Volume 5 Indice - MediPrint · ECOG era 0. L’immunofenotipo, su sangue periferico, risultava...

Esperienze cliniche in ematologia sul territorio nazionaleVolume 5

Efficacia e sicurezza del trattamento della leucemia linfatica cronica in prima linea con bendamustina e rituximab in un paziente ottantenne: case report 3M. Napolitano, G. Saccullo, G. Vaccarella, S. Siragusa

Rituximab-bendamustina in prima linea nella leucemia linfatica cronica 5G. Reda, M. Sciumè, A. Cortelezzi

Bendamustina nel trattamento della leucemia linfatica cronica dell’anziano “unfit” 7C. Vetro

Efficacia dell’associazione bendamustina e rituximab in un paziente con leucemia linfatica cronica recidivato dopo regime contenente fludarabina 9G. Quintini, C. Maugeri

Terapia rituximab-bendamustina/mitoxantrone in un caso di leucemia linfatica cronica evoluto in sindrome di Richter 11A.L. Pasini, F. Lanza

L’utilizzo di bendamustina nel linfoma follicolare pluriresistente 13M. Tani, B. Castagnari, C. Cellini, A. Zaccaria

Linfoma follicolare ricaduto trattato con bendamustina 15L. Mattia, M. Savarè, S. Negretti, E. Faccendini, A. Miedico, A. De Paoli

Linfoma non Hodgkin a piccoli linfociti. Un caso clinico 17C.G. Giannitto, G. Caputo, S. Condorelli, F. Spinnato, C. Di Rosa

Un caso di morbo di Waldenstrom associato a neuropatia periferica 20A. Faricciotti

Linfoma non Hodgkin mantellare IV stadio recidivato post-trapianto autologo di cellule staminali periferiche in paziente HBV-positivo in terapia antivirale e in trattamento emodialitico per insufficienza renale cronica su base vascolare 22S. Tonelli, G. Carrieri, G. Cioni

Indice

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Utilizzo dello schema bendamustina-rituximab nella terapia di prima linea del paziente affetto da linfoma non Hodgkin B diffuso a grandi cellule con insufficienza renale cronica e cardiopatia di grado severo 24E. Derenzini

Ruolo della bendamustina come terapia di seconda linea nel trattamento del linfoma nonHodgkin di derivazione B linfocitaria diffuso a grandi cellule nel paziente anziano “fit” 26C. Pellegrini

Tollerabilità ed efficacia di bendamustina in un caso di linfoma angioimmunoblastico T in recidiva dopo trapianto autologo di cellule staminali periferiche 29A. Crescimanno

Ruolo di bendamustina nel linfoma di Hodgkin plurirecidivato e candidato a trapianto allogenico da donatore non familiare 31A. Greco, V.R. Zilioli, M. Caramella, E. Zucchetti, C. Rusconi

Efficacia del trattamento con bendamustina in un paziente affetto da linfoma di Hodgkin plurirecidivato dopo trapianto di midollo osseo autologo 33D. Marino, F. Canova, S. Zanon, S. M. L. Aversa

Insperato successo della combinazione “bendamustina, lenalidomide, desametazone” in un caso di mieloma multiplo pluritrattato, plurirecidivato/refrattario 35G. Mele, G. Quarta

Presentazione del caso

PazientePaziente maschio di 81 anni,seguito per leucemia linfatica cro-nica (LLC) dall’età di 79 anni.

AnamnesiIl paziente presenta una storia cli-nica di diabete mellito tipo 2 interapia insulinica, ipertensionearteriosa in trattamento con ACE-ini b i tori e trombosi venosa profon-da (TVP) in trattamento anticoagu-lante orale. Alla diagnosi di LLC(stadio A Binet - intermedio I Rai),avvenuta in seguito al riscontro dianemia emolitica di grado mode-rato, il paziente veniva trattato conrituximab (375 mg/mq s.c. ogni 3settimane per un totale di 6) incombinazione a steroide, per cuieseguiva un follow-up a cadenzatrimestrale.

Esame obiettivo e indaginidiagnosticheUn anno dopo la diagnosi, per ilriscontro, all’esame obiettivo, dilinfoadenomagalie laterocervicali esovraclavari bilaterali, il pazienteveniva sottoposto a rivalutazionetramite TC total body che eviden-ziava multiple linfoadenopatie insede sopra- e sottodiaframmatica

del diametro massimo di 4,5 cm; la

biopsia di linfonodo laterocervicale

sinistro evidenziava una popolazione

linfocitaria B con caratteri immunofe-

notipici di processo cronico linfoproli-

ferativo B compatibile con LLC; la bio-

psia osteomidollare (BOM) ha eviden-

ziato un midollo ipoplastico con cel-

lularità del 15% e rapporto mielo-eri-

troide conservato e infiltrazione

linfoide interstiziale B CD20+, CD3-,

CD5+, CD23+ tra il 20-25% da LLC.

Approccio terapeutico

La progressione della malattia(stadio C Binet - III Rai) imponeval’inizio di chemioterapia, ma l’etàavanzata del paziente (80 anni) ele comorbilità limitavano le opzio-ni terapeutiche a pochi farmaci. Inconsiderazione del noto profilo dielevata tollerabilità e maneggevo-lezza del farmaco, nonché dellarecente approvazione all’utilizzodello stesso in 1ª linea per LLC,veniva intrapresa una terapiasecondo lo schema bendamustina(90 mg/m2 s.c., giorni 1-2) in com-binazione a rituximab (500 mg/m2

s.c., giorno 1). Il trattamento veniva sommini-strato ogni 4 settimane per untotale di 6 cicli, senza necessità di

variazioni posologiche. Il pazientenon ha manifestato effetti collate-rali di rilievo per tutta la durata deltrattamento, eccetto un episodiofebbrile occorso in prossimità del-la prevista somministrazione del6° ciclo di chemioterapia, che hadeterminato il posticipo del tratta-mento di una settimana ed è statogestito e risolto a domicilio conterapia sintomatica. Durante iltrattamento, dopo il 2° ciclo diterapia, il paziente ha presentatouna progressiva riduzione dellelinfoadenomegalie palpabili asede laterocervicale e sovracla-veare, bilateralmente.

Valutazione a distanza eaggiustamentiterapeutici

Alla rivalutazione TC, effettuata altermine dei 6 cicli di chemiotera-pia, si osservava la scomparsa del-le multiple linfoadenopatie insede sottodiaframmatica, con sen-sibile riduzione di numero e dia-metro delle linfoadenopatie asede sopradiaframmatica (persi-stenza di due elementi linfonodalia sede ascellare destra e sovracla-veare sinistra del diametro massi-mo di 1,8 cm); alla BOM di control-

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Efficacia e sicurezza del trattamento della leucemialinfatica cronica in prima linea con bendamustina erituximab in un paziente ottantenne: case reportM. Napolitano, G. Saccullo, G. Vaccarella, S. SiragusaU.O. Ematologia con Trapianto, Centro di Riferimento Regionale per le Coagulopatie dell’adulto e del bambino,Università degli Studi di Palermo

EFFICACIA E SICUREZZA DEL TRATTAMENTO DELLA LEUCEMIA LINFATICA CRONICA IN PRIMA LINEA CON BENDAMUSTINA E RITUXIMAB IN UN PAZIENTE OTTANTENNE: CASE REPORT

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lo si osservava, inoltre, una riduzio-ne dell’infiltrato interstiziale linfoi-de B CD20+, CD23+, CD3- pari acirca il 10%. Il paziente è attual-mente in buone condizioni gene-rali e viene sottoposto a follow-upematologico a cadenza mensile.

Discussione del caso erazionale delle scelteterapeutiche

Nel caso riportato un approccioterapeutico aggressivo andavanecessariamente escluso per lascarsa tollerabilità e l’elevatorischio di tossicità maggiore. Ilpercorso terapeutico dovevaessere attentamente ponderatonon solo sulla base delle caratte-ristiche della malattia ematologi-ca, ma anche sulle caratteristichecliniche del paziente. La scelta del

trattamento verteva quindi preva-lentemente su due opzioni: benda-mustina o clorambucile. Nel -l’esperienza del CGLLSC (GermanChronic Lymphocytic LeukemiaStudy Group) la bendamustina hadimostrato una certa superiorità,rispetto al clorambucile, sia in ter-mini di risposta sia in termini di PFS(progression free survival). Non vi èdifferenza in termini di sopravvi-venza, ma l’OS (overall survival) deipazienti responsivi è significativa-mente maggiore di quella dei nonresponsivi, con una modesta tossi-cità (1). Lo stesso studio ha anchevalutato la qual ità di vita deipazienti trattati, che si è rivelatapressoché sovrapponibile nei 2bracci di trattamento (2). In seguitoai buoni risultati, ottenuti con ben-damustina in monoterapia, il GCLL-SG ha valutato anche l’associazio-ne di bendamustina e rituximab

con una percentuale di rispostecomplessive pari al 90,9% e unprofilo di tossicità modesto, purnon essendo disponibile unavalutazione specifica del subsetdi pazienti anziani (3); tali consi-derazioni hanno condotto a privi-legiare, nel caso riportato, un trat-tamento secondo lo schema RB(r ituximab e bendamustina)rispetto a clorambucile. Le pub-blicazioni presenti in letteratura,riguardanti pazienti di età supe-riore ai 75 anni e unfit, sono rela-tivamente scarse e riguardanocasistiche l imitate, poiché lamaggioranza di questi pazientiviene esclusa dai protocolli distudio. L’in serimento di tali sog-getti, in trial clinici, rappresentaun obiettivo da perseguire contenacia nel prossimo futuro, alloscopo di guidare future scelteterapeutiche.

Bibliografia1. Bergmann MA, Goebeler ME, Herold M,Emmerich B, Wilhelm M, Ruelfs C, Boening L,

Hallek MJ; German CLL Study Group.

Efficacy of bendamustine in patients with

relapsed or refractory chronic lymphocytic

leukemia: results of a phase I/II study of the

German CLL Study Group. Haematologica

2005; 90(10):1357-1364.

2. Knauf WU, Lissichkov T, Aldaoud A et al.

Phase III randomized study of bendamus-

tine compared with chlorambucil in previ-

ously untreated patients with chronic lym-

phocytic leukemia. J Cl in Oncol

2009;27(26):4378-4384.

3. Fischer K, Cramer P, Busch R et al.

Bendamustine combined with rituximab in

patients with relapsed and/or refractory

chronic lymphocytic leukemia: a multicen-

ter phase II trial of the German Chronic

Lymphocytic Leukemia Study Group. J Clin

Oncol 2011;29(26):3559-3566.

Presentazione del casoclinico

Paziente e anamnesiIl presente articolo espone il casodi una paziente ottantenne, affettada leucemia linfatica cronica (LLC)diagnosticata nel Gennaio del2010. In anamnesi sono da segna-lare tonsillectomia, mastoiditedestra con esito di ipoacusia omo-laterale (Maggio 2006), polmonitecomunitaria (Febbraio 2009).

Esame obiettivo e indaginidiagnosticheLa paziente si presentava, allanostra attenzione, nel Gennaiodel 2010 per il riscontro occasio-nale, agli esami ematici, di linfoci-tosi assoluta. Gli esami ematochi-mici all’esordio mostravano GB23.740/mm3 (N 20%, Ly 79%), Hb14,8 g/dl, PLT 230.000/mm3, LDH250 U/l, beta2-MG 2,3 mg/dl,creatinina 1,2 g/dl. L’esame obiettivo toraco-addomi-nale era nella norma e la pazientepresentava linfoadenopatie latero-cervicali e ascellari fino a 2 cm e ilperfomance status (PS) secondoECOG era 0. L’immunofenotipo, susangue periferico, risultava compa-tibile con LLC classica, CD38 e ZAP-70 negativi; pannello FISH (fluore-

scence in situ hybridization) positi-vo per del(13q), IgHV (immunoglo-bulin heavy chain variable) non-mutato. Si concludeva per LLC sta-dio A/1 secondo Binet/Rai. Comecompletamento diagnostico veni-va eseguita una TAC collo-torace-addome, con riscontro di linfonodilaterocervicali e sovraclaveari condiametro massimo 2,2 cm, ascellari3,4 cm, evidenza di linfoadenopa-tie addominali multiple fino a 2,3cm, iliaci esterni 3,4 cm, milza neilimiti.

Approccio terapeutico,valutazione a distanza eaggiustamentiterapeutici

Durante il follow-up si è assistito aun progressivo incremento delleadenopatie. La TAC collo-torace-addome, del Maggio 2011, mo -strava un incremento significativodelle linfoadenopatie in tutte lestazioni (diametro fino a 3,9 cm alcollo, 4,8 cm a livello ascellare,“bulky” retroperitoneale di10,4x13,5 cm, milza 11,6 cm). Agliesami ematici la linfocitosi appari-va stabile (GB 37.030/mm3, Ly 90%).In considerazione della progressio-ne nodale della malattia, si decide-

va di iniziare una chemioimmuno-terapia secondo lo schema rituxi-mab-bendamustina. Nel Maggio del 2011 veniva inizia-to il 1° ciclo di bendamustina (90mg/m2 giorni 1-2) e rituximab (375mg/m2 giorno 8). La terapia venivacomplicata dalla comparsa di pol-monite multifocale bilaterale coninsufficienza respiratoria, trattatacon antibioticoterapia empiricacon piperacillina-tazobactam emeropenem e terapia antifungina(G3 secondo NCI CommonTerminology Criteria for AdverseEvents v. 4.0) Alla risoluzione lapaziente riprendeva la terapiasecondo lo schema R-bendamusti-na a dosaggio ridotto (rituximab500 mg/m2 giorno 1,bendamusti-na 70 mg/m2 giorni 1-2), di cui haeseguito 6 cicli totali, completatinel Dicembre del 2011.La terapia veniva globalmente bentollerata, ma nel corso degli ultimi 3cicli si è verificata una neutropeniasevera (G3), con necessità di terapiadi un supporto con fattore di cresci-ta granulocitario; tale tossicità nonha determinato, tuttavia, alcun ritar-do nella prosecuzione del program-ma terapeutico. Una TAC di rivaluta-zione, dopo 3 cicli di terapia, depo-neva per la remissione parziale dimalattia con persistenza di linfoa-

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Rituximab-bendamustina in prima linea nella leucemialinfatica cronicaG. Reda, M. Sciumè, A. CortelezziUOC Ematologia e CTMO, Fondazione IRCCS Ca’ Granda Ospedale Maggiore Policlinico e Università degli Studi,Milano

RITUXIMAB-BENDAMUSTINA IN PRIMA LINEA NELLA LEUCEMIA LINFATICA CRONICA

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denopatie retroperitoenali di dia-metro massimo di 2 cm. La TAC, ese-guita a 2 mesi dal termine della tera-pia (Febbraio 2012), confermava ilquadro precedente. Attualmentepermane uno stato di remissioneparziale con crasi ematica nella nor-ma; durante il follow-up successivola paziente non ha presentato epi-sodi infettivi maggiori.


