• ATEROSCLEROSI

Athere pappa

Sclerosis indurimento

• Morfologicamente o in termini dei processi biologici coinvolti nella genesi e progressione

Sclerosis indurimento

L’aterosclerosi

• colpisce soprattutto le grosse arterie elastiche emuscolari (aorta, carotidi, coronarie e cerebrali)muscolari (aorta, carotidi, coronarie e cerebrali)

• assente nei capillari nelle vene e nei vasi linfatici

Patogenesi

Ipotesi della reazione al danno

• Considera l’aterosclerosi come una risposta infiammatoria cronica della parete arteriosa scatenata da un danno a carico arteriosa scatenata da un danno a carico dell’endotelio.

• La progressione della lesione è sostenuta dalle continue interazioni tra lipoproteine modificate, macrofagi, linfociti T e i normali costituenti cellulari della parete arteriosa.

ATEROSCLEROSIATEROSCLEROSI

• Ispessimento dell’intima dovuto ad accumulo di

materiale amorfo costituito da lipidi di derivazione

plasmatica; le strie lipidiche sono le prime evidenze della

lesione.

• I costituenti di una placca aterosclerotica sono:

– Elementi cellulari cellule muscolari lisce, macrofagi e altrileucociti,

– Matrice extracellulare: collagene, fibre elastiche, proteoglicani

– Depositi intra- (cellule schiumose) ed extra-cellulari di lipi

ATEROSCLEROSIATEROSCLEROSI

• EVOLUZIONE:

– Danno epiteliale cronico

– Accumulo di lipoproteine, LDL

– Modificazione delle lipoproteine– Modificazione delle lipoproteine

– Migrazione di macrofagi e linfociti T

– Migrazione di cellule muscolari lisce nell’intima

– Formazione della placca fibrolipidica

– Demolizione della placca

– Danno al cappuccio di rivestimento

– Formazione del trombo

Figure 11-1 The vascular wall. A, Graphic representation of the cross section of a small muscular artery (e.g., renal or coronary artery). B, Photomicrograph of histologic section containing a portion of an artery (A) and adjacent vein (V). Elastic membranes are stained black (internal elastic membrane of artery highlighted by arrow).

Because it is exposed to higher pressures, the artery has a thicker wall that maintains an open, round lumen, even when blood is absent. Moreover, the elastin of the artery is more organized than in the corresponding vein. In contrast, the vein has a larger, but collapsed, lumen, and the elastin in its wall is diffusely distributed. (B,

Courtesy of Mark Flomenbaum, M.D., Ph.D., Office of the Chief Medical Examiner, New York City.)

Downloaded from: StudentConsult (on 21 April 2010 03:13 PM)

© 2005 Elsevier

Figure 11-1 The vascular wall. A, Graphic representation of the cross section of a small muscular artery (e.g., renal or coronary artery). B, Photomicrograph

of histologic section containing a portion of an artery (A) and adjacent vein (V). Elastic membranes are stained black (internal elastic membrane of artery highlighted by arrow). Because it is exposed to higher pressures, the artery has a

thicker wall that maintains an open, round lumen, even when blood is absent. Moreover, the elastin of the artery is more organized than in the corresponding vein. In contrast, the vein has a larger, but collapsed, lumen, and the elastin in its wall

is diffusely distributed. (B, Courtesy of Mark Flomenbaum, M.D., Ph.D., Office of the Chief Medical Examiner, New York City.)

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© 2005 Elsevier

Endothelial cell response to environmental stimuli:

causes (activators) and consequences (induced genes).

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Schematic diagram of the mechanism of intimal thickening, emphasizing smooth muscle

cell migration to, and proliferation and extracellular matrix elaboration in, the intima.

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© 2005 Elsevier

(Modified and redrawn from Schoen FJ: Interventional and Surgical Cardiovascular Pathology: Clinical

Correlations and Basic Principles. Philadelphia, W.B. Saunders Co., 1989, p. 254.)

Schematic summary of the natural history, morphologic features, main pathogenetic events, and clinical complications of atherosclerosis in the coronary arteries.

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© 2005 Elsevier

Accumulo eccessivo di lipoporoteine a bassa densità (LDL)

Migrazione dei monociti e linfociti

Placche lipidiche

Placca calcificata

Ulcerazione dell’endotelio espone collageneUlcerazione dell’endotelio espone collagenecon formazione di un trombo di fibrinacon formazione di un trombo di fibrina--piastrine il trombopiastrine il trombo

trombo

Estimated 10-year risk of coronary artery disease according to various combinations of risk factor levels,

expressed as the probability of an event in 10 years.

