110 mg BID D150 mg BID Warfarin322 / 6,015 375 / 6,076 397 / 6,022

Dabigatran etexilate is in clinical development and not licensed for clinical use in stroke prevention for patients with atrial fibrillationConnolly SJ., et al. N Engl J Med 2009; 361:1139-1151.

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SommarioSommarioD bi t t il t i è di t t ffi l id i li• Dabigatran etexilate si è dimostrato efficace nel ridurre sia gli eventi trombotici che quelli emorragici

• Entrambi i dosaggi presentano vantaggi rispetto al warfarin

150 mg BID ha maggiore efficacia e simile sanguinamento– 150 mg BID ha maggiore efficacia e simile sanguinamento

– 110 mg BID ha minori sanguinamenti e simile efficacia

– Simili benefici clinici sono stati evidenziati con i due dosaggi

Assenza di monitoraggio routinario dei parametri coagulativi rappresenta un notevole vantaggio terapeutico nella gestione dei pazienti con fibrillazione

Dabigatran etexilate is in clinical development and not licensed for clinical use in stroke prevention for patients with atrial fibrillation

Connolly SJ., et al. N Engl J Med 2009; 361:1139-1151.

Page 35: Farmaci innovativi in cardiologia Cinzia CianfroccaCinzia ... · angina, in terapia aggiuntiva a β-bloccanti e Ca++-antagonisti 5 Placebo + background therapy * Ranolazina 750 mg