L’introduzione della bendamusti-na, nelle sindromi linfoproliferati-ve, offre nuove prospettive di trat-tamento, garantendo un’efficaciasovrapponibile agli schemi classicicon un profilo di tossicità vantag-gioso: nella LLC ha permesso, infat-ti, di estendere trattamenti efficaci

a pazienti per i quali, per età ocomorbilità, non è appropriato l’uso di fludarabina. L’efficacia dibendamustina, in termini di rispo-sta e sopravvivenza libera da pro-gressione, è stata confermata dauno studio randomizzato vs clo-rambucile (1); è stata poi valutatal’associazione di bendamustina erituximab da Fischer et al. nella LLCrefrattaria/ricaduta (2) e, recente-mente, uno studio di fase II ha con-fermato l’efficacia e la tollerabilitàdi rituximab-bendamustina in 1ªlinea (3); tale studio, se paragonatoallo studio CLL8 su FCR (fludarabi-na, ciclofosfamide, rituximab) in 1ªlinea (4), include un maggiornumero di pazienti con malattia instadio avanzato ed età medianapiù alta; inoltre il 35% dei pazientipresentava una compressione del-la funzionalità renale, che li avreb-be resi non eleggibili a terapia con

fludarabina. Riguardo al caso clini-co preso in considerazione, datol’ottimo PS della paziente, nono-stante l’età avanzata, la lieve com-promissione della funzionalitàrenale e la precedente diatesiinfettiva, che non avrebbero per-messo la candidabilità a regimicontenenti fludarabina, l’impiegodi bendamustina ha permesso untrattamento che mirasse allaremissione della malattia, anzichéal solo contenimento. La precocecomplicanza infettiva, in assenza dineutropenia, è probabilmente daimputare all’immunosoppressionedipendente dalla patologia ema-tologica piuttosto che alla terapia;a scopo prudenziale si è deciso tut-tavia di ridurre il dosaggio di ben-damustina, permettendo il com-pletamento dei cicli previsti e l’ot-tenimento di una remissione par-ziale duratura.

Bibliografia1. Knauf WU, Lissichkov T, Aldaoud A et al.Phase III randomized study of bendamustinecompared with chlorambucil in previouslyuntreated patients with chronic lymphocyticleukemia. J Clin Oncol 2009;27(26):4378-4384. 2. Fischer K, Cramer P, Busch R et al.Bendamustine combined with rituximabin patients with relapsed and/or refracto-ry chronic lymphocytic leukemia: a multi-

center phase II trial of the German chroniclymphocytic leukemia study group. J ClinOncol 2011;29(26):3559-3566.3. Fischer K, Cramer P, Busch R et al.Bendamustine in combination with ritux-imab for previously untreated patientswith chronic lymphocytic leukemia: amulticenter phase II trial of the Germanchronic lymphocytic leukemia study

group. J Clin Oncol 2012;30(26):3209-3216.4. Hallek M, Fischer K, Fingerle-Rowson Get al.; International Group of Investigators;German Chronic Lymphocytic LeukaemiaStudy Group. Addition of rituximab to flu-darabine and cyclophosphamide inpatients with chronic lymphocyticleukemia: a randomised, open-label, phase3 trial. Lancet 2010;376(9747):1164-1174.


PazientePaziente di 80 anni affetto da leu-cemia linfatica cronica (LLC), sta-dio C secondo Binet, “slow-go”secondo scala CIRS (cumulative ill-ness rating scale), in 3ª linea ditrattamento.

AnamnesiPaziente affetto da LLC dal 1992gestito secondo approccio “watchand wait” fino al Novembre del2002.Nel 2002 intraprendeva un tratta-mento con clorambucile e predni-sone fino al Giugno del 2003, otte-nendo la remissione parziale dimalattia. Nel Giugno del 2005 presenta unaprima ricaduta, per cui vieneavviato nuovamente a trattamen-to con clorambucile e prednisonefino al Luglio del 2006, con remis-sione parziale di malattia. Nel Maggio del 2012, a causa di unaseconda ricaduta, il paziente intra-prende un trattamento con benda-mustina associata a rituximab.

Esame obiettivo e indaginidiagnosticheL’esame obiettivo del paziente met-teva in evidenza la presenza di pluri-

me linfoadenomegalie a livellosovra- e sottodiaframmatico e lapresenza di splenomegalia. Inoltregli esami ematochimici evidenzia-vano leucocitosi (WBC: 125.000/mL)associata ad anemia e piastrinope-nia. L’esame TC collo-torace-addo-me documentava la presenza dilinfoadenomegalie profonde. Siconcludeva per LLC stadio C secon-do Binet in seconda ricaduta dimalattia in paziente “slow-go”secondo valutazione con scala CIRS.


In considerazione delle comorbi-lità (scompenso cardiaco classeNIHA II; insufficienza renale croni-ca moderata; ulcere venose artiinferiori; neoplasia vescicale in sta-dio precoce chemiotrattata local-mente; neoplasia ematologica“life-threatining”), si concludevaper paziente “slow-go” (scala CIRS:13; indice di severità: 2,6).Intraprendeva, quindi, un tratta-mento con bendamustina asso-ciata a rituximab secondo ilseguente schema: • bendamustina 70 mg/m2 (dosetot. 100 mg) al giorno +1 e +2;

• rituximab 375 mg/m2 (dose tot.600 mg) al giorno +3.

Tale terapia è stata basata anchesul valore di clearance della creati-nina del paziente, essendo inferio-re a 70 mL/min, nel rischio di peg-giorarne la funzionalità renale acausa dell’eccessiva lisi tumorale,avendo il paziente valori di WBCpari a 125.000/mL.


Il paziente ha eseguito 6 cicli ditrattamento chemioterapicosecondo lo schema di cui sopra,ottenendo la normalizzazione del-l’esame emocromocitometrico,esitando una lieve piastrinopenia.Durante il trattamento non sonointercorsi eventi avversi seri digrado III-IV, eccezion fatta perinsorgenza di neutropenia nonfebbrile rientrata con sommini-strazione di fattore di crescitagranulocitario e di modica diar-rea (3-4 scariche pro-die) ricon-ducibile a mucosite.Alla fine dei 6 cicli di trattamento,il paziente ha iniziato ad accusarelombalgia, per cui eseguiva RMNlombo-sacrale con riscontro didiffuse disomogeneità a livello ditutti i metameri riconducibili a

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Bendamustina nel trattamento della leucemia linfaticacronica dell’anziano “unfit”C. VetroDivisione Clinicizzata di Ematologia con Trapianto di Midollo Osseo, Dipartimento di Biomedicina Clinica eMolecolare, A.O. “Policlinico-Vittorio Emanuele”, Catania

BENDAMUSTINA NEL TRATTAMENTO DELLA LEUCEMIA LINFATICA CRONICA DELL’ANZIANO “UNFIT”

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sostituzione midollare post-trat-tamento chemioterapico. In conclusione, a distanza di 1mese dalla fine del trattamento,l’esame obiettivo è negativo, lecondizioni generali sono miglio-rate e si è assistito a un migliora-mento della crasi ematica, conremissione parziale di malattia.


Per quanto concerne i pazientianziani con LLC “frail” o “slow-go”mancano in letteratura dati solidicirca il miglior approccio terapeu-tico, specie in presenza di ricadutadi malattia. La maggior parte dei trial clinici aoggi disponibili sono disegnati

per pazienti in età giovane adulta(età media 62 anni) e in condizionigenerali comunque discrete, pocoapplicabili in un “real life setting”. Bendamustina ha comunquemostrato una buona sinergia conil trattamento immunoterapico(rituximab) (RB) con un buon pro-filo di tossicità, anche nei pazientianziani fragili.Il dosaggio ottimale per benda-mustina è una questione impor-tante. Nel nostro caso, per i lrischio di lisi tumorale e per lapresenza di concomitante insuf-f ic ienza renale moderata, i lpaziente è stato trattato con unadose di 70 mg/m2, in l ineacomunque con i dati in letteratu-ra per questa tipologia di pazien-ti. Ad ogni modo, tale dosaggio èstato sufficiente per indurre unaremissione, seppur parziale,

garantendo al paziente una buo-na qualità di vita durante e dopoil trattamento.Dati incerti sono invece presenticirca la durata del trattamento.Sulla base della nostra esperienza,raccomandiamo un minimo di 4cicli di chemioterapia, meglio 6,ogni 28 giorni.Si può pertanto concludere che RBsi è dimostrato un regime terapeu-tico alternativo valido per i pazien-ti anziani unfit affetti da LLC,offrendo buoni risultati a fronte diuna ridotta tossicità. Una buona valutazione dello statodi fitness dei pazienti può quindiulteriormente guidare le decisioniterapeutiche permettendo unamigliore selezione dei pazienticandidabili a un trattamento co -munque ottimale nonostante l’etàe le comorbilità presenti.

Bibliografia1. Knauf WU, Lissitchkov T, Aldaoud A et al.Bendamustine compared with chloram-bucil in previously untreated patientswith chronic lymphocytic leukaemia:updated results of a randomized phase IIItrial. Br J Haematol 2012;159(1):67-77.2.Vidal L, Gafter-Gvili A, Gurion R, RaananiP, Dreyling M, Shpilberg O. Bendamustinefor patients with indolent B cell lymphoidmalignancies including chronic lympho-cytic leukaemia. Cochrane Database Syst

Rev 2012;9:CD009045.3.Horn J, Kleber M, Hieke S et al. Treatmentoption of bendamustine in combinationwith rituximab in elderly and frail patientswith aggressive B-non-Hodgkin lym-phoma: rational, efficacy, and tolerance.Ann Hematol 2012;91(10):1579-1586.4. Dennie TW, Kolesar JM. Bendamustinefor the treatment of chronic lymphocyticleukemia and rituximab-refractory, indo-lent B-cell non-Hodgkin lymphoma. Clin

Ther 2009;31 Pt 2:2290-2311.5. Elefante A, Czuczman MS. Benda -mustine for the treatment of indolentnon-Hodgkin’s lymphoma and chroniclymphocytic leukemia. Am J Health SystPharm 2010;67(9):713-723.6.Hoy SM. Bendamustine: a review of its usein the management of chronic lymphocyticleukaemia, rituximab-refractory indolentnon-Hodgkin’s lymphoma and multiplemyeloma. Drugs 2012;72(14):1929-1950.


Paziente, anamnesi, esameobiettivo e indagini diagnosticheNel Febbraio del 2012 giungeva,alla nostra attenzione, un uomo di60 anni, cui era stata diagnostica-ta, nel 2002, una leucemia linfaticacronica (LLC) allo stadio iniziale (Asecondo Binet), senza fattori pro-gnostici sfavorevoli e si era inizial-mente optato per una strategiaosservazionale. La malattia si èmantenuta stabile fino al 2007quando, per progressione (tempodi raddoppio linfocitario <6 mesi),è stata trattata con la combinazio-ne F-C (fludarabina e ciclofosfami-de), che si è dimostrata efficace magravata da tossicità ematologica(interruzione della terapia doposoli 2 cicli). L’emocromo (Febbraio2012) mostrava linfocitosi (LY10.280) e trombocitopenia (PLT126.000, test di Coombs negativo).L’immunofenotipo linfocitario, susangue periferico, era positivo perCD5, CD19, CD23, debolmente perCD20 e CD22, e negativo per FMC7e CD79b; le IgM di superficie eranoespresse a bassa densità con re -strizione monoclonale per cateneleggere κ. La BOM (biopsia osteo-midollare) evidenziava un’infiltra-zione massiva da processo linfo-

proliferativo a cellule B mature,con caratteri morfologici e immu-nofenotipici suggestivi per B-LLC.Non erano presenti anomalie cito-genetiche alla FISH (fluorescencein situ hybridization) e lo stato deigeni IgVH era mutato. La TC totalbody evidenziava linfoadenome-galie diffuse, non splenomegalia, eil paziente non lamentava sintomisistemici; sulla base dei dati dispo-nibili si è concluso, quindi, per laripresa di malattia.


Il paziente è stato avviato a untrattamento di 2ª linea con unregime terapeutico contenentebendamustina associata all’anti-corpo monoclonale anti-CD20rituximab. La bendamustina è stata sommini-strata alla dose di 70 mg/m2 neigiorni +1 e +2 di ciascun ciclo diterapia, il rituximab a un dosaggiodi 375 mg/m2 al giorno 0 del 1°ciclo e 500 mg/m2 al giorno +1durante i cicli successivi, per untotale di 6 cicli complessivi, ripetu-ti con un intervallo di 28 giorni. In

associazione al trattamento che-mioimmunoterapico sono statiinoltre praticati una profilassi anti-biotica e antivirale (sospesa a par-tire dal 3° ciclo di terapia per lacomparsa di sospetta reazioneavversa dermatologica, sotto for-ma di rash cutaneo eritematosodiffuso), agenti ipouricemizzanti esomministrazione di fattori di cre-scita granulocitari in profilassi pri-maria. La terapia è stata condottaper il totale dei 6 cicli previsti, sen-za ritardi e in assenza di una signi-ficativa tossicità ematologica. Larivalutazione di malattia, effettua-ta dal paziente al termine del trat-tamento, ha evidenziato unarisposta profonda, documentatasia sotto il profilo clinico-laborato-ristico da una normalizzazionedell’emocromo e della tipizzazio-ne immunofenotipica su sangueperiferico, sia dal punto di vistaradiologico dalla pressoché com-pleta risoluzione delle multiplelinfoadenomegalie; si è concluso,pertanto, per una remissione com-pleta della malattia. In atto ilpaziente, in ottime condizioni cli-niche generali, mostra di conser-vare tale risposta e rimane in fol-low-up osservazionale, con con-trolli periodici presso il nostroambulatorio.

