Malattia che colpisce prevalentemente le grandi arterie elastiche e muscolo elastiche

Può portare a infarto del miocardio, ictus aneurisma , arteriopatie periferiche,ischemia renale, emorragia

Contribuisce quindi a circa metà dei decessi nei paesi sviluppati

È una malattia infiammatoria cronica delle arterie di grande e medio calibro

Rappresenta una delle principali cause di morbilità e di mortalità nei Paesi occidentali

Esiste un rapporto statisticamente significativo tra la malattia e alcuni fattori di rischio

Lesione infiammatoria cronica a carico dell’intima

caratterizzata dalla formazione

dell’ateromaFattori fischio cardiocircolatorio:

Ipertensione ≥ 140/90mmHgIpercolesterolemia, bassi livelli di HDL

DiabeteEtà: uomini 45aa, donne 55aa

Stile di vita

Fattori emergenti:Lipoproteina a

OmocisteinaFattori trombofilici

Fattori proinfiammatoriAumentati livelli di glucosio

(Indurimento delle arterie)

Malattia delle arterie di grosso e medio calibro, comincia nell’intima

Calcificazione della media delle grosse arterie (sclerosi)

Ispessimento e indurimento dei piccoli vasi

IalinaLa parete dei vasi è infarcita di materiale extracellulare

IperplasticaLe cellule muscolaridelle arteriole vannoincontro a iperplasia

Grosse arterie elasticheAorta

CarotidiArterie muscolari

Capillari

E’ un processo che inizia già intorno ai 10-14 anni

Diventa una malattia diffusa tra 40-60 anni

L’intima è soggetta a un invecchiamento fisiologico:Aumento progressivo dello strato muscolo-elasticoDiminuzione della sostanza fondamentale:+ componente fibrillare-ac. Ialuronico+condroitin e dermatan solfato+ collageno

Elevata Paesi industrializzatiBassa Giappone

Non controllabili Controllabili

Le lesioni avvengono soltanto

in alcuni distretti

Comparsa di goccioline lipidiche e di LDL

Ossidazione del colesterolo-LDL

L’ossidazione del colesterolo-LDL è indotta dai radicali liberiprodotti da: macrofagi, cellule endoteliali e cellule muscolari.

•Colesterolo-LDL ossidato:

ha attività chemotattica per i monociti lega i recettori scavenger dei macrofagi

Cellule muscolari lisceCellule endotelialiMonociti/macrofagi

Cellule schiumose Promuove danno endotelialeRichiamo monociti

LDL ossidate non sono riconosciute dai propri recettori

ma dai recettori scavenger dei macrofagi

inoltre

aumentano l’espressione di molecole di adesione (ICAM-1

e VCAM) e la produzione di chemochine (MCP-monociti)

Risposte comparabiliall’infiammazione

Richiamo e accumulo di monociti

Linfociti

Macrofagi e cellule muscolari

PMN

I macrofagi

producono:PDGF, TGFβ e FGF

ereclutano cell. musccolari lisce

Continuano afagocitare

OxLDLtrasformandosi

in cellule

schiumose

I linfociti Th 1Producono INFγ

PLACCA ATEROSCLEROTICA

è un ispessimento dell’intima delle arterie

dovuto principalmente ad accumulo di materiale lipidico ed

a proliferazione del tessuto connettivo

L’ateroma L’ateroma è la lesione caratteristica dell’aterosclerosiè la lesione caratteristica dell’aterosclerosi

Disfunzione dell’endotelio

Risposta infiammatoriaDisordine lipidico

Compromissione della attività endocrino-paracrina Compromissione della attività endocrino-paracrina Si manifesta con:Si manifesta con:

Espressione di molecole diEspressione di molecole diadesione alla superficie cellulareadesione alla superficie cellulare

CitochineCitochineFattori di crescita Fattori di crescita

Radicali liberiRadicali liberi

Turbe delle proprietà emostaticheTurbe delle proprietà emostaticheAlterazioni della permeabilità

alle proteine plasmatiche

Alterato controllo del tono vasale

• Le LDL penetrano attraverso l’endotelio danneggiato e richiamano i monociti circolanti

• I monociti si trasformano in macrofagi che producono radicali dell’ossigeno che

• ossidano le LDL: LDL oxLDL

• Interazione delle oxLDL con il recettore scavenger dei macrofagi

Cellula schiumosa

HDL:35-40 mg/100 ml nell'uomo ed a 45-50 mg/100 ml nella donna, LDL: valori inferiori a 130 mg/100 ml (od, ancor meglio, a 100 mg/100 ml).

Ipercolesterolemia è prevalentemente in rapporto all’aumento delle LDL;

Una concentrazione di colesterolo che non supera i 200 mg/100 ml (5,18mmol/L)è associata a basso rischio cardiovascolare

Una concentrazione compresa tra 200 e 239 mg/dl viene considerata borderlineun aumento di 1mg/dl implica un aumento dell’1% del rischio di malattia cardiovascolare

Un aumento del colesterolo da 200 a 240 mg/100 ml significa un aumento del rischio di malattia del 40%

Un aumento può essere dovuto a cause genetiche, elevata introduzione di grassi saturi e colesterolo con la dieta,

obesità, menopausa ed età.

Esiste una stretta relazione tra i valori di colesterolo nel sangue e i valori di colesterolo

E’ rappresentato dal rapporto colesterolo totale/HDL

Valori indice di rischio per un soggetto sano:

• Uomo: < di 5

• Donna: ≤ a 4,5

Il macrofago è una cellula multifunzionale In determinate condizioni è indotto a secernere:

Citochine Fattoriinfiammatorie di crescita

attivazione delle cellule endoteliali proliferazione e(espressione di molecole adesive, migrazione delle celluleproduzione di segnali cemiotattici) muscolari lisce

Reclutamento di monociti/macrofagi e sintesi di proteine dellaLinfociti T matrice

CAPSULA FIBROSA

MPO promuove la perossidazione delle LDL

oxLDL

Nell’endotelio le oxLDL vengono fagocitatedai macrofagi attraverso i recettori scavenger

Inoltre

MPO catalizza le modificazioni delle ApoA1

Riduce la capacità delle HDL di promuoverel’efflusso del colesterolo

attraverso la ABCA-1

• Dimensioni relativamente piccole

• Alto contenuto lipidico• Numerosi macrofagi

secernenti metalloproteasi (MMP) e citochine infiammatorie

• Elevate concentrazioni di fattore tissutale

• Basso contenuto in cellule muscolari lisce

Strategie terapeutiche

• Statine • Derivati dell’acido fibrico• ACE-inibitori• Stabilizzazione della placca: goal terapeutico

HDLcontengono due

molecole di ApoA-I

ApoA-1Bersaglio selettivo

Enzima presentenei macrofaginella lesioneaterosclerotica

Ox HDL

disfunzionale