Ascite: Diagnosi e Terapia

• Complicanza frequente

• Segno prognostico sfavorevole

• Tasso di ospedalizzazione elevato

Ascite e Cirrosi

Storia naturale della cirrosi virale compensata: incidenza e gerarchia delle complicanze maggiori

•312 cirrosi compensate (43 HBV, 254 HCV e 15 HBV+HCV)•102 pazienti hanno sviluppato almeno 1 complicanza nel follow up (93 mesi; range: 14-194)

Benvegnù et al. Gut 2004

Probabilità di sopravvivere di pazienti con cirrosi ed ascite in rapporto alla presenza di

danno renale

Adapted from Alessandria et al Hepatology 2005

Kim et al Hepatology 2001

Ascite: Tasso di ospedalizzazione Dati USA dal Healthcare Cost and Utilization Project database (1998-2003)

Kim et al Hepatology 2001

Ascite: Fattori associati a mortalità intraospedaliera

Dati USA dal Healthcare Cost and Utilization Project database (1998-2003)

Dimensioni del problema

Inquadramento del cirrotico con ascite

Outcome clinico e gestione terapeutica

Ascite e Cirrosi

Cirrosi

Vasodilatazione Arteriolare Splancnica

Attivazione di fattori vasocostrittori e antinatriuretici

Ritenzione sodio e acqua

Ascite

Espansione del volume

plasmatico

Ipertensione Portale

Riduzione della Resistenza Vascolare totale Sistemica

Riduzione Volume Ematico Arterioso Efficace

Underfilling Arteriolare

Angiotensinogeno

Vasocostrizione Crescita cellulare Ritenzione di Na/H2O Attivazione simpatica

renina Angiotensina I

Angiotensina II

ACE

Tosse,Angioedema Bradichinina Frammenti

inattivi

Vasodilatazione Antiproliferazione

(chinine)

Aldosterone AT2

AT1

Vie non ACE(es., chimasi)

Sistema renina-angiotensina-aldosterone

Ritenzione NARitenzione NA++ RitenzioneHRitenzioneH22O O

Escrezione KEscrezione K++ Escrezione MgEscrezione Mg++++

Aldost.recettori

Cirrosi

Vasodilatazione Arteriolare Splancnica

Attivazione di fattori vasocostrittori e antinatriuretici

Ritenzione sodio e acqua Alterata escrezione

di acqua libera

Iponatremia diluzionale Ascite

Espansione del volume

plasmatico

Ipertensione Portale

Riduzione della Resistenza Vascolare totale Sistemica

Riduzione Volume Ematico Arterioso Efficace

Underfilling Arteriolare

Cirrosi

Vasodilatazione Arteriolare Splancnica

Attivazione di fattori vasocostrittori e antinatriuretici

Ritenzione sodio e acqua Alterata escrezione

di acqua libera Vasocostrizione Renale

Sindrome Epatorenale Iponatremia diluzionale Ascite

Espansione del volume

plasmatico

Ipertensione Portale

Riduzione della Resistenza Vascolare totale Sistemica

Riduzione Volume Ematico Arterioso Efficace

Underfilling Arteriolare

Classificazione clinica dell’ascite

Ascite non complicata• Grado 1: ascite lieve, evidenziabile solo con U.S

• Grado 2: ascite moderata, si manifesta con modesta distensione addominale

• Grado 3: ascite severa, con marcata distensione addominale

Ascite complicata• Ascite refrattaria

• Peritonite batterica spontanea (SBP)

• Iponatremia

• Sindrome epatorenale

Valutazione clinica

•Distensione addominale •Area di ottusità •Reticolo venoso

•Stato di coscienza •Dolore addominale •Febbre•Stato pressorio

Test biochimici •Funzionalità epatica •Funzionalità renale

Ecografia•Entità del versamento•Calibro della vena porta •Diametro longitudinale splenico•Pervietà vena porta e sovraepatiche •Presenza noduli di HCC

Paracentesi

Valutazione della Funzione Epatica

Valutazione della Funzione Renale e dello Stato Emodinamico

•Test biochimici (albuminemia, bilirubinemia tot. tempo di protrombina/INR, colinesterasi)