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Efficacia dell’associazione bendamustina e rituximab in un paziente con leucemia linfatica cronica recidivatodopo regime contenente fludarabinaG. Quintini, C. MaugeriU.O. Ematologia Policlinico “P. Giaccone”, Palermo

EFFICACIA DELL’ASSOCIAZIONE BENDAMUSTINA E RITUXIMAB IN UN PAZIENTE CON LEUCEMIA LINFATICA CRONICA RECIDIVATO DOPO REGIME CONTENENTE FLUDARABINA

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Nonostante il regime di combina-zione F-C, in associazione o menoall’anticorpo monoclonale anti-CD20, consenta di ottenere unabuona percentuale di remissioni e diprolungare la sopravvivenza liberada malattia, la LLC tende quasi inva-riabilmente alla recidiva. Anche nelcaso da noi descritto si è reso neces-sario un trattamento di 2ª linea, inquanto si sono verificate le condizio-ni di progressione franca, analoga-mente a quanto accaduto quando lastrategia osservazionale, adottataalla diagnosi, aveva lasciato il posto

al trattamento. Da un’analisi dei datidella letteratura sulla LLC recidiva-ta/refrattaria dopo regime conte-nente fludarabina, emergono rispo-ste poco soddisfacenti quando ipazienti vengono ritrattati con lostesso farmaco, se la recidiva occorreentro 48-72 mesi. Nel caso descrittola recidiva si è verificata in tempi piùlunghi, ma si è posta al centro dellavalutazione la pregressa tossicitàematologica ed è stato pertantoadottato un trattamento alternativo.La scelta è caduta sulla bendamusti-na, un chemioterapico di sintesi nonrecente, utilizzato nel trattamentodi numerosi disordini linfoprolifera-tivi. Gli studi condotti con tale far-maco nella LLC dimostrano che la

bendamustina, da sola o con anti-corpo monoclonale, è in grado diindurre risposte durature in pazien-ti ricaduti dopo (R)F-C. Molto effica-ce si è rivelata, in particolare, l’asso-ciazione con l’anticorpo monoclo-nale anti-CD20. La maneggevolezzadi tale approccio ne rende moltointeressante l’impiego anche nelpaziente anziano. Fra gli effetti colla-terali più frequenti, descritti in lette-ratura, l’evento avverso principaleresta la neutropenia severa e pro-lungata. Nel nostro caso l’impiegodi un fattore di crescita granulocita-rio, in profilassi primaria, ci ha per-messo di controllare la neutropenia,riducendo così sensibilmente ilrischio infettivo.

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PazientePaziente di sesso maschile, di 70anni, esordito nel 2005 con leu-cocitosi (GB 28.000/mm3), linfoci-tosi relativa (82%) e assoluta(25.100/mm3), adenopatie sovra-claveari, ascellari, laterocervicalie inguinali di 2 cm, splenomega-lia (3 cm dall ’arcata costale),modesta epatomegalia e assenzadi sintomi B. Le indagini citofluorimetricheponevano una diagnosi di leuce-mia linfatica cronica (LLC) stadioclinico B secondo Binet e II secon-do Rai, score 5 secondo i criteriMatutes. Al momento della dia-gnosi gli altri valori ematologicierano i seguenti: Hb 11,8 g/dL, pst150.000/mm3; ipogammaglobuli-nemia 9,5%.All’esame TC, nel Maggio del 2006,si evidenziavano grossolane adeno-patie periaortiche e mesenteriali (7cm) associate a linfocitosi ingrave-scente (GB 56.000/mm3) in assenzadi sintomi sistemici, per cui pratica-va 4 cicli di chemioterapia fludara-bina-ciclofosfamide (Flu-Cy) conremissione parziale della malattia.Nel Marzo del 2008, in occasione diuna rivalutazione della malattia, sipresentava un’ingravescenza delle

adenopatie periaortiche e mesen-teriali (diametro massimo 8 cm), percui il paziente è stato sottoposto aulteriori 4 cicli di chemioterapia Flu-Cy (da Marzo a Giugno 2008) segui-ti da radioterapia sottodiaframma-tica. Dopo un periodo di benesseree di remissione clinica parziale, ilpaziente manifestava dimagrimen-to, sudorazioni notturne, adenopa-tie superficiali polistazionarie eprofonde con malattia “bulky”addominale (20x15 cm) che, all’esa-me bioptico laparoscopico, confer-mava la presenza di LLC-B con areedi trasformazione in linfoma altogrado (sindrome di Richter); ilpaziente veniva quindi sottopostoa 4 cicli di rituximab (500 mg), ben-damustina (90 mg/m2), mitoxantro-ne 90 mg/m2), con ottenimento diuna remissione parziale (masseadenopatiche addominali di dia-metro massimo di 4 cm).

AnamnesiL’anamnesi patologica remota ènegativa in assenza di patologie dirilievo; non vengono dichiaratiinterventi chirurgici e il pazientepratica attività sportiva (bicicletta)senza problemi. A Maggio del2005 si riscontrano linfocitosiassoluta e adenopatie superficialipolistazionarie.


La LLC è la patologia ematologicapiù frequente nei paesi occidentalie presenta un tasso di trasforma-zione in linfoma ad alto grado dimalignità pari al 2-7% a secondadelle casistiche esaminate. La tera-pia di queste forme di LLC, evolutein sindrome di Richter, è estrema-mente difficoltosa, essendo grava-te da una prognosi infausta a brevetermine (per lo più 6-8 mesi). Perquanto il follow-up di questopaziente sia inferiore all’anno, l’ot-tenimento di una remissione clini-ca parziale ci induce a pensare cheil trattamento rituximab-benda-mustina (con o senza aggiunta dimitoxantrone) possa rappresenta-re una valida opzione terapeuticadi queste varianti aggressive di LLC.


Si presenta un caso di LLC a celluleB, evoluta a distanza di 5 anni dal-la diagnosi in sindrome di Richter.Nel 1928 Richter per primo

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Terapia rituximab-bendamustina/mitoxantrone in un caso di leucemia linfatica cronica evoluto in sindrome di RichterA. Pasini, F. LanzaU.O. Ematologia, Azienda Ospedaliera di Cremona

TERAPIA RITUXIMAB-BENDAMUSTINA/MITOXANTRONE IN UN CASO DI LEUCEMIA LINFATICA CRONICA EVOLUTO IN SINDROME DI RICHTER

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descrisse la comparsa di una neo-plasia linforeticolare a grandi cel-lule, che definì reticolosarcoma, inun soggetto affetto da LLC; da allo-ra numerosi sono stati i casi ripor-tati in letteratura di associazioneLLC con linfomi non Hodgkin(LNH) anaplastici o diffusi a grandicellule. Da un punto di vista clinicola sindrome si caratterizza per unabrusca comparsa di sintomi gene-rali (febbre, sudorazione notturna,calo ponderale, iporessia, doloriaddominali) con aumento asim-metrico delle dimensioni addomi-nali, epato-splenomegalia, e deca-dimento delle condizioni generali.Si stima che circa il 2-5% delle LLCpossano evolvere in sindrome diRichter. Nella maggioranza dei casisi tratta di un’evoluzione della LLCin una forma di LNH ad alto gradodi malignità (per lo più nella

variante diffusa a grandi cellule B).Queste forme possono avere siaun’origine clonale, rispetto al clo-ne originario di LLC, o rappresen-tare l’emergenza di un nuovo clo-ne patologico. Il caso da noi pre-sentato si caratterizza per una tri-somia 12 che, al momento dell’e-voluzione, non evidenziava ano-malie cromosomiche-molecolariaggiuntive, investigate anche contecnica FISH (fluorescence in situhybridization). In epoca antece-dente alla trasformazione linfoma-tosa il paziente era stato trattatocon cicli Flu-Cy, con ottenimentodi una buona risposta ematologi-ca. La comparsa di massa bulkyaddominale, in una sede già pre-cedentemente trattata anche conradioterapia, imponeva una sceltaterapeutica diversa da quelle pre-cedentemente adottate. Tra le

opzioni terapeutiche che abbia-mo considerato vi era il ciclo R-CHOP (rituximab, ciclofosfamide,doxorubicina, vincristina, predni-sone), un ciclo R-COMP (basatosull’utilizzo dell’adriblastina lipo-somiale, considerata l’età avanzatadel paziente, R-bendamustina, R-bendamustina-mitoxantrone ocicli basati su alemtuzumab).Considerata l’efficacia e il buonprofilo di tollerabilità dei tratta-menti basati sulla bendamustina,la nostra scelta finale è caduta suuna terapia di combinazione dibendamustina e novantrone, checi permetteva di ottenere unabuona risposta clinica teorica suuna forma di linfoma in parzialetrasformazione linfomatosa. L’ot -tenimento di una remissione clini-ca parziale buona ci dava ra gionedi questa scelta.

Bibliografia• Fischer K, Cramer P, Busch R et al.Bendamustina in combination with ritux-imab for previously untreated patientswith chronic lymphocytic leukemia: a mul-ticenter phase II trial of the GermanChronic Lymphocytic Leukemia StudyGroup. J Clin Oncol 2012;30(26):3209-3216.

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Paziente e anamnesi, esameobiettivo e indagini diagnosticheLa paziente è una donna di 59 annisottoposta, nel 1995, a resezioneparziale del colon per adenocarci-noma e successivamente trattatacon radioterapia adiuvante. Nel Marzo del 2007 viene ricovera-ta per imponenti edemi agli artiinferiori e sudorazioni notturne.All’esame obiettivo: edemi decliviimprontabili, adenomegalie ascel-lari e inguinali bilaterali (quelleinguinali di 6 cm); assenza delmurmure vescicolare base polmo-nare sinistra.La TAC evidenziò un marcato ver-samento pleurico sinistro con ate-lettasia del polmone omolateralee depiazzamento del mediastino adestra. Adenomegalie ilo-media-stiniche e ai cavi ascellari (diam.max 3-4 cm). Splenomegalia di 16cm. Adenomegalie in aorto-cava-le, paraortica sinistra, all’ilo epati-co, alla radice del mesentere, lun-go i vasi iliaci e in sede inguinalebilaterale (diam. max 6 cm). Ascite.Fra gli esami di laboratorio dasegnalare: globul i bianchi45.000/mm3 (linfociti 78%), emo-globina 12,8 g/dL e piastrine325.000/mm3; LDH elevato.

La paziente fu sottoposta a bio-psia del linfonodo inguinale e bio-psia osteomidollare. Entrambi gliesami portarono alla diagnosi dilinfoma non Hodgkin (LNH) B cen-trofollicolare grado II. Biologiamolecolare: riarrangiamento bcl-2. Stadio: IV B FLIPI2.


La paziente, da Marzo ad Agostodel 2007, esegue 6 cicli di immu-nochemioterapia secondo loschema R-CHOP (rituximab,ciclofosfamide, doxorubicina, vin-cristina, prednisone). Alla ristadia-zione si evidenzia la remissioneparziale di malattia persistendoalla TAC linfonodi (ipercaptantialla PET) ascellari a sinistra, media-stinici e inguinali.Visto il quadro si decide di avviarela paziente a terapia ad alte dosi,arruolandola in un protocollo spe-rimentale per linfomi follicolarirefrattari . In successione, dalGennaio ad Agosto del 2008, lapaziente verrà sottoposta a:• 8 somministrazioni di chemiote-rapia secondo lo schema

VACOP-B (vincristina, doxorubi-cina, ciclofosfamide, etoposide,prednisone, bleomicina) in asso-ciazione a rituximab;

• alte dosi di citosina-arabinoside+ rituximab con raccolta di cel-lule staminali;

• trapianto di cellule staminaliautologhe condizionato conBEAM (carmustina, citosina ara-binoside, etoposide, melfalan).

A Novembre del 2008 la TAC, laPET, la BO e la biologia molecolaremostrano una remissione comple-ta di malattia. Dopo soli 6 mesi laPET pone il sospetto di ripresa del-la malattia in sede paratrachealesinistra, ilo-mediastinica, ascellarebilaterale, al tripode celiaco, all’ilosplenico, lungo il decorso dei vasiiliaci e a livello inguinale bilateral-mente. Tale sospetto viene confer-mato dalla ripetizione di una bio-psia linfonodale. Anche la biopsiaosteomidollare è positiva perlinfoma follicolare grado II.Nel Settembre del 2009 si decidedi avviare la paziente a radioim-munoterapia con ibritumomabtiuxetano, ottenendo una rispostaparziale con PET, del Dicembre2009, positiva in sede ascellare adestra e in sede ilare bilaterale.Iniziamo, pertanto, una terapia dimantenimento con rituximab a

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L’utilizzo di bendamustina nel linfoma follicolarepluriresistenteM. Tani, B. Castagnari, C. Cellini, A. ZaccariaU.O. Ematologia, Ospedale Santa Maria delle Croci, Ravenna

L’UTILIZZO DI BENDAMUSTINA NEL LINFOMA FOLLICOLARE PLURIRESISTENTE

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cadenza trimestrale. Tale tratta-mento viene sospeso a Giugno del2010 quando sia la TAC che la PETevidenziano una progressionedella malattia.Si decide, quindi, di sottoporre lapaziente a 6 cicli di immunoche-mioterapia con rituximab e ben-damustina (bendamustina aldosaggio di 70 mg/m2) che termi-na a Febbraio del 2011 con l’otte-nimento di una remissione com-pleta anche molecolare.A 22 mesi di follow-up la remissio-ne completa è stata confermatada una PET e dall’assenza del riar-rangiamento per il bcl-2.


Un linfoma follicolare in stadio IVFLIPI2 (rischio intermedio) ha una

probabilità di sopravvivenza liberada malattia a 5 anni del 52%. Nelcaso in cui il paziente necessiti diessere trattato, come nel nostrocaso, la terapia di 1ª linea più indi-cata è l’immunochemioterapia. Daidati della letteratura la probabilitàdi ottenere una prima remissionecompleta di malattia, con le variecombinazioni di immunochemio-terapia, è variabile dal 30 al 50%.Purtroppo la nostra paziente èrisultata solo parzialmente re spon -siva all’immunochemioterapia (R-CHOP) e, sottoposta poi a terapiaad alte dosi, ha ottenuto una remis-sione completa di durata inferiore aun anno. Le probabilità, per pazien-ti refrattari, di essere “lunghisopravviventi” senza malattia conle attuali “armi terapeutiche” adisposizione non superano il 20-30% e analoga è la probabilità, perquesti pazienti, di essere sopravvi-venti a lungo termine.

