UPDATE MALATTIA CELIACA La clinica della Malattia Celiaca nelladulto dott. Lorenzo Oliva Divisione...

UPDATE MALATTIA CELIACA

La clinica della

Malattia Celiaca nell’adultodott. Lorenzo Oliva

Divisione di Medicina

Azienda Ospedaliera “Ospedali Riuniti Villa Sofia - V.Cervello” Palermo

22 ottobre 2011

Malattia celiaca dell’adulto

La celiachia è una malattia infiammatoria del piccolo intestino con danno tissutale che è

provocata dall’ingestione di glutine in individui geneticamente suscettibili

Da differenziare da: a) allergia a singoli componenti

b) ipersensibilità al glutine senza danno tissutale

Prevalence of celiac diseasex 100000 inhabitants

0

50

100

150

200

250

300

N° Casi

Ireland England Sweden Italy USA

La malattia celiaca dell’adulto

Attiva

Silente

Latente

Potenziale


Presentazione clinica

Diagnosi

Decorso

Complicanze

Terapia

Clinicalcoeliacdisease

Silentcoeliac disease

Coeliacdisease latency

Healthy individuals

DR3-DQ2DR5/7-DQ2

DR4-DQ8

The coeliac disease iceberg and spectrumof gluten sensitivity

Jeju

nal m

orph

olog

y

Gen

etic

sus

cept

ibili

ty

Normalmucosalmorphology

Manifestmucosallesion


Nell’adulto la celiachia è caratterizzata da un polimorfismo clinico .

Sono più frequenti un quadro gastroenterologico sfumato e/o quadri clinici “ extraintestinali”

Clinical patternsex specific percentage prevalence

0 20 40 60 80 100

Anemia

Weight loss

Diarrhea

Dyspepsia

Osteopathy

Iperast/alt

Women

Men


Sintomi legati al malassorbimento

diarrea e dimagramento

anemia ferropriva o mista normocitica

difetto isolato di crescita

osteopenia

poliabortività e/o infertilità

dolore addominale/meteorismo


Sintomi glutine-dipendenti per meccanismi diversi:

a)in assoluto

dermatite erpetiforme

difetto dello smalto dentario

atassia da glutine

alopecia

IperAST/ALT


Sintomi glutine-dipendenti per meccanismi diversi:

b) in numero variabile

stomatite aftosa

pericarditi recidivanti

epilessia

vasculiti

ipo/iperparatiroidismo


Malattie autoimmuni glutine associate:

diabete mellito insulino-dipendente

tireopatia autoimmune

ECA, CBP, IBD.

Artrite reumatoide

Sindrome di Sjogren

Malattia di Addison


Malattie associate:

sindrome di Downsindrome di Turnercardiopatie congenitedeficit di IgA.


La prevalenza di malattia celiaca silente è significativamente aumentata rispetto all’attesa in tutti i casi di malattie autoimmuni.

Se concomitano due o più malattie autoimmuni il rischio di celiachia è raddoppiato


Atassia da glutine: malattia mediata da anticorpi anticellule di Purkinje glutine dipendente in soggetti con la caratterizzazione genetica della

malattia celiaca (DR 3- DQ 2)

Ipertransaminasemia nella malattia celiaca

Presente nel 40% dei celiaci

Il 9 % delle iperAST/ALT, virus negative, sono correlate alla celiachia e con maggiore frequenza nel sesso femminile

Le transaminasi si normalizzano dopo l’inizio della dieta

Gli anticorpi anti gliadina ed anti endomisio e transglutaminasi devono essere dosati nelle ipertransaminasemie ad etiologia non identificata

Diabete e malattia celiaca

Il 3% dei pazienti con diabete insulino-dipendente presentano positività degli anticorpi anti-gliadina ed anti-endomisio e transglutaminasi in assenza di sintomi

Il rischio del paziente diabetico per malattia celiaca è 8 volte maggiore rispetto alla popolazione generale

Il controllo metabolico del diabete non migliora con la dieta senza glutine


Casistica

1980-1995 1980-2001 1980-2011– n paz. 153 310 650– donne 105 239 511– uomini 54 71 149– diarrea 110 (76%) 216 (70%) 416(64%)– anemia sider. 78 (55%) 177 (58%)

390(60%)– man extra.int. 20 (14%) 40( 13%)

104(16%)


1980-1995 1980-2001 2001-2011– ipostat. 20 (14%) 28 (9%)