•Valutazione clinica (ascite, encefalopatia)

•Stadiazione (Child-Pugh; MELD)

•Creatinina, sodiemia, sodiuria 24 ore (UNaV), esame urine

•Pressione arteriosa e frequenza cardiaca

•In tutti i pazienti ascitici in cui sia necessaria la diagnosi di natura dell’ascite

•Nella valutazione iniziale di ogni paziente ascitico ricoverato

•Nella rivalutazione del paziente ascitico con peggioramento del quadro clinico

•Per escludere la presenza di infezione batterica o di altre complicanze (ad es. emoperitoneo)

Paracentesi esplorativaQuando?

Commissione AISF “Diagnosi e Trattamento del Paziente Ascitico”

Paracentesi

• CONTA DEI NEUTROFILI > 250 mmc indica PBS

• ALBUMINA E SAAG (SIERO/ASCITE) >1.1 ipertensione portale<1.1 altre cause

• PROTEINE TOTALI < 1g/dl rischio elevato di PBS

• COLTURA IN BRODO

In casi selezionati sono utili:-esame citologico-glucosio (infezioni)-LDH (infezioni)-amilasi (pancreatite)-bilirubina (perforazione vie biliari)-esame microscopico, colturale e ricerca DNA (PCR) per BK

Dimensioni del problema

Inquadramento del cirrotico con ascite

Outcome clinico e gestione terapeutica

Ascite e Cirrosi

Terapia del Paziente Ascitico Non Complicato

•Riposo a letto

•Dieta iposodica (5.4 gr /die). Una maggior sodio restrizione non è indicata

•Diuretici -antialdosteronici

-diuretici dell’ansa (ascite moderata o severa)

•Paracentesi evacuativa (ascite severa)

Commissione AISF “Diagnosi e Trattamento del Paziente Ascitico”

Angiotensinogeno

Vasocostrizione Crescita cellulare Ritenzione di Na/H2O Attivazione simpatica

renina Angiotensina I

Angiotensina II

ACE

Tosse,Angioedema Bradichinina Frammenti

inattivi

Vasodilatazione Antiproliferazione

(chinine)

Aldosterone AT2

AT1

Vie non ACE(es., chimasi)

Sistema renina-angiotensina-aldosterone

Ritenzione NARitenzione NA++ RitenzioneHRitenzioneH22O O

Escrezione KEscrezione K++ Escrezione MgEscrezione Mg++++

Aldost.recettori

Spironolattone: può essere associato a furosemide, tiazidici

I cortisonici ne potenziano l’azione in presenza di iponatremia

Azione diuretica lenta: 7/10 giorni

Effetti collaterali: iperpotassiemia, astenia, confusione mentale, ginecomastia nell’uomo. Disturbi mestruale nella donna (effetti antiandrogeni)

Controindicato: gravidanza IRC, iperpotassemia

Antialdosteronici

Canreonato di potassio: per os ed in preparazioni iniettabili (200 mg)Azione più rapida dello spironolattone

Effetti collaterali: sonnolenza, nausea, crampi addominale, eruzione cutanee, irsutismo

Inizio d’azione 2-4 h , durata 8 h

Ascite Moderata – gestione clinica

In genere non necessitano di ricovero se non presentano altre complicanze

• Iniziare con: ANTIALDOSTERONICO (spironolattone, canrenone, canrenonato di potassio): da 100 a 400 mg/die

• Necessità di potenziamento dell’effetto diuretico: FUROSEMIDE (40-160 mg/die).

Attenzione!Monitoraggio calo ponderale Non eccedere i 0.5 Kg die (prevenire insuff. Renale)

Monitoraggio escrezione urinaria di sodio (se alte dosi di diuretico o non calo ponderale)

Ascite Severa – gestione clinica

• Limita in modo significativo le attività della vita quotidiana (ascite massiva o tesa)

• Marcata ritenzione sodica (sodiuria <10 mmol/l), con rapida formazione di ascite anche con apporto sodico limitato

•PARACENTESI EVACUATIVA (TOTALE)