La combinazione rituximab + ben-damustina si è dimostrata moltoattiva nei linfomi follicolari ricadu-ti/refrattari, mostrando un profilodi tossicità particolarmente favo-revole. Inoltre, recentemente, vi èstato un considerevole aumentodel numero di evidenze che dimo-strano il potenziale di tale combi-nazione di immunochemioterapiacome nuova terapia di riferimentonel trattamento di 1ª linea di tutti iLNH indolenti. Tale regime deter-mina non solo percentuali di ri -sposta completa simili agli attualistandard terapeutici, ma ancheuna maggiore sopravvivenza libe-ra da malattia. Con tale combina-zione, dopo una storia clinica dioltre 13 anni, la nostra paziente,pluritrattata e resistente a varielinee terapeutiche contenentirituximab, ha ottenuto la primavera remissione completa, tutt’orain corso, da oltre 22 mesi.

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Paziente, anamnesi, esameobiettivo e indagini diagnostichePaziente, maschio, di 71 anni, giuntoalla nostra attenzione, nell’Ottobredel 2008, per il riscontro occasiona-le di linfoadenomegalie mesenteri-che all’ecografia addominale.L’esame obiettivo non mostraadenomegalie superficiali latero-cervicali, ascellari e inguinali pal-papibili. Viene sottoposto alleindagini strumentali di seguitodescritte.Indagini di laboratorio: β2-micro-globulina elevata (1950 µg/l).TAC torace-addome: massa cen-troaddominale di diametro di 4 cm, che ingloba un’ansa intesti-nale e linfonodi mesenterici ingros -sati.Biopsia di linfonodo mesenterico:localizzazione di linfoma B a bassogrado di malignità citologica, cen-troblastico-centrocitico, follicolare(Kiel classificazione 1992). Linfomaa cellule B periferiche, follicolare(WHO 2008), grado I con aree gra-do II. Immunofenotipo: CD20+,CD79+, CD10+, Bcl2+, Bcl6+.Frazione di crescita Mib1/Ki67: 5-10%. Negative le immunocolora-zioni con anticorpo anti-CD5, anti-ciclinaD1, anti-CD23.

Agoaspirato e biopsia osteomidol-lare (BOM): non interessamentomidollare di linfoma.PET: lesioni a incrementata attivitàmetabolica del glucosio in sedemesenterica. La diagnosi, effettuata nel mese diNovem bre, indicava linfoma nonHodgkin (LNH) B follicolare, stadioIV A (mesentere), FLIPI 2. Il pazien-te è sottoposto a trattamentoimmunochemioterapico secondolo schema R-CVP (rituximab-ciclofosfamide, vincristina, predni-sone), 8 cicli. La TAC di rivalutazione di malattia,dopo il 3° ciclo (Feb braio 2009),mostra il miglioramento dellamassa mesenteriale. Al terminedel trattamento (Aprile 2009) laPET risulta negativa.Segue un follow-up clinico-stru-mentale ogni 4 mesi, negativo finoall’Ottobre del 2010, quando laTAC mostra, in sede mesenteriale,la presenza della nota localizzazio-ne di una patologia linfomatosa ela PET (Novembre 2010) rileva un’ipercaptazione linfonodale sot-tomandibolare a destra, lombo-aortica e mesenteriale.Nel Giugno del 2011 la TAC confer-ma la progressiva evoluzione dellalocalizzazione mesenterica linfo-matosa.

A Luglio del 2011, per la comparsadi linfonodi sottomandibolaribilaterali palpabili, il paziente vie-ne sottoposto a biopsia linfono-dale, che evidenzia un quadrocitologico compatibile con recidi-va di LNH B follicolare. L’indaginePET rileva un tessuto patologicoin sede paravertebrale destra elinfonodale sottomandibolare emesenterico aumentati in nume-ro, estensione e intensità di capta-zione, e la comparsa di lesioniipermetaboliche in sede latero-cervicale bilaterale e ascellaredestra, riferibili a lesioni di naturaneoplastica.Nell’Ottobre del 2011 la BOM risul-ta negativa per localizzazione dilinfoma, mentre la TAC documentala lenta progressione di malattialinfomatosa mesenterica.


Si decide, pertanto, di iniziare untrattamento immunochemiotera-pico (Novembre 2011) secondo loschema rituximab-bendamustina(90 mg/m2/die per due giorni) (1) ,6 cicli ogni 28 giorni, con TAC dirivalutazione dopo 4 cicli (Aprile2012), che mostra la regressione dimalattia superiore all’80%.

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Linfoma follicolare ricaduto trattato con bendamustinaL. Mattia, M. Savarè, S. Negretti, E. Faccendini, A. Miedico, A. De PaoliA.O. Ospedale Civile di Legnano, U.O. di Oncologia Medica, P.O. “G. Fornaroli”, Magenta

LINFOMA FOLLICOLARE RICADUTO TRATTATO CON BENDAMUSTINA

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Al termine dei 6 cicli di trattamen-to viene eseguita una PET di riva-lutazione (Giugno 2012), che con-ferma la remissione completa (RC)di malattia.


Nel Settembre del 2012 il pazien-te inizia un trattamento di mante-nimento con rituximab, sommini-strato ogni 3 mesi, per due anni-mantenendo la RC.


Il linfoma follicolare è caratteriz-zato da decorso indolente, buonasopravvivenza mediana, ma ten-denza alle recidive: origina dai

linfociti B del centro germinativo(centroblasti e centrociti) e man-tiene un pattern istologico nodu-lare o follicolare, con possibilitàdi trasformazione verso un linfo-ma aggressivo, sia nei pazientipre-trattati sia nei pazienti nontrattati.La natura del LNH B follicolare alIV stadio non ha ancora permessodi individuare un consenso sultrattamento ottimale. Nei pazientiasintomatici l’approccio clinicopuò essere divergente: aggressivoo conservativo, non traducendosituttavia in termini di FFS (failurefree survival) o di OS (overall sur-vival).Per molti pazienti, soprattuttoanziani, un approccio conservati-vo, che rimandi l’inizio della tera-pia al momento della progressio-ne clinica, può rappresentare ilmiglior provvedimento terapeuti-co, considerando che la scelta del-la terapia iniziale del linfoma folli-

colare rappresenta un dilemma,poiché le attuali terapie (alchilan-ti, fludarabina, terapia ad alte dosicon trapianto di cellule staminali,farmaci “biologici”, come rituxi-mab) non hanno ottenuto signifi-cativi miglioramenti della soprav-vivenza complessiva (2).Bendamustina è un chemioterapi-co con doppio meccanismo d’azio-ne, antimetabolita e alchilante: ciòconsente di garantire un’elevataefficacia antitumorale con ridottatossicità. L’approccio odierno, neicasi di linfoma indolente ricadu-to/refrattario alle immunochemio-terapie convenzionali, prevede l’utilizzo della bendamustina inassociazione con l’anticorpomonoclonale rituximab e costitui-sce una valida alternativa terapeu-tica per i soggetti in condizioni difragilità che non rispondono aitrattamenti tradizionali o che nonpossono sottoporsi a trapianto dicellule staminali (3).

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Presentazione del caso enote anamnestiche

Si presenta il caso di un linfomanon Hodgkin (LNH) a piccol il infociti della coscia sinistra,insorto in una paziente con pre-gresso linfoma diffuso a grandicellule della coscia destra: lapaziente, in remissione completadi malattia dopo il trattamentocon schedula R-CHOP (rituximab,ciclofosfamide, doxorubicina,vincristina, prednisone) e radio-terapia per linfoma aggressivodella coscia destra, presenta l’im-provvisa comparsa di LNH a pic-coli linfociti della coscia sinistra;giunta alla nostra osservazione,nel mese di Luglio del 2008, perla comparsa di una tumefazionedolente della coscia destra, ese-gue un’ecografia con evidenza dineoformazione di 12 cm ricca-mente vascolarizzata. Previa ese-cuzione di RMN alla coscia e TACtorace-addome, viene sottopostaa resezione della neoformazione,con diagnosi di linfoma diffuso agrandi cellule B. Eseguite una PETe una biopsia osteomidollare,viene formulata la diagnosi defi-nitiva di linfoma diffuso a grandicellule B, stadio clinico IA, malat-tia bulky; la paziente viene quin-

di sottoposta a trattamento siste-mico con schedula R-CHOP(rituximab, ciclofosfamide, doxo-rubicina, vincristina e predniso-ne) per 6 cicli con esito in RC(risposta completa) alla TAC-PETdi rivalutazione; segue una radio-terapia con erogazione di 36 Gy. Il successivo follow-up è negativosino a Maggio del 2012, epocadell ’ improvvisa comparsa ditumefazione dolente a carico del-la coscia sinistra; la paziente ese-gue quindi una RMN con eviden-za di diffusa area di alteratosegnale a carico del muscolo sar-torio, ove si evidenzia una lesioneche si estende sino all’inserzionetibiale con estensione massima di40x110 mm, avvolgendo a mani-cotto il muscolo e il tendine delgracile; tale lesione è in conti-guità, senza piano di clivaggio,con verosimile tralcio di infiltra-zione nel contesto del muscolosemimembranoso; è presente,altresì, una disomogeneità delsottocute contiguo. Alla TAC si evi-denziano una stria di addensa-mento, al segmento anteriore dellobo polmonare superiore destro,e la presenza di alcuni noduli pol-monari posti alla lingula (6 mm), alsegmento apicale del lobo pol-monare inferiore destro (8 mm), al

segmento laterale-basale del loboinferiore destro (4 mm), al seg-mento laterale del lobo polmona-re inferiore sinistro (8 mm). La mil-za risulta aumentata di volume,con diametro trasverso di 16 mm.La PET del 07/06/12 indica che, nelcontesto dei ventri muscolari delsartorio e del semimembranosodella coscia sinistra, postero-late-ralmente al condilo mediale delfemore, è presente un patologicoaccumulo di probe glucidico acarico di tumefazione solida allaTAC di fusione con SUV (standar-dized uptake value) massimo di30,7. Il nodulo è iperattivo nellobo polmonare medio con SUVmassimo di 3,2; viene quindi ese-guita una biopsia della neoforma-zione alla coscia sinistra con esitodi: numerosi elementi linfoidi ati-pici di piccola taglia. CD79b--,CD23++, CD5++, CD15--, ciclinaD1--, CD30--.La successiva biopsia osteomidol-lare evidenzia un rapporto midol-lo/tessuto adiposo 1/1. Rappre -sentate le tre serie cellulari. Im -munoistochimica: mieloperossi-dasi++, glicoforina++, CD20--,CD79a--, CD3--, CD34--, CD23--,ciclina D1--. Aspirato midollare:midollo lievemente cellulato; rap-presentate le tre serie cellulari.

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Linfoma non Hodgkin a piccoli linfociti. Un caso clinicoC.G. Giannitto, G. Caputo, S. Condorelli, F. Spinnato, C. Di RosaS.C. di Oncologia Medica, Ospedale Gravina, Caltagirone

C.G. GIANNITTO, G. CAPUTO, S. CONDORELLI, F. SPINNATO, C. DI ROSA

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La paziente viene quindi sotto-posta a chemioimmunoterapiacon schedula rituximab-benda-mustina (RB): la bendamustinaviene somministrata al dosaggiodi 70 mg/m2 giorni 1 e 2 ogni 28,mentre il rituximab viene som-ministrato a l la dose di 500mg/m2 al giorno 1 ogni 28; nega-tiva risulta la TAC-PET di rivaluta-zione, eseguita dopo 4 cicli dichemioimmunoterapia. Il 22/11/2012 viene effettuatauna RMN di controllo alla cosciasinistra: si evince una quasi com-pleta risoluzione del noto incre-mento volumetrico del terzomedio inferiore del muscolo sar-torio; permangono una minimadisomogeneità e un minimoispessimento dello stesso edemerge la degenerazione artro-sica della sinovia dell’articolazio-ne del ginocchio, con versamen-to endoar t icolare bi lateralecome da processo flogistico. LaTAC al torace mostra: invariati inoduli polmonari alla lingula (6mm), lobo polmonare inferioredestro (8 mm) al segmento late-

rale basale del lobo inferioredestro (4 mm), segmento basalelaterale del lobo polmonare infe-riore sinistro (8 mm), qualchemillimetrico linfonodo in sedemediastinica. Addome: milza aumentata divolume, con diametro trasversodi 16 mm a densità omogenea. Alterzo medio antero-mediale del-la coscia destra, nello spessoredel tessuto adiposo sottofascialedi modesta raccolta fluida, deli-mitata da orletto iperdenso amor fologia a l lungata (mm35x11) e sottili zaffi iperdensi(esito già presente ai precedenticontrolli della exeresi di lin fomaaggressivo a grandi cellule B);nulla da rilevare, invece, a caricodella coscia sinistra e, in partico-lare, la totale risoluzione dellalesione presente alla TAC-PET acarico del muscolo sartorio.


I dati relativi al trattamento otti-male del LNH a piccoli linfocitisono limitati, e spesso derivanti,da casistiche che comprendonoaltri linfomi indolenti piuttosto

che la leucemia linfatica cronica(LLC); nondimeno le due emopa-tie, LNH a piccoli linfociti e LLC,sono biologicamente sovrappo-nibil i e caratterizzate da unasimile risposta ai trattamentimedici. Quanto detto è supporta-to da un’analisi retrospettiva diun singolo centro, che evidenzia,tra l’altro, l’importanza del rituxi-mab per entrambe le patologie( Tsimberidou et al. , 2007). Laschedula FCR (fludarabina, ci clo -fosfamide, rituximab) è al mo -mento indicata come trattamen-to di 1ª linea per i pazienti fitaffetti da LLC/SCL (leucemia dellecellule di Sezary) e nondimeno labendamustina rappresenta unfarmaco molto promettente nel-la gestione di tali pazienti. Uno studio di fase III ha eviden-ziato, inoltre, la superiorità dellabendamustina rispetto al cloram-bucil (Knauf et al. 2009) e la com-binazione RB ha determinato unarisposta obiettiva nel 91% deipazienti arruolati nello studio diFischer del 2009. Il caso clinicopresentato è quindi interessantesotto diversi aspetti: la pazienteha presentato, nel 2008, un linfo-ma diffuso a grandi cellule B loca-lizzato alla coscia destra, stadioIA, bulky e, dopo 6 cicli di R-CHOP

LINFOMA NON HODGKIN A PICCOLI LINFOCITI. UN CASO CLINICO

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e radioterapia, si è verificata unaremissione completa della malat-tia; il follow-up è stato inoltrenegativo sino a Luglio del 2012,

epoca della diagnosi di LNH a pic-coli linfociti della coscia sinistra,stadio IA, “bulky”. La malattiaappare in RC alla TAC-PET di riva-

lutazione, eseguita dopo 4 cicli dichemioimmunoterapia con sche-dula RB. La paziente è stata avvia-ta a trattamento radioterapico.