HDL-C, high density lipoprotein cholesterol (From Kannel WB, et al: An update on coronary risk factors. Med Clin North Am 79:951, 1995.)

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© 2005 Elsevier

ATEROSCLEROSIATEROSCLEROSI• MECCANISMO MOLECOLARE:

– 1. ossidazione delle LDL e APOLIPOPROTEINE

(lecitina convertita in iso-lecitina chemiotattica per i macrofagi)

– 2. perossidazione dei lipidi e la formazione di aldeidi (alchenali)

– 3. aldeidi modificano l’apolipoproteina B100– 3. aldeidi modificano l’apolipoproteina B100

– 4. l’apolipoproteina B100 modificata viene riconosciuta dairecettori scavanger dei macrofagi

Modificazione degli epitopi, rottura della tolleranza eformazione di anticorpi contro LDL modiicate

ATEROSCLEROSIATEROSCLEROSI

• LA PROVA DEL MECCANISMO:

– A. Gli antiossidanti prevengono la formazione di strie

– B. Le LDL estratte dagli animali e uomini sono ossidate

– C. Sono presenti Anticorpi verso gli epitopi di Ox-LDL

– D. Dati epidemiologici dimostrano una correlazione inversa trapatologia e consumo di antiossidanti come vitamina C e β-carotene

– E. Anti-infiammatori riducono la fromazione delle placche

IPERLIPDEMIA

• LDL: veicolo per il trasporto del colesterolo ai tessuti periferici.

• HDL: mobilizzano il colesterolo dagli • HDL: mobilizzano il colesterolo dagli ateromi in via di formazione o esistenti editrasportarlo al fegato perché possa essere escreto con la bile.

y y

LDL

Ossidazione

Glicazione

acetilazione

Aggregazione Incorporazione in

immunocomplessi

Ox- LDL

Adesività

a endotelioEspressione

LDL-R e

y y

IPERCOLESTEROLEMIAIPERCOLESTEROLEMIA

Foam cells

a endotelio

e muscolo liscioLDL-R e

Scavanger-R

Binding

LDL/LDL-R

TNF-alfa, IL-1, M-CSF

IPERLIPIDEMIA e IPERTENSIONE: angiotensina-II, anione superossido, citochine infiammatorie IL-6 e MCP-1 (cellule muscolari) VCAM (endotelio)

OBESITA’: alterazione equilibrio VLDL/HDL e quindi del potenziale aterogenico attivazione del tessuto adiposo e sintesi di TNF-a e IL-6 HDL trasportano antiossidanti

DIABETE: Reazione del glucosio con proteine: GLICAZIONE

INFEZIONI: attivazione generale (presenza di clamidia nelle placche, CRP correla con prognosi sfavorevole)

Iperlipidemia familiare di tipo IIAumento della concentrazione plasmatica di LDL dovuta all’assenza o alla ridotta funzione dell’LDL receptor responsabili del catabolismo delle LDL. L’eccesso di LDL si lega agli SCAVENGER RECEPTOR presenti sui monociti che attivati in macrofagi diventeranno FOAM cells and……Iperlipidemia familiare combinataEccessiva secrezione della proteina di trasporto apoproteina B che porta ad eccessiva produzione di LDL e VLDL

Non modificabili

EtàSesso

Fattori di rischio

Modificabili

IperlipidemiaDiabete

Predisposizione ereditaria IpertensioneFumoOmocisteina

vasocostrizione

Ca++ intracellulare

IPERTENSIONEIPERTENSIONE

Angiotensina II

Contrazione

Crescita cellule muscolare

Sintesi proteica

Ipertrofia

Effetto proinfiammatorio Radicali liberi/Superox

Adesività dei leucociti

Resistenza periferica

NO2

ATEROSCLEROSIATEROSCLEROSI

TEORIA CORRENTE E RUOLO DELL’INFIAMMAZIONE

• Ox-LDL inducono espressione molecole di adesione,

chemochine, citochine infiammatorie dai macrofagi e

cellule endoteliali.

Fattore di rischio(es. ipercolesterolemia, ipertensione arteriosa, stress emodinamico ..)

Danno funzionale e/o strutturale dell’endotelio

Diffusione di LDL nell’intima

Migrazione di monociti nell’intima e loro trasformazione in

macrofagi

Adesione delle piastrine

LDLox

captazione

Liberazione di citochine e

chemochine

Richiamo di linfociti T e cellule mio-intimali

Formazione di “cellule schiumose”

chemochinemio-intimali

Secrezione di collagene etc.. Formazione della

capsula fibrosa

Endoteliociti, c. mio-intimali si “infarciscono” di LDLox

Detriti cellulari, cristalli ed esteri di colesterolo

Costituiscono l’ATEROMA