•INCREMENTO DOSE DIURETICI

La paracentesi terapeutica è indicata in presenza di un versamento ascitico massivo che può causare:a) insufficienza respiratoria restrittiva per sopraelevazione diaframmaticab) rottura o strozzamento dell’ansa erniatac) Dolore addominale

Paracentesi può essere totale o parziale (4-5L di liquido ascitico)

Paracentesi + Espansione volemica • Più efficace e con minor tasso di complicanze rispetto

ai diuretici

Espansione volemica

• Riduce incidenza della PPCD e previene iponatremia e insufficienza renale

• Albumina se paracentesi > 4 L (8 g/L di ascite rimossa. Vel max 16 g/ora)

• Destrano o Poligelina (Emagel) se paracentesi < 4 L (175 ml/L ascite rimossa. Vel max 250 ml/ora)

Paracentesi Totale

Commissione AISF “Diagnosi e Trattamento del Paziente Ascitico”

0

20

40

60

80

100

120

Paracentesis 4-6 L+ Albumin 40 gr

Spironolactone 200-400 mg +Furosemide 40-240 mg

Ascites disappearance

Complications

Hospital stay (days)

%

Paracentesi versus diuretico in cirrotici con ascite tesa

* *

^

^

= p<0.05= p<0.001

^^

*^ Gines P et al Gastroenterology 1987

Ascite complicata

• Ascite refrattaria

• Peritonite batterica spontanea (SBP)

• Iponatremia

• Sindrome epatorenale

Ascite Refrattaria

•Ascite (grado 2 o 3) che ricompare entro 4 settimane da paracentesi totale

•Ascite che non risponde allo schema terapeutico massimale (dieta iposodica + Spironolattone 400 mg/die + Furosemide 160 mg/die)

•Comparsa di iponatriemia, insufficienza renale, encefalopatia per basse dosi di diuretici

DIURETIC RESISTANT ASCITES

DIURETIC INTRACTABLE ASCITES

Ridotta Perfusione Renale

Insufficienza RenaleIposodiemiaIperkaliemia

Encefalopatia

Trattamento diuretico inadeguato-monoterapia con diuretico dell’ansa-insufficiente dosaggio di antialdosteronico-monoterpia con antialdosteronico in pts con GFR

Cause iatrogene-somministrazione di FANS-somministrazione di ACE-inibitori-uso di farmaci nefrotossici

Refrattarietà falsa o transitoria

Complicazioni concomitanti-perdita di liquidi (vomito, diarrea, sanguinamento)-infezioni batteriche

Ascite Refrattaria - SCELTE TERAPEUTICHE -

• Paracentesi totali

• TIPS

• OLT

• Shunt peritoneo-venoso (LeVeen)

•Opzione di prima scelta (in media 2 sessioni al mese)

•Procedura semplice, efficacia immediata, rischio trascurabile

•Problemi: -ricomparsa precoce di ascite

-intolleranza a paracentesi ripetute

Paracentesi totali ripetute“large-volume paracentesis”

•Controindicazioni -shock-creatinina >

1.5 mg/dl-encefalopatia

severa Moore et al Hepatology 2003; Gines et al N Engl J Med 2004

• Nel 10-30% dei cirrotici con ascite

• PMN nel liquido ascitico : > 250/mm3 e/o es.colturale positivo

Presentazione clinica• Ascite tesa • Dolore addominale• Febbre• Ipotensione

Peritonite Batterica Spontanea

Rilevanza clinica

• Mortalità intraospedaliera: 20-

40%

• Mortalità 1 anno: 60-70%

Obbiettivi della terapia della PBS

• Eradicare l’infezione

• Prevenire l’insufficienza renale

• Profilassi primaria e secondaria

Germi responsabili della PBS:

Escherichia coli

Cocchi gram-positivi (streptococco

enterococchi

Commissione AISF “Diagnosi e Trattamento del Paziente Ascitico”

•Impiegare un antibiotico a largo spettro: Cefotaxime 2 grammi ogni 8 o 12 ore per almeno 5 giorni

•In alternativa: Ciprofloxacina (400 mg ogni 12 ore per via orale. Amoxocillina/ac clavulanico (1 gr tre volte die)

•Evitare gli aminoglicosidi

•Favorevole l’espansione volemica con albumina ad alta dose

•La profilassi secondaria con Norfloxacina (400 mg die) riduce significativamente la recidiva di PBS, ma può selezionare ceppi batterici antibiotico-resistenti

•La profilassi primaria (Norfloxacina 400 mg die) è utile nel periodo di ospedalizzazione, se prot tot ascite < 1g/dl. Profilassi “long term”?