Bibliografia• Fisher K, Cramer P, Stligenbauer S et al.Bendamustine combined with ritux-imab(BR) in first-line of therapy ofadvanced CLL: a multicentre phase IItrial of the German CLL Study Group(GCLLSG). Blood 2009;114,abstract 205.

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Paziente e anamnesiB.Z. paziente di 73 anni affetto dadiabete mellito tipo 2, ipertensio-ne arteriosa, ipercolesterolemia.Da febbraio 2012 lamentava unamodesta astenia con riscontro,agli esami ematochimici, di unaimportante componente mono-clonale IgM a catene kappa e conemocromo e funzione epatorena-le nella norma. Ad aprile si regi-strava un aumento dell’astenia eun iniziale calo ponderale (circa 5kg in 2 mesi).

Indagini diagnostiche ed esameobiettivoGli esami evidenziavano unamodesta anemia normocitica(Hb 10,6 g/dl) e un aumento del-la componente monoclonale (2,5 g/dl). La TAC total body dimostrava lapresenza di multipli linfonodisovra- e sottodiaframmatici, matutti non superiori al centimetro didiametro; venivano infine eseguitiun ago-aspirato midollare e unabiopsia osteomidollare, oltre auno studio dell’immunofenotipolinfocitario e un’ analisi citogeneti-ca. Tutti gli esami confermavano ladiagnosi di localizzazione midolla-

re di linfoma non Hodgkin, a cellu-le B, CD 20+, tipo linfoma linfopla-smocitico secondo la classificazio-ne WHO 2008 (o macroglobuline-mia di Waldenstrom). A causa delpersistere di mialgie diffuse, piùintense a livello del braccio destro,veniva sottoposto a elettromio-grafia, con riscontro di mononeu-ropatia demielinizzante del nervoulnare destro e del nervo medianodestro.


Considerata la presenza di sintomisistemici (calo ponderale >10%,astenia ingravescente, dolorimuscolo-scheletrici) associati aanemia e a mononeuropatiademielinizzante, veniva postaindicazione per una terapia conschema rituximab-bendamustina.Dall’agosto del 2012 al gennaiodel 2013 ha eseguito 6 cicli a inter-valli di 28 giorni con rituximab(375 mg/m2 il giorno 1) seguito dabendamustina 90 mg/m2 il giorno2 e il giorno 3. La terapia è stataben tollerata dal paziente e non haindotto alcuna tossicità. La rista-diazione, al termine dei cicli, haevidenziato la regressione dei sin-tomi sistemici e la normalizzazio-

ne dell’anemia, con netta riduzio-ne della componente monoclona-le (0,6 g/dl), oltre a una remissionemidollare dimostrata da una nuo-va biopsia ossea.


Le indagini epidemiologiche con-fermano un costante aumentodelle patologie oncoematologi-che in tutto il mondo: i linfomi nonHodgkin indolenti e la leucemialinfatica cronica rappresentano leforme più diffuse e, insieme al mie-loma multiplo, colpiscono preva-lentemente i soggetti di età supe-riore a 65 anni. Questi tumori delsangue sono solitamente trattaticon chemioterapici aggressivi che,per la loro non trascurabile tossi-cità, causano pesanti effetti colla-terali, soprattutto nei soggettianziani, in cui la concomitanza dialtre patologie rende particolar-mente complessa la gestione delpaziente. L'Agenzia Italiana delFarmaco (AIFA) ha recentementeautorizzato l'immissione in com-mercio di bendamustina, un far-maco anagraficamente “vecchio”,ma che ha svelato un innovativo

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Un caso di morbo di Waldenstrom associato a neuropatia perifericaA. FaricciottiU.O. Oncoematologia, Ospedale Civile di Rho (Milano)

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meccanismo d'azione nel contra-stare i tumori del sangue. Messa a punto nella Germaniadell'Est nel decennio 1960-1970,bendamustina vi è rimasta segre-gata fino alla caduta del muro diBerlino; solo nell'ultimo decennioè stata riscoperta in Europa e negliStati Uniti, grazie a una serie dinuovi studi, che ne hanno confer-mato efficacia clinica e buon profi-lo di sicurezza, oltre a un ottimorapporto costo-beneficio. Si trattainfatti di un chemioterapico inno-vativo, caratterizzato da una strut-tura chimica unica nel suo generee da un doppio meccanismo d'a-zione, antimetabolita e alchilante:ciò le consente di garantire un'ele-vata efficacia antitumorale, accan-to a una ridotta tossicità.Il farmaco è oggi disponibile inItalia e rimborsabile dal ServizioSanitario Nazionale per i pazientiaffetti da leucemia linfatica croni-ca, linfomi non Hodgkin indolentie mieloma multiplo; può quindicostituire una valida alternativaterapeutica. I dati aggiornati dellostudio StiL NHL1, presentati nellasessione plenaria del congresso

annuale della Società Americanadi Oncologia Clinica (ASCO), dimo-strano che bendamustina, associa-ta a rituximab (B-R), è più efficace emeglio tollerata dell’attuale stan-dard di trattamento R-CHOP(ciclofosfamide, doxorubicina, vin-cristina, prednisone e rituximab),nei pazienti con linfomi indolentie mantellari di nuova diagnosi,non ancora sottoposti a terapia. Lasopravvivenza libera da progres-sione di malattia, nei pazienti trat-tati con bendamustina più rituxi-mab (B-R), si è rivelata più chedoppia (69,5 verso 31,2 mesi)rispetto a quelli trattati con R-CHOP.In particolare il vantaggio signifi-cativo, in termini di sopravvivenzalibera da progressione di malattia,osservato con B-R, riguardava tuttii gruppi, indipendentemente dal-l’età dei pazienti:• pazienti con linfomi follicolari(FL) – le forme più comuni di linfo-mi non Hodgkin indolenti (questobeneficio è stato osservato pertutti i sottogruppi, indipendente-mente dal profilo prognostico);• tutti gli altri sottotipi istologici

(linfoma del tessuto linfoide asso-ciato alla mucosa, linfoma mantel-lare, linfoma linfocitico, macroglo-bulinemia di Waldenstrom).Il più grande vantaggio è statoosservato in pazienti con macro-globulinemia di Waldenstrom(69,5 vs 28,1 mesi, p=0,0033); inol-tre il tasso di risposte complete erasignificativamente più elevato nelgruppo trattato con bendamusti-na più rituximab (39,8%) rispetto aR-CHOP (30%). Per quanto riguar-da il profilo di tollerabilità, neipazienti trattati con bendamusti-na più rituximab (B-R) rispetto aquelli che ricevevano R-CHOP, èstata riportata una minore fre-quenza di gravi effetti collaterali,tra cui neutropenia (29% vs 69%).Il regime B-R era complessivamen-te meglio tollerato, riportando unaminore incidenza di infezioni (96vs 127 pazienti), di neuropatia (18vs 73 pazienti) e di stomatiti (16 vs47 pazienti). Il solo effetto collate-rale, rilevato più frequentementecon la terapia B-R rispetto a R-CHOP, è stato un rash cutaneoassociato al farmaco (82 vs 38pazienti).


PazienteUomo di 62 anni, con linfoma nonHodgkin (LNH) mantellare stadioIV IPI intermedio (diagnosi del2006), trattato in altra sede con R-CHOP (rituximab, ciclofosfamide,doxorubicina, vincristina, predni-sone) (ciclofosfamide 750 mg/m2

giorno 1, doxorubicina 50 mg/m2

giorno 1, vincristina 1,4 mg/m2

massimo 2 mg giorno 1, predniso-ne 100 mg/die giorno 1-5 per os,rituximab 375 mg/m2 giorno 1)ogni 21 giorni per 6 cicli e trapian-to di cellule staminali perifericheautologhe, preceduto da condi-zionamento con schema BEAM(carmustina, citosina arabinoside,etoposide, melfalan) (carmustina300 mg/m2, etoposide 800 mg/m2,ARA-C 800 mg/m2, melfalan 140mg/m2) modificato per insuffi-cienza renale cronica (IRC), otte-nendo una remissione completa(RC) per 4 anni.

Anamnesi, esame obiettivo eindagini diagnosticheIn anamnesi: IRC su base vascolarein trattamento emodialitico,HBsAg+ in terapia con lamivudina(100 mg/die) dal 2006, pregressoictus cerebrale occipitale. Nel 2010

veniva preso in carico per adeno-megalie ascellari sinistre. La TACtotal body mostrava una milza di14 cm omogenea, linfonodi insede ascellare e sovra-sottoclavea-re bilaterale di 4 cm e di 1 cm insede interortocavale, periaortica,sinistra, mesenterica superiore,celiaca. BOM (biopsia osteomidol-lare) con infiltrato linfomatoso del50%. Eseguiva linfoadenectomiaascellare sinistra con diagnosi diLNH mantellare blastoide.Piastrinopenia, ipogammaglobuli-nemia, LDH elevate.


Iniziava, in accordo con il collegaNefrologo e i colleghi dell’Unità diTrapianto di Midollo del Centrodove il paziente era stato trattato 4anni prima, e che avevano esclusouna seconda procedura trapianto-logica, una terapia di 2ª linea a sco-po palliativo con gemcitabina inmonosomministrazione (1000mg/m2 giorni 1, 8, 15) ogni 28 gior-ni per 6 cicli da infondere il giornoprima della dialisi a dosaggio pie-no e rivalutazione al termine del 6°

ciclo. Praticava infusioni di immu-noglobuline (15 g in totale) al ter-mine delle sedute dialitiche pervalore di IgG <400 mg/dl ed eritro-poietina 10.000 UI 1 fl s.c. 2 volte asettimana per la patologia renale.Dal 2° ciclo, in seguito a neutrope-nia di grado II e piastrinopenia digrado III, veniva modificato loschema, passando a gemcitabina800 mg/m2 giorni 1, 15 ogni 28giorni, si introduceva un fattore dicrescita granulocitario post-dialisi,praticava trasfusione di 1 U di pia-strine da donatore unico. Com -pletava i 6 cicli con marcata ridu-zione delle adenomegalie e dellasplenomegalia, valutate con TACtotal body con mdc ( TAC/TAP[tempo di protrombina] con mdc),rispettivamente di 2,7 cm e 12 cme normalizzazione dell’emocromo;quadro di remissione parziale (RP).Manteneva la RP per 8 mesi quan-do, a una TAC/TAP con mdc, com-parivano adenomegalie di 3-4 cmin sede sovra- e sottodiaframmati-che, milza di 16 cm e piastrinope-nia. Si proponeva una 3ª linea conBORID (bortezomib, rituximab edesametasone) (rituximab 375mg/m2 giorno 1, bortezomib 1,3mg/m2 giorni 1, 8, 15, desametaso-ne 20 mg dal giorno 1 al giorno 4)ogni 21 giorni per 6 cicli, modifica-

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Linfoma non Hodgkin mantellare IV stadio recidivato post-trapianto autologo di cellule staminali periferiche in paziente HBV-positivo in terapia antivirale e in trattamento emodialitico per insufficienza renale cronica su base vascolareS. Tonelli, G. Carrieri, G. CioniU.O. di Medicina Interna, Ospedale di Pavullo nel Frignano, Modena,Dipartimento di Medicina Interna, Azienda USL Modena

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ti i giorni di infusione di bortezo-mib per esigenze di reparto) dainfondere a distanza dall’emodiali-si. Radiologicamente, dopo 4 cicli sisegnalavano adenomegalie di 4-5cm e milza di 18 cm. Iniziava una 4ªlinea con bendamustina 90 mg/m2

giorno 1, 2 ogni 28 giorni per 6 ciclipost-dialisi, con riduzione di dose a60 mg/m2 dal 2° ciclo per piastrino-penia di grado II. Attualmente è inRP con adenomegalie di 2 cm, mil-za di 10 cm alla TAC/TAP con mdc;emocromo normale.


Si tratta di un caso di LNH mantel-lare IV stadio IPI intermedio sotto-posto a trattamento di 1ª lineastandard (R-CHOP e trapianto

autologo di cellule staminali peri-feriche) recidivato pochi annidopo. Il LNH mantellare è un linfo-ma indolente incurabile con unamediana di sopravvivenza di circa5 anni. Proprio per questo si è cer-cato recentemente, in letteratura,di scoprire nuove strategie tera-peutiche (anticorpi monoclonali,inibitori del proteosoma, inibitoridi mTOR [mammalian target ofrapamycin], inibitori delle chinasiciclina-dipendente, agenti immu-nomodulatori, antiangiogenetici ealchilanti già noti come la benda-mustina) per migliorare la soprav-vivenza e la qualità di vita. La sceltadi intraprendere una 2ª linea dipalliazione con gemcitabina inmonosomministrazione era statacondivisa con i colleghi trapiantistie il collega Nefrologo, anche se viera una piastrinopenia iniziale, perla non nota nefrotossicità del far-

maco; si otteneva, nonostante lariduzione di dose per tossicitàematologica, una RP per 8 mesiquando avveniva la terza recidiva;iniziava una 3ª linea con BORID conprogressione di malattia. Si propo-neva una 4ª linea con bendamusti-na (90 mg/m2) in monoterapia allaluce dei dati di efficacia riportati inletteratura nei LNH indolenti reci-divati/refrattari a rituximab, dellanon nota nefrotossicità anche sel’esperienza in pazienti con IRC ter-minale limitata ci ha portato aridurre la dose da 120 mg/m2 a 90mg/m2, della tossicità e degli even-ti avversi (xerostomia, nausea evomito ecc.) di facile gestione.Completava i 6 cicli durante i quali,per piastrinopenia di grado II, dal2° ciclo si riduceva la dose a 60mg/m2. A 8 mesi dal trattamento ilpaziente è in remissione parzialecon una buona qualità di vita.