65(10%)– iperAST/ALT 19 (14%) 50 (16%) 117(18%) – Screening fam. 9 ( 3%) 56 (17%) 130(20%)– diabete 4 (1%) 5 ( 1%) 13 (2%)– dermatite erp. 7 (2%) 8( 2%) 13 (2%)– sint.in età < 13 66 (22%) 69 (23%) 130

(20%) – neoplasie 8 ( 2%) 15 (5%) 20(3,1%)

Celiachia e la vita della della donna

Menarca

Irregolarità del flusso mestruale

Fertilità

Vita sessuale

Gravidanza

Puerperio

Menopausa

Menarca

Studio caso controllo

68 pazienti 68 controlli

Eta media del menarca significativamente maggiore (13.6 anni) della popolazione di controllo (12.7)

Fertilità

Ridotta fertilità: - 4 di 150 donne (2 %) con infertilità celiache contro nessuna in150 controlli (Collin P. Gut 1996) prima della diagnosi il numero medio di bambini - nati era 1.4 nelle celiache e 1.8 nei controlli (Sher KS Digestion 1994)

Aumentata frequenza di aborti spontanei durante la gravidanza

15 % nei casi controllo 6 % tra i controlli

Ciacci C. Eur J Gastroentero Hepatol 1998;16:649-51

Vita sessuale

Studio caso-controllo55 celiache e 51 controlli accoppiati per etàQuestionario auto-somministrato prima e dopo

la dieta

Ridotta frequenza di rapporti sessualiRidotta percentuale di donne con una vita sessuale soddisfacenteNormalizzazione dopo un anno di dieta

Ciacci C Am J Gastroenterol 1996;91:718

Decorso della gravidanza

94 celiache non trattate vs 31 trattate

Rischio di aborto 8.9 volte più alto

Rischi di ridotto peso alla nascita 5.8 volte superiore

Durata dell’allattamento 2.5 volte più breve

Osteoporosi

Rischio più alto di osteopenia ed osteoporosi nella celiachia

Menopausa precoce nella celiachia ?

Rischio maggiore di osteoporosi nella celiachia ?

Pistorius LR.Gut 1995;37:639-42

Celiachia ed osteoporosi

81 celiache ed 81 controlli accoppiate per altezza peso,e stato menopausale Nelle pazienti celiache la densità ossea espressa in g/cm2 come media era significativamente ridotta nella colonna lombare rispetto ai controlli (1076 vs 0.965 p<0.001)Stratificate per stato menopausale (pre e post) non vi era differenza

Gonzalez D. Calcif Tisuee Int 2002;71:142

Screening della celiachia nella osteoporosi menopausale ?

Uno studio condotto su 127 donne in menopausa con verificata osteoporosi ha dimostrato la presenza di un solo caso di celiachia ( prevalenza 7.9 x 1000 non differente da quella di una popolazione di controllo)

I risultati suggeriscono che uno screening per la celiachia avrebbe un alto costo/beneficio

EGDscopia con biopsie duodenali

“Gold standard” diagnostico

Limiti forme “patchy” prelievi frammentati

biopsie male orientate

prelievi inadeguati

Videocapsula Non sostituisce EGDscopia per impossibilità di eseguire biopsie

Uso proposto per

diagnosi di complicanze

monitoraggio della compliance alla dieta


http://www.universonline.it/_scienza/foto/test_per_la_celiachia/test_celiachia.jpg

Endoscopy accuracy in diagnosis of celiac disease

Endoscopic markers – scalloped duodenal folds– mosaic pattern of mucosa– visualization of underlying blood vessels– reductions or absence of Kerkling’s folds

Sensitivity 94%Specificity 92%Positive predictive value 84%

Diagnostic criteria (ESPGAN)

Mucosa atrophy

Serological diagnosis

Improvement after diet

Reduction of antigliadin and endomisium antibodies after diet

Sono necessari altri esami?Tests bioumorali

Utili per evidenziare e/o correggere deficit nutrizionali

Studi digestione/assorbimento intestinale( D-xilosio, dosaggio grassi fecali) non sensibili e/o non specifici

Esami radiologici (Clisma tenue, TAC, RMN, Xgrafia ossea, MOC)

Utili per escluderere e/o stadiare una malattia complicata : linfoma, digiunoileite ulcerativa, cancro, stenosi, osteopatia

HLA typing

Casi dubbi : markers sierologici e/o biopsie non diagnostici



E’ necessario lo screeening in famiglia?