Sindrome Epatorenale- Nuovi criteri diagnostici -

1. Cirrosi con ascite

2. Creatinina sierica > 1,5 mg/dl

3. Nessun miglioramento sostenuto della creatinina sierica dopo almeno due giorni di sospensione del diuretico ed espansione del volume con albumina (1 g/kg di peso corporeo al giorno fino a un massimo di 100 g/die)

4. Assenza di shock

5. Nessun trattamento ricorrente o recente con farmaci nefrotossici

6. Assenza di malattia parenchimale indicata da proteinuria > 500 mg/die, microematuria (> 50 eritrociti per campo ad alta energia) e/o ecografia renale anormale

Salerno et al Gut 2007

Sindrome Epatorenale

• Compare in circa il 4% dei pazienti con cirrosi scompensata

• Incidenza è del 7-15% in pz ospedalizzati con ascite

Eventi precipitanti

•Peritonite batterica spontanea (P.B.S.)•Paracentesi evacuativa massiva senza espansione plasmatica•Altri eventi (sepsi, abuso alcolico, emorragia, intervento chirurgico)

Gines P et a Lancet 2004

SER – Probabilità di sopravvivenza

SER tipo II aumento creatininemia (> 1.5 mg/dl)

SER tipo I insufficienza renale progressiva, con raddoppio della creatininemia fino a oltre 2.5 mg/dl nell’arco di due settimane

Approcci terapeutici alla SER

Vasocostrittori più albumina

TIPS

Supporto epatico/renale extracorporeo

Trapianto di fegato

Albumina (20-40 g/die endovena)

Terlipressina (0,5-2 mg/4 h endovena)J Uriz et al. J. Hepatol. 2000; 33: 43-48

P Angeli et al. Aliment. Pharmacol. Ther. 2006; 23: 75-84

Albumina (20-40 g/die, endovena)

Midodrine (7,5-12,5 mg t.i.d., per os)

Octreotide (100-200 µg t.i.d., sottocute)P Angeli et al. Hepatology 1999; 29: 1690-1697

F Wong et al. Hepatology 2004; 40: 55-64

Albumina (20-40 g/die, endovena)

Noradrenalina (0,5-3 mg/h, endovena)

Terapia farmacologica per la sindrome epatorenale

C Duvoux et al. Hepatology 2002; 36: 374-380

Studio Spagna (n = 45)1 Studio USA (n = 112)2

Terlipressina e albumina

AlbuminaTerlipressina e albumina

Albumina

Risposta (%) 39* 9 34# 13

Sopravvivenza (%)

A 3 mesi26

A 3 mesi18

A 2 mesi48

A 2 mesi48

* p < 0,05; # p < 0,01

Terlipressina e albumina vs albumina in pazienti cirrotici con ascite e SER tipo 1 in due

studi clinici controllati

1) A Sanyal et al. Hepatology 2006; 44 (suppl 1): 604A

2) M Martin-Llhai et al. J. Hepatol. 2007; 46 (suppl.1): s36

solo report anedottici

TIPS

6 pts SER tipo I

10 pts SER tipo 2

Misurazione prima del TIPS e ai tempi 1, 2, 4, 8, 12 e 26 settimane dopo il TIPS

-funzionalità renale -volume urinario -escrezione urinaria di sodio

Brensing et al Lancet 1997

Satavaptan in pazienti con cirrosi epatica, ascite e iponatremia diluzionale

Antagonista non peptidico dei recettori V2 attivo per via orale (“acquaretico”)

0

10

20

30

40

50

60

70

Placebo STV 5 mg STV 12,5 mg STV 25 mg

Gines et al EASL 2006

Improvement of hyponatremia

* ***

* P=0.001 vs placebo

** P<0.001 vs placebo

Grazie per

l’attenzione….