LINFOMA NON HODGKIN MANTELLARE IV STADIO RECIDIVATO POST-TRAPIANTO AUTOLOGO DI CELLULE STAMINALIPERIFERICHE IN PAZIENTE HBV-POSITIVO IN TERAPIA ANTIVIRALE E IN TRATTAMENTO EMODIALITICO

PER INSUFFICIENZA RENALE CRONICA SU BASE VASCOLARE

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Paziente e anamnesiL.E. è un paziente di 71 anni affettoda linfoma non Hodgkin (LNH) Bdiffuso a grandi cellule, diagnosti-cato nel Giugno del 2012, in stadioIIBs con adenopatie sottodiafram-matiche non bulky e interessa-mento splenico. Il paziente pre-senta una serie di rilevanti comor-bilità: è un ex-fumatore, vasculo-patico polidistrettuale, con severainsufficienza renale cronica subase glomerulosclerotica e pre-gresso infarto miocardico acutocon miocardiopatia dilatativapost-infartuale (frazione di eiezio-ne ventricolare sinistra del 35%),fibrillazione atriale cronica in tera-pia anticoagulante orale.

Indagini diagnostiche ed esameobiettivoNel Marzo del 2012 comparivanoprurito e febbricola e venivanoriscontrate, tramite ecografia erisonanza magnetica, alcune ade-nopatie addominali di circa 2-3cm; una PET confermava, inoltre, lapresenza di adenopatie sottodia-frammatiche patologiche e diffusaipercaptazione splenica; infineuna biopsia TC guidata permette-va di porre diagnosi di LNH B dif-

fuso a grandi cellule. L’obiettivitàera nella norma e la biopsia osteo-midollare risultava negativa. Gliesami ematici all’esordio rilevava-no una severa insufficienza renale(creatininemia pari a 2,8 mg/dl,clearance di 20 ml/min.).


Inizialmente il paziente ha eseguitoun trattamento steroideo volto alcontenimento dei sintomi B; suc-cessivamente, date la persistenzadella sintomatologia e una pro-gressione di malattia evidenziata auna PET, eseguita a 2 mesi di distan-za dalla prima, è stato trattato inregime di Day Hospital con 6 cicli dichemioimmunoterapia secondo loschema rituximab-bendamustina(rituximab 375 mg/m2 giorno 1,bendamustina 90 mg/m2 giorno 2-3, ogni 28 giorni), a dosi ridotte del25% in considerazione del suo sta-to clinico generale. La terapia è stata ben tolleratasenza complicanze di rilievo e,dopo il 1° ciclo, si è assistito allacompleta regressione del prurito edella febbricola ed è stato possibi-le sospendere il trattamento ste-roideo. La PET di rivalutazione, ese-guita dopo 3 cicli, ha mostrato una

remissione completa, confermataalla PET e alla RMN eseguite a finetrattamento, dopo il 6° ciclo.


Durante il trattamento, a parte l’ini-ziale riduzione di dose decisa inconsiderazione delle condizionigenerali del paziente, non si sonoresi necessari aggiustamenti tera-peutici e il paziente non ha mostra-to mielotossicità o tossicità extrae-matologiche rilevanti; inoltre nonvi sono stati peggioramenti dellafunzione renale o cardiaca in corsodi terapia. Durante la terapia, inconsiderazione della comorbilitànefrologica e della patologia car-diaca con fibrillazione atriale, ilpaziente è stato monitorato ogni15 giorni con valutazione elettro-cardiografica e della funzionerenale con elettroliti sierici.


In questo paziente, considerato“fragile” a causa della severa com-

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Utilizzo dello schema bendamustina-rituximab nellaterapia di prima linea del paziente affetto da linfoma nonHodgkin B diffuso a grandi cellule con insufficienza renalecronica e cardiopatia di grado severoE. DerenziniIstituto di Ematologia e Oncologia Medica “L. e A. Seràgnoli”, Policlinico “Sant’Orsola-Malpighi”, Università degli Studi di Bologna

UTILIZZO DELLO SCHEMA BENDAMUSTINA-RITUXIMAB NELLA TERAPIA DI PRIMA LINEA DEL PAZIENTE AFFETTO DA LINFOMANON HODGKIN B DIFFUSO A GRANDI CELLULE CON INSUFFICIENZA RENALE CRONICA E CARDIOPATIA DI GRADO SEVERO

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promissione della funzione renalee della comorbilità cardiologica,abbiamo optato per l’utilizzo off-label dello schema bendamusti-na-rituximab in 1ª linea, sulla basedei dati di efficacia nei linfomiaggressivi disponibili in letteratu-ra (1-3). In questa tipologia dipaziente, non candidabile percomorbilità a un trattamento poli-chemioterapico contenenteantracicline, la bendamustinaappare particolarmente indicata,avendo un metabolismo epatico enon essendo necessari aggiusta-

menti di dose in condizioni diinsufficienza renale anche severa.Inoltre, per quanto riguarda lapatologia cardiovascolare, la ben-damustina è util izzabile, nonessendo di per sé cardiotossica, e ilpaziente è stato monitorato conelettrocardiogramma e valutazio-ne degli elettroliti sierici ogni 15giorni, senza alterazioni rilevantidella funzione cardiaca o peggio-ramento della fibrillazione atriale.L’iniziale riduzione di dose del25% è stata dettata dalla necessitàdi limitare, il più possibile, l’even-

tuale mielosoppressione, in consi-derazione del labile compenso delpaziente e dei potenziali rischi ele-vati nel caso di un’eventuale neu-tropenia febbrile. In conclusione, in questo paziente,non candidabile per comorbilità aun trattamento polichemioterapi-co standard, il trattamento con 6cicli di bendamustina-rituximab èstato ben tollerato, senza alcunacomplicanza, inducendo unaremissione completa, con rapidomiglioramento clinico e negativitàdella PET già dopo 3 cicli di terapia.

Bibliografia1. Horn J, Kleber M, Hieke S et al .Treatment option of bendamustine incombination with rituximab in elderlyand frail patients with aggressive B-non-Hodgkin lymphoma: rational, efficacy,and tolerance. Ann Hematol 2012;91(10):1579-1586.

2. Weidmann E, Neumann A, Fauth F et al.Phase II study of bendamustine in combi-nation with rituximab as first-line treat-ment in patients 80 years or older withaggressive B-cell lymphomas. Ann Oncol2011;22(8):1839-1844.3. Walter E, Schmitt T, Dietrich S, Ho A,

Witzens-Harig M. Rituximab and ben-damustine in patients with CD20+ diffuselarge B-cell lymphoma not eligible forcyclophosphamide, doxorubicin, vin-cristine and prednisone-like chemothera-py. Leuk Lymphoma 2012;53(11):2290-2292.


Paziente e anamnesiUn paziente di 80 anni si reca inP.S. per la recente insorgenza disintomatologia caratterizzata danausea, dolore addominale e sti-psi seguita da diarrea. In P.S. ese-gue una Rx diretta dell’addomeche r i su l ta negat iva , v ienedimesso con la d iagnos i d igastroenterite intercorrente eaffidato al Day-Service dell’U.O.di Medicina Interna. Al primo controllo, come unicosintomo, si rileva la persistenzadel dolore addominale localiz-zato a l ivel lo dell ’ ipocondriodestro. Pertanto esegue un’eco-grafia addominale che eviden-zia la presenza di idro-uretero-nefrosi destra di grado II e uro-TC, che conferma il quadro eco-grafico ed evidenzia una colataadenopatica di tessuto solidoretroperitoneale paramedianaavvolgente la vena cava inferio-re e infiltrante il muscolo psoas. Success ivamente la b iospia-ecoguidata della massa addo-mina le pone l a d i agnos i d ilinfoma non Hodgkin (LNH) diderivazione dai linfociti B peri-ferici diffuso a grandi cellule.

Esame obiettivo e indaginidiagnostiche

L’esame obiettivo è negativo aeccezione del la presenza diun’area di resistenza di circa 6x5cm in sede mesogastrica; la TACdescrive, inoltre, una volumino-sa colata adenopatica retroperi-toneale PET-positiva.


Inizialmente il paziente eseguealcuni accertamenti propedeuticialla scelta terapeutica, quali: lavalutazione della funzionalitàcardiaca con ecocardiogramma,che mostra una frazione di eiezio-ne del 71% e lo screening biochi-mico con esame della clearencedella creatinina, che mostra unafunzionalità renale nella norma.L’unica comorbilità presente è undiabete mellito di tipo 2 in terapiacon ipoglicemizzanti oral i inbuon compenso metabolico; perquesto motivo viene consideratoun paziente fit ed esegue una 1ªlinea di chemioterapia standardsecondo lo schema CHOP (ciclo -fosfamide, adriamicina, vincristi-na, prednisone) associata all’anti-corpo monoclonale anti-CD20rituximab per 6 cicli totali.

La tolleranza alla terapia è statadiscreta e non sono intercorsecomplicanze infettive.


La r ivalutazione strumentaleprecoce, eseguita con PET totalbody dopo i primi 3 cicli di tera-pia, ha mostrato un quadro dirisposta completa, ma la rivalu-tazione post-6° ciclo, con TC totalbody e PET total body, hamostrato la r icomparsa dellanota patologia linfomatosa. Inconsiderazione dell ’ istologiadella malattia e dell’assenza dicomorbidità, il paziente vienesottoposto a una 2ª linea di trat-tamento con bendamustina, dicui vengono somministrati 6 ciclicompleti (al dosaggio totale di150 mg per ciascuna sommini-strazione), associando l’anticor-po monoclonale ant i -CD20,rituximab, con buona tolleranzaglobale e nessuna riduzione deldosaggio per tossicità.La rivalutazione strumentale, allafine del trattamento con TAC ePET, ha mostrato un quadro diremissione completa, tutt ’ora

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Ruolo della bendamustina come terapia di seconda linea nel trattamento del linfoma non Hodgkin di derivazione Blinfocitaria diffuso a grandi cellule nel paziente anziano “fit”C. PellegriniIstituto di Ematologia e Oncologia Medica “L. e A. Sèragnoli”, Policlinico “S. Orsola-Malpighi”, Università degli Studi di Bologna

RUOLO DELLA BENDAMUSTINA COME TERAPIA DI SECONDA LINEA NEL TRATTAMENTO DEL LINFOMA NON HODGKIN DI DERIVAZIONE B LINFOCITARIA DIFFUSO A GRANDI CELLULE NEL PAZIENTE ANZIANO “FIT”

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mantenuto a distanza di 28 mesidal termine del trattamento.


Circa la metà dei pazienti, affettida linfoma diffuso a grandi cellule,ha un’età maggiore di 60 anni; untrattamento adeguato è poten-zialmente in grado di indurre lestesse risposte nel paziente giova-ne così come in quello anziano (1),pertanto è essenziale trattare ilmaggior numero di pazienti anzia-ni con un regime di chemioterapiaconvenzionale. I l trattamentostandard, in base ai risultati dellostudio randomizzato CHOP-21 vs

R-CHOP-21 (2), è risultato essere R-CHOP-21. In tal senso è fondamen-tale differenziare tra età anagrafi-ca ed età biologica i pazienti an -ziani, distinguendo tra fragili e nonfragili, e utilizzando i parametri delcomprehensive geriatric asses-sment (CGA): età ≥80 anni, capa-cità di svolgere le proprie attivitàquotidiane (scala ADL-activities ofdaily living), indice di comorbilitàgeriatriche cumulative (CIRS-comorbidity index rating scale)-G,sindrome geriatrica (3,4). In base a queste valutazioni ilpaziente ha eseguito la 1ª lineacon R-CHOP-21, ottenendo unaremissione parziale di malattia. Leopzioni terapeutiche, in questosubset di pazienti non eleggibilealle alte dosi di chemioterapia,

sono molto limitate, possonoessere trattati con rituximab inmonoterapia (4) oppure, serispondono e le loro condizionimigliorano, può essere associatavimblastina o bendamustina (4).Inoltre possono essere candidatial trattamento con rituximab,gemcitabina e oxaliplatino, che hamostrato una certa attività sebbe-ne in assenza di buoni risultatidurevoli nel tempo (4,5). La tolle-ranza al trattamento e i tassi favo-revoli di risposta documentati inletteratura (6,7) rendono la benda-mustina una valida opzione tera-peutica nel paziente anziano, incui le condizioni cliniche generalisupportino la scelta di un regimedi reinduzione rispetto al solo sup-porto e alla terapia palliativa.

Bibliografia1. Coiffier B. Treatment paradigms inaggressive non-Hodgkin’s lymphoma inelderly patients. Clin Lymphoma 2002;3(Suppl 1):S12-S18. 2. Coiffier B, Lepage E, Briere J et al. CHOPchemotherapy plus rituximab comparedwith CHOP alone in elderly patients withdiffuse large-B-cell lymphoma. N Engl JMed 2002;346(4):235-242.3. Tucci A, Ferrari S, Bottelli C et al. A com-prehensive geriatric assessment is moreeffective than clinical judgment to identi-

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Paziente, anamnesi, esameobiettivo e indagini diagnosticheSi presenta qui il caso di una don-na di 55 anni, caratterizzata dall’as-senza di comorbilità. Nel Febbraiodel 2011 le viene effettuata unadiagnosi di linfoma angiommuno-blastico su linfonodo laterocervi-cale sinistro; l ’esordio clinico(Novembre 2010) si caratterizzaper febbre, multiple linfoadeno-megalie superficiali, eritema cuta-neo generalizzato, incremento diVES, β2-microglobulinemia e, suc-cessivamente, severa anemia contest di Coombs diretto positivo.Alla diagnosi la TC mette in evi-denza multiple linfoadenomega-lie di massimo 3 cm, alcune ten-denti alla confluenza in sedesovra- e sottodiaframmatica, ver-samento pleurico e pericardico,splenomegalia. La biopsia dellacresta iliaca risulta positiva perlocalizzazione di malattia e lapaziente viene quindi trattata con2 cicli Hyper C-VAD (ciclofosfami-de, vincristina, doxorubicina, desa-metasone iperfrazionati)/HD-AraC-MTX (alte dosi di citarabina emetotrexato) e raccolta di cellulestaminali periferiche. Si assiste auna progressiva risoluzione del

quadro clinico e dell’assetto biou-morale; dalla risposta completalinfonodale alla TC, eseguita a finetrattamento (Giugno 2011), emer-ge una negativizzazione del reper-to midollare. Nel Luglio del 2011viene effettuato un trapianto dicellule staminali periferiche, pre-vio condizionamento con FEAM(fotemustina, etoposide, citarabi-na, melfalan). Nel Novembre del2011 si manifesta una recidivalinfonodale (massimo 2 cm nellesedi di esordio) e midollare conleucemizzazione, incremento diVES, LDH, β2-microglobulinemia epiastrinopenia.


Dal Dicembre 2011 al Giugno 2012vengono somministrati 6 cicli conbendamustina 90 mg/m2/die per 2giorni ogni 28 giorni. Non vieneregistrata, nel periodo di tratta-mento, una tossicità extraematolo-gica o ematologica tale da condi-zionare la regolare somministra-zione dei cicli; la paziente è statatrattata con G-CSF (granulocytecolony stimulating factor) peghila-

to per la profilassi della neutrope-nia; non si è reso necessario alcunsupporto trasfusionale. Dal 3° ciclosi osservano la negativizzazionedell’obiettività linfonodale superfi-ciale, la normalizzazione degli indi-ci bioumorali, il progressivo incre-mento della conta piastrinica, l’as-senza di popolazioni cellulari atipi-che alla tipizzazione immunofeno-tipica su sangue periferico; la TC,eseguita dopo il 4° ciclo, fornisceuna risposta linfonodale >50%.La valutazione della risposta, a finetrattamento, mostra la negativizza-zione della biopsia della cresta e unarisposta linfonodale completa. Lapaziente, ritenuta eleggibile, è stataavviata a una procedura di trapiantodi cellule staminali emopoietiche dadonatore non correlato.


Il linfoma angioimmunoblastico a T-cellule rappresenta una malattiarara (1-2%) con decorso frequente-mente aggressivo. La terapia con-venzionale, con singoli farmaci oassociazioni, determina una rispostacompleta in meno del 50% deipazienti, con una sopravvivenza

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Tollerabilità ed efficacia di bendamustina in un caso di linfoma angioimmunoblastico T in recidiva dopo trapianto autologo di cellule staminali perifericheA. CrescimannoU.O. Oncoematologia e T.M.O. Dipartimento Oncologico “La Maddalena”, Palermo

TOLLERABILITÀ ED EFFICACIA DI BENDAMUSTINA IN UN CASO DI LINFOMA ANGIOIMMUNOBLASTICO T IN RECIDIVA DOPO TRAPIANTO AUTOLOGO DI CELLULE STAMINALI PERIFERICHE

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mediana di 18 mesi; non esiste,peraltro, alcun consenso sullamigliore terapia convenzionale.Migliori risultati sembrano derivaredalla chemioterapia ad alte dosi, consupporto di cellule staminali che, inuna casistica di 146 pazienti, ha con-dizionato una PFS progression-freesurvival) o una OS (overall survival) a24 mesi del 70% e 67%, rispettiva-mente nei pazienti in remissionecompleta (CR) al trapianto. L’esperienza con bendamustina,nel linfoma angioimmunoblastico,è ad oggi poco più che aneddoti-

ca; una recente esperienza, con-dotta su 60 pazienti con malattiarefrattaria o in progressione dopoterapia di 1ª o 2ª linea trattati con120 mg/m2/die per 2 giorni ogni 3settimane, ha mostrato dati inco-raggianti in termini di efficacia(ORR 50%, CR 28%) e tollerabilità(neutropenia 30%, complicanzeinfettive 20%) indipendentemen-te dallo stato di malattia. Nel casosopra riportato, a esordio aggres-sivo e cattiva prognosi, anche inconsiderazione della recidiva pre-coce dopo trapianto autologo, il

trattamento con bendamustina siè dimostrato efficace alla dose di90 mg/m2/die, come attestato dal-la rapida risposta della malattiamidollare già dal 3° ciclo, a frontedi un profilo di tollerabilità conte-nuta e comunque non condizio-nante la regolare somministrazio-ne dei cicli; l’efficacia e la tollerabi-lità del trattamento con benda-mustina non hanno inoltre rap-presentato un requisito fonda-mentale per l’eleggibilità dellapaziente alla procedura di trapian-to da donatore non correlato.

Bibliografia• Cheson BD, Wendtner CM, Pieper A et al.Optimal use of bendamustine in chroniclymphocytic leukemia, non-Hodgkinlymphomas, and multiple myeloma: trea-ment recommendations from an interna-tional consensus panel. Clin LymphomaMyeloma Leuk 2010;10(1):21-27.

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PazienteUomo di 33 anni, affetto da linfo-ma di Hodgkin (LH) classico, pluri-trattato.

AnamnesiNel 2007 si pone diagnosi di LHclassico, sottotipo sclerosi nodula-re stadio IIA (sovradiaframmatico),per cui è stato trattato con 6 cicliABVD (adriblastina, bleomicina,vinblastina, deticene), ottenendola remissione completa (RC).Nel 2008 si presenta una recidivaprecoce di malattia; il paziente vie-ne quindi sottoposto a terapia disalvataggio secondo lo schemaIGEV (ifosfamide, gemcitabina,vinorelbina) per 2 cicli con raccoltadi cellule staminali emopoieticheperiferiche (PBSC) ma per progres-sione nodale viene sottoposto aintensificazione secondo lo sche-ma mini-BEAM (carmustina, citosi-na arabinoside, etoposide, melfa-lan) con rescue di PBSC seguito datrapianto autologo (ASCT) previocondizionamento BEAM, ottenen-do una remissione parziale (RP)consolidata con radioterapia“involved field”.Nel 2009 si riscontra una progres-sione nodale sottodiaframmatica

e midollare trattata secondo loschema BEACOPP (bleomicina,etoposide, doxorubicina, ciclofo-sfamide, vincristina, procarbazinae prednisone) per 4 cicli, ottenen-do una RP di breve durata.Il paziente viene quindi trattatocon schema ICE (ifosfamide, car-boplatino, etoposide) seguito da 2cicli BEACOPP intensificato otte-nendo RC, ma presenta una pro-gressione nodale dopo 4 mesi dal-la RC durante la ricerca MUD (mar-row unrelated donor).

Esame obiettivo e indaginidiagnosticheAll’esame obiettivo si nota la pre-senza di sintomi sistemici, l’assen-za di adenopatie superficiali e sple-nomegalia; la valutazione midolla-re risulta negativa. Si riscontranomultiple adenopatie addominali<5 cm PET captanti.


Nel Marzo del 2011 si concludeper una quarta recidiva di malat-tia, con localizzazioni nodali sotto-diaframmatiche non “bulky”, in unpaziente giovane già sottoposto atrapianto autologo.Al paziente viene proposto un trat-

tamento di salvataggio con ben-damustina 120 mg/m2/die per 2giorni consecutivi ogni 28 giornicome “bridge to transplant” in casodi risposta favorevole al trattamen-to. Dall’Aprile al Settembre del2011 riceve, pertanto, 6 cicli di tera-pia con bendamustina.


La terapia con bendamustina èstata ben tollerata dal paziente enon si è verificata alcuna tossicitàextraematologica.Anche la tossicità ematologica èrisultata limitata: dopo il 2° ciclo si èosservata una neutropenia di gra-do 4 trattata fino a risoluzione conmielostimolazione con G-CSF (gra-nulocyte-colony stimulating fac-tor) (6 somministrazioni totali). Lariduzione del dosaggio di benda-mustina da 120 a 90 mg/m2 dal 3°ciclo ha permesso di completare iltrattamento previsto in assenza ditossicità ematologica di grado >2.La rivalutazione radiologica, ese-guita dopo 3 cicli con TAC e dopo6 cicli con PET, ha documentatol’ottenimento della RC di malattia.In considerazione della storia clini-

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Ruolo di bendamustina nel linfoma di Hodgkinplurirecidivato e candidato a trapianto allogenico da donatore non familiareA. Greco, V.R. Zilioli, M. Caramella, E. Zucchetti, C. RusconiDivisione di Ematologia, Dipartimento Onco-Ematologico, A.O. Niguarda Ca’ Granda, Milano

RUOLO DI BENDAMUSTINA NEL LINFOMA DI HODGKIN PLURIRECIDIVATO E CANDIDATO A TRAPIANTO ALLOGENICO DA DONATORE NON FAMILIARE

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ca e della disponibilità di donatoreMUD-HLA identico si è pertantoproposto un trapianto allogenicocon condizionamento a intensitàridotta (RIC), che tuttavia il pazien-te rifiutava.La RC veniva mantenuta per ulte-riori 6 mesi prima della ricomparsadelle adenopatie.


Esistono dati limitati per quantoriguarda l’uso di bendamustinanel LH.Moskowitz et al. hanno recente-mente pubblicato i dati di uno stu-dio di fase 2 condotto su 36 pazien-ti affetti da LH recidivato o refratta-rio con una mediana di 4 tratta-

menti precedenti, di cui il 75% sot-toposti a ASCT. La ORR (tasso dirisposta complessiva) intent-to-treat è stata del 53%, di cui il 33%con RC. La durata mediana dellarisposta è stata di 5 mesi. La recidi-va, entro 3 mesi da ASCT, era un fat-tore prognostico negativo per l’ot-tenimento della risposta (1).Al 54° Meeting dell’ASH 2012,Anastasia et al. hanno presentato idati dello studio multicentrico del-la Fondazione Italiana Linfomicondotto su 73 pazienti recidivatio refrattari post-trapianto. L’ORR èstata del 58%, di cui il 25% di RC: ladurata mediana della risposta èstata di 5,1 mesi (2).Risultati simili sono stati pubblica-ti nel lavoro retrospettivo diCorazzelli et al. condotto su 41pazienti riceventi una mediana di4 linee di trattamento (85% ASCT).

L’ORR è stata del 58% con il 31% diRC. Non si sono verificati eventiavversi gravi (3).Questi dati sembrano assegnareun ruolo importante di bendamu-stina nel trattamento del LH.Infatti al tasso di ORR, superiore al50%, si associa una bassa tossicitàematologica ed extraematologica.Nel caso clinico riportato bendamu-stina è stato l’unico trattamento ingrado di ottenere una RC tale da ren-dere il paziente avviabile a trapiantoallogenico rifiutato poi dallo stesso.Il profilo di sicurezza e i dati di effi-cacia dimostrano che bendamu-stina è in grado di porsi come vali-da opzione terapeutica per il “brid-ge to transplant”, avendo la poten-zialità di permettere l’esecuzionedel trapianto allogenico al megliodelle condizioni fisiche e al megliodello stato di malattia.

Bibliografia1. Moskowitz AJ, Hamlin PA Jr, Perales MAet al. Phase II study of bendamustine inrelapsed and refractory Hodgkin lym-phoma. J Clin Oncol 2012;31(4):456-460. 2.Anastasia A, Carlo-Stella C, Corradini P et al.

Bendamustine for relapsed/refractory classi-cal Hodgkin lymphoma after high dosechemotherapy and or allogeneic transplant:a study of Fondazione Italiana Linfomi. 54th

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Il paziente e le indaginidiagnosticheUn ragazzo di 34 anni è stato valu-tato, presso il nostro Istitutonell’Agosto del 2007, per la com-parsa di febbre e linfoadenopatieascellari bilaterali con diametromassimo di circa 4 cm.Veniva sottoposto a una indagineTAC che rivelava la presenza di unamassa “bulky” nel mediastino e ade-nomegalie in sede paratracheale,ascellare bilaterale, para-aortica oltrealla presenza di una milza ingranditacon densità disomogenea.La biopsia di un linfonodo ascellarepermetteva di porre diagnosi di linfo-ma di Hodgkin, varietà scleronodula-re, immunofenotipo CD74+, CD30+,PAX5+, BOB1+, OCT2+, CD20- CD3-.La PET mostrava un iperaccumulodel radiofarmaco a livello di linfonodiascellari, mediastinici, interaortoca-vali e milza. Negativa la biopsia ossea.Si concludeva per uno stadio III S B,International Prognostic Score 1.

Caso clinicoApproccio terapeutico, valutazionia distanza e aggiustamentiterapeuticiIl paziente veniva sottoposto a trat-tamento chemioterapico con sche-

ma Stanford V (1) per 3 cicli, seguitida radioterapia “involved field” con-clusa in febbraio 2008. Una PET dirivalutazione mostrava progressio-ne a livello polmonare sinistro; siavviava quindi il paziente a chemio-terapia di salvataggio secondo loschema IGEV (ifosfamide, gemcita-bina, vinorelbina) (2) somministratoper 4 cicli terapeutici e seguito dachemioterapia ad alte dosi (BEAM-bendamustina, etoposide, citarabi-na, melphalan) (3) e reinfusione dicellule staminali periferiche emato-poietiche, ottenendo un quadro diremissione completa alle rivaluta-zioni TAC e PET del Novembre 2008.Una TAC del Marzo 2010 mostravala comparsa di multipli noduli pol-monari a sinistra, linfoadenomega-lie mediastiniche e ascellari a sini-stra. Una biopsia linfonodale ascel-lare confermava la diagnosi di linfo-ma di Hodgkin. Il paziente rifiutavaun programma di trattamento contrapianto di midollo allogenico(assenza di donatore familiare com-patibile) e veniva avviato a tratta-mento chemioterapico con cisplati-no, citarabina e desametasone per 4cicli, seguiti da radioterapia a livelloascellare, sede di residua ipercapta-zione a una indagine PET.Nel febbraio del 2011, per una nuo-va progressione linfonodale di

malattia in sede sopra- e sotto dia-frammatica, il paziente venivaavviato a trattamento con bren-tuximab come uso compassione-vole. Una PET di rivalutazione, dopo6 somministrazioni del farmaco,mostrava un quadro di remissionecompleta. L’unico evento avversoriportato era relativo a un quadrodi parestesie G1 agli arti superiori; siriproponeva quindi la possibilità diun trapianto di midollo allogenicoche veniva nuovamente rifiutata.Una PET, eseguita dopo 12 cicli disomministrazione di brentuximab,evidenziava nuovo aumento di iper-captazione del radio-farmaco in sedepolmonare e laterocervicale sinistra.Il paziente veniva sottoposto a tratta-mento con bendamustina al dosag-gio di 120 mg/m3 per 2 giorni conse-cutivi ogni 28. Una rivalutazione PET,dopo 3 cicli di terapia, mostrava unquadro di remissione completa, poiconfermata da una nuova indaginePET eseguita dopo altri 3 cicli di ben-damustina. Per tutta la durata deltrattamento il paziente non ha pre-sentato eventi avversi di grado 3 o 4ematologici o extra-ematologici;attualmente, a 6 mesi dalla fine deltrattamento con bendamustina, ilpaziente si presenta in buone condi-zioni generali senza evidenza di reci-diva a una indagine TAC.

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Efficacia del trattamento con bendamustina in un pazienteaffetto da linfoma di Hodgkin plurirecidivato dopotrapianto di midollo osseo autologoD. Marino, F. Canova, S. Zanon, S.M. L. AversaIstituto Oncologico Veneto IOV, I.R.C.C.S. Padova

EFFICACIA DEL TRATTAMENTO CON BENDAMUSTINA IN UN PAZIENTE AFFETTO DA LINFOMA DI HODGKIN PLURIRECIDIVATODOPO TRAPIANTO DI MIDOLLO OSSEO AUTOLOGO

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Nonostante le alte possibilità dicura, offerte dai moderni tratta-menti attualmente disponibili peril linfoma di Hodgkin, circa il 20%dei pazienti va in contro a recidiva.Le terapie di salvataggio, che com-prendono la chemioterapia adalte dosi con supporto di cellulestaminali autologhe ematopoieti-che (ASCT), sono in grado di cura-re circa il 50% delle recidive. Per ipazienti non candidabili a trapian-to autologo, o per le recidive post-ASCT, non esiste uno standard ditrattamento. Il trapianto di midolloallogenico, nonostante i lunghi

intervalli di sopravvivenza liberada malattia, è riservato a una pic-cola popolazione di pazienti e gra-vato da alta morbidità e mortalitàperitrapiantologica. Diverse mole-cole, come gli inibitori delle isto-ne-deacetilasi, gli inibitori dimTOR o l’anticorpo monoclonalefarmaco-coniugato brentuximab,hanno dimostrato una promet-tente attività nel trattamento dellinfoma.La bendamustina è un agentealchilante, che tuttavia è anche ingrado di indurre l’apoptosi media-ta da p53 e attivare una serie dichinasi che producono l’arrestodella cellula nella fase G2/S (4).L’efficacia e il profilo di sicurezzadi bendamustina nel trattamen-

to della leucemia linfatica croni-ca, dei l infomi non Hodgkinindolenti (5) e nel mieloma mul-tiplo è ampiamente dimostrata,mentre esistono solo case reportrelativi all’utilizzo del farmaconel linfoma di Hodgkin (6).Corazzelli (7) ha riportato di recen-te i dati relativi alla più ampia casi-stica di linfomi di Hodgkin trattaticon bendamustina: nonostante ilimiti di un’analisi retrospettiva lostudio ha dimostrato una’elevataattività anti-linfoma del farmaco.Nuovi studi prospettici sarannonecessari per stabilire la schedulae il timing ottimale nella sommini-strazione di bendamustina e peridentificare predittori clinico-bio-logici della risposta al farmaco.

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Presentazione del casoclinico

Nel marzo 2001 giunge, alla nostraosservazione, un uomo di 46 anni inseguito alla persistenza di impor-tanti dolori ossei diffusi. Il pazienteviene sottoposto a esami clinico-strumentali e di laboratorio; l’elet-troforesi delle proteine sierichemostra una severa ipogammaglo-bulinemia e gli esami delle urinerilevano la presenza di proteinuria diBence-Jones a catene leggere k. Gliulteriori esami di laboratorio dimo-strano un aumento di VES e β2-microglobulina, una moderata ane-mia normocromica-normocitica; lafunzionalità renale non risulta inve-ce alterata. L’agoaspirato midollare ela biopsia del midollo osseo rivelanouna marcata infiltrazione plasma-cellulare clonale k, con atipie morfo-logiche circa nel 30% dell’interapopolazione neoplastica e vieneposta, pertanto, la diagnosi di mielo-ma multiplo micromolecolare acatene leggere k, sintomatico, stadioIII-A secondo Durie and Salmon.

Caso clinico

In ragione della giovane età ilpaziente è avviato verso un pro-

gramma terapeutico di induzio-ne secondo schema “VAD (vincri-stina, doxorubicina, desametazo-ne)” che, al termine, prevedevauna procedura trapiantologicacon cellule staminali autologhe.Per la compromissione ossea ilpaziente è portatore di bustoortopedico di t ipo CAMP-35.Dopo 4 cicli di chemioterapia, ilpaziente ottiene una rispostaematologica insoddisfacente e,dopo il primo trapianto autolo-go, si trova in una condizione diremissione parziale secondo i cri-teri EBMT (European Blood andMarrow Transplant Group). I lsecondo approccio trapiantolo-gico non modif ica, in alcunmodo, lo status della malattia. Alfine di poter garantire una soddi-sfacente risposta ematologica, siopta per un trattamento emer-gente di nuova generazione con“talidomide + desametazone”(1,2). L’associazione “talidomide+ alte dosi di desametazone” sidimostra altamente eff icace,determinando l’ottenimento diuna completa remissione dimalattia secondo i criteri EBMT.Un elemento essenziale, nellastrategia globale del mielomamultiplo, è rappresentato, inoltre,dalla terapia di mantenimento:

pertanto, dal maggio 2003, al ter-mine del programma, essendo ilpaziente risultato responsivo, siprocede all’avvio della terapia dimantenimento con IFN (interfero-ne)- α2b (3.000.000 UI per 3 gior-ni a settimana) (3). Questo tratta-mento, privo di effetti collateraligravi, è stato continuato per oltre5 anni, fino alla recidiva. Dopo cir-ca 7 anni gli esami ematochimicidi laboratorio, la biopsia osteomi-dollare, l’ago-aspirato midollare,la radiografia convenzionale delloscheletro e la RMN del rachide edel bacino con gadolinio eviden-ziano una recidiva di malattia. Ilpaziente inizia, pertanto, una tera-pia di reinduzione secondo loschema “VTD (bortezomib-talido-mide-desametasone)”, ottenendo,dopo 6 cicli, una very good partialremission (VGPR) secondo i criteridi risposta dell’IMWG (internatio-nal myeloma working group).Successivamente il paziente è statosottoposto a una terapia di mante-nimento con tal idomide 100mg/die; il decorso clinico è gravato,però, dalla comparsa di complican-ze farmaco-correlate, quali sonno-lenza e parestesie/ipoestesie pre-valentemente agli arti inferiori dapolineuropatia sensitiva di tipodegenerativo assonale, con conse-

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Insperato successo della combinazione “bendamustina,lenalidomide, desametasone” in un caso di mielomamultiplo pluritrattato, plurirecidivato/refrattarioG. Mele, G. QuartaU.O. di Ematologia e Unità Trapianti – Ospedale “Antonio Perrino” – Brindisi

G. MELE, G. QUARTA

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guente difficoltà nella deambula-zione. A circa 3 anni di distanzadalla 1a recidiva, la radiografiaconvenzionale dello scheletro e laRMN del rachide e bacino conmdc dimostrano, rispettivamente,un aumento del numero delleosteolisi e diffuse localizzazioni dimalattia. Gli esami di laboratorio rivelanola comparsa di una progressivaanemia normocromica-normoci-tica; pertanto il paziente intra-prende una terapia di salvataggiosecondo lo schema “RD”. Il quadroclinico risulta drammaticamentecomplicato dalla comparsa di unafrattura patologica dell’omerosinistro, che necessita di interven-to chirurgico; dopo 4 cicli di trat-tamento il paziente si trova in unacondizione di non risposta ema-tologica; si decide, di conseguen-za, per un ulteriore trattamento disalvataggio intensivo secondo loschema “VTD-PACE (platino,doxorubicina, ciclofosfamide edetoposide)”. Dopo 2 cicli l’agoa-spirato midollare di rivalutazionedescrive il persistere di una mas-siva infiltrazione plasmacellularepari circa al 90% della cellularitàtotale; si decide pertanto di pro-porre al paziente un trattamentodi combinazione non codificato

con “bendamustina + lenalidomi-de + desametazone” (bendamu-stina 140 mg/m2, 1° e 2° giorno;lenalidomide 25 mg/die, 1°→21°giorno; desametasone 40 mg/die1-4, 15-18 giorno, somministra-zioni cicliche mensili). Dopo 6 cicliil paziente raggiunge uno stato diVGPR secondo i criteri di rispostadell’IMWG. L’avvio del 3° ciclo è, però, ritar-dato dalla comparsa di una neu-tropenia severa grado 4 WHO,che impone il ricorso all’impiegodel fattore di crescita e la riduzio-ne di dose della bendamustina a90 mg/m2. Attualmente il paziente in VGPR èin mantenimento con lenalido-mide 10 mg/die, in lista per untrapianto allogenico (in corso laricerca del donatore in assenza diun fratello HLA (antigene leuco-citario umano) identico disponi-bile).


A partire dai primi anni del decen-nio 1950-60 l’associazione “melfa-lan + prednisone” è stata la terapiastandard per il trattamento del

mieloma multiplo e tutti i tentati-vi di migliorare i risultati, ottenutida questa combinazione median-te l’impiego di altri regimi che-mioterapici, hanno avuto unoscarso successo. Il trapianto auto-logo di midollo ha rappresentatoun passo in avanti, sebbene nonsia stato in grado di influenzaresignificativamente la sopravvi-venza e l’incidenza delle recidive.L’avvento dei nuovi farmaci biolo-gici ha determinato una “svoltaepocale”, nella storia naturale delmieloma multiplo, grazie all’otte-nimento di più elevati tassi dirisposta sia nel contesto clinico dipazienti con diagnosi recente siain quello di pazienti con recidiva.A tutt’oggi, però, il mieloma multi-plo rimane una patologia per laquale non è possibile parlare diguarigione; inoltre i risultati otte-nuti con l’allotrapianto mieloabla-tivo rimangono controversi perl’elevata mortalità correlata allaprocedura e il ruolo del trapiantoallogenico a intensità ridotta deveessere ancora precisamente stabi-lito; di qui l’importanza di esplora-re sempre nuove strategie. Nelcorso degli ultimi anni il panora-ma terapeutico del mieloma mul-tiplo si è ulteriormente ampliatograzie alla riscoperta e all’introdu-

INSPERATO SUCCESSO DELLA COMBINAZIONE “BENDAMUSTINA, LENALIDOMIDE, DESAMETASONE” IN UN CASO DI MIELOMA MULTIPLO PLURITRATTATO, PLURIRECIDIVATO/REFRATTARIO

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zione, nella pratica clinica, di unvecchio farmaco, la bendamusti-na, finora approvato per il tratta-mento della leucemia linfaticacronica (LLC) e del linfoma non-Hodgkin in progressione/recidivadi malattia. Studi di fase I/II suggeriscono chele associazioni “bendamustina-talidomide-prednisone”, “benda-mustina-lenalidomide-desame-tazone”, “bendamustina-bortezo-mib-desametazone” possonoessere capaci di significativerisposte ematologiche in pazientiaffetti da mieloma multiplo reci-divato/refrattario, mostrando unbuon profilo di tossicità. L’uso dibendamustina, come trattamen-to di prima linea, è sostenuto daalcuni studi: lo studio randomiz-zato di fase I I I , proposto daPonisch et al. (bendamustina +prednisone vs melphalan + pred-nisone) ha, infatti, segnalato risul-tati promettenti in pazienti condiagnosi “de novo”, mostrando unpiù alto tasso di risposte comple-te, una maggiore durata delleremissioni, un più prolungato“time to treatment failure”, unamigliore qualità della vita, senza,però, un miglioramento dellasopravvivenza globale (4); è stato

segnalato, inoltre, che i regimicomprensivi di bendamustinasono efficaci anche in pazienticon severa compromissionerenale (5,6).La scelta del trattamento per lerecidive è determinata da diffe-renti fattori che includono l’età, lecomorbilità, l’aggressività dellamalattia, la tossicità farmacologi-ca e, soprattutto, la qualità e ladurata della risposta al tratta-mento precedente: è consuetudi-ne usare, infatti, regimi di tratta-mento differenti rispetto ai pre-cedenti quando la durata dellarisposta è troppo breve (<12mesi). Nel caso descritto-mieloma mul-tiplo pluritrattato, plurirecidiva-to/ refrattario - la nuova e noncodificata combinazione “benda-mustina, lenalidomide, desame-tazone” ha rappresentato un pre-sidio terapeutico estremamenteefficace. In particolare sembraevidenziarsi come con questoapproccio sia stato possibileottenere un’ulteriore e insperatarisposta, prolungare significativa-mente la durata della sopravvi-venza libera da eventi e allonta-nare la necessità di un trapiantoallogenico. Il vantaggio offerto

dall’associazione “bendamustina,lenalidomide, desametazone”, intermini di raggiungimento di unaVGPR è, peraltro, stato mantenutoanche in corso di mantenimentocon lenalidomide (10 mg/die).Il trattamento, oltre a essere difacile esecuzione (è stato sommi-nistrato in regime ambulatoriale),dopo rimodulazione delle dosi,non è stato gravato da tossicitàematologica di grado severo(bendamustina 90 mg/m2, 1° e 2°giorno; lenalidomide 25 mg/die,1°→21° giorno; desametazone 40mg/die 1-4, 15-18 giorno, sommi-nistrazioni cicliche mensili). Inconclusione gli studi clinici difase I/II e le singole esperienzecliniche, che via via vengono allaluce, offrono un buon livello dievidenza e sottolineano che inuovi regimi comprensivi di ben-damustina costituiscono, almomento, una strategia terapeu-tica promettente per i pazienticon mieloma multiplo recidiva-to/refrattario dopo trapiantoautologo; tuttavia il beneficio cli-nico di questo nuovo farmaco, intermini di durata della risposta edi vantaggio della sopravvivenza,potrà emergere solo da studi cli-nici ancora in corso.

G. MELE, G. QUARTA

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Volume 5 Indice - MediPrint · ECOG era 0. L’immunofenotipo, su sangue periferico, risultava...

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