5 -10% dei parenti di 1°- 2° grado di pazienti celiaci presentano

positività anticorpale e istologica per MC

Marsh MN et al Gastroenterology1992;102:330-354

Fasano A et al Arch:Intern.Med.2003;163:286-292



Algorithm for diagnosis of uncomplicated celiac disease

Tack, G. J. et al. (2010) The spectrum of celiac disease: epidemiology, clinical aspects and treatmentNat. Rev. Gastroenterol. Hepatol. doi:10.1038/nrgastro.2010.23

Malattia celiacadecorso

remissione dopo dieta aglutinata

non risposta per

a) resistenza

b) altre intolleranze alimentari

c) colon irritabile

comparsa di neoplasia

mortalità


Treatment of uncomplicated celiac disease



intestinal permeability is increased in patients with CD, and is associated with alterations in tight junction proteins (e.g. zonulin). Addition of zonulin may prevent T-cell mediated stimulation in CD.

In a double-blind randomized placebo-controlled study of milligram doses of AT-1001, an inhibitor of paracellular permeability derived from Vibrio cholera, prevented the expected increases in intestinal permeability in subjects with CD challenged with gluten.

AT-1001 use is also associated with a diminution in the anticipated rise of interferon-gamma levels.



Other therapeutic approaches would include the binding of gluten to HLA-DQ2 or HLA-DQ8, or blocking the gluten-reactive T cells by immunotherapy (e.g. vaccination).

For example, transamidation of wheat flour with a

food-grade enzyme and an appropriate amine donor (microbial transglutaminase and lysine methyl ester) can be used to block the T-cell mediated gliadin activity. Gluten contains many immunogenic peptides, but there may be weak varieties with a natural low number of T-cell-stimulatory epitopes



IL-15 has proinflammatory and anti-apoptotic properties.

IL-15 is over-expressed in the enterocytes and lamina propria mononuclear cells of untreated CD, where its level reportedly correlates with the degree of mucosal damage.

IL-15 also promotes IEL survival. Blocking IL-15 and suppressing uncontrolled IEL activation and survival has the potential to provide a new therapeutic approach to prevent tissue damage in CD.

This provides further support to the suggestion of the potential therapeutic effect of blocking IL-15.


Causa di non risposta alla dieta senza glutine

Bassa compliance

Intolleranza ad altri alimenti

Linfoma intestinale

Digiunite ulcerativa


Causa di persistenza della diarrea dopo dieta senza glutine

Nel 17 % dei pazienti che seguono un regime dietetico senza glutine persiste diarrea:– colon irritabile– intolleranza al lattosio– disfunzione dello sfintere anale– insufficienza pancreatica


Malattia celiacaMalattia refrattaria

Iniziale (primaria) o successiva (secondaria)

mancata normalizzazione della mucosa

intestinale ad una dieta priva di glutine


Malattia refrattaria

Prevalenza non ben definita (2-30%)

Storia naturale poco conosciuta

Prognosi grave

In alcuni casi risposta alla terapia immunosoppressiva


Definizione di non risposta

Clinica:persistenza dei sintomi quali diarrea,distensione addominale e dolori addominali

Istologica: persistenza dei segni istologici di enteropatia


Malattia refrattariadiagnosi di esclusione

Dieta non corretta

Neoplasia sovrapposta

Intolleranze alimentari

Giardiasi, Whipple

Enteropatia autoimmune


Studi di mortalità

Metodologia : prospettivi o retrospettivi

Tipo di popolazione (ospedaliera o di popolazione generale)

Completezza del follow-up

Esclusione dei casi di linfomi in cui alla diagnosi viene scoperta la celiachia


Rischio di neoplasie e mortalità nella MC

I pazienti con MC presentano solo un modesto aumento del rischio di neoplasie e mortalità

Tale aumento è massimo nel primo anno dalla diagnosi e per le neoplasie digestive e linfoma e quindi in parte correlato ad una maggiore attenzione alla diagnosi

Tale rischio non è stato quantizzato in studi di popolazione

I pazienti con MC hanno presentano una riduzione di un terzo del rischio di neoplasia mammaria e polmonare

West et al, BMJ 2004;329:716-719, Corrao et al, Lancet 2001;358: 356-61; Catassi et al, JAMA 2002;287: 1413-9.[

Malattia celiaca dell’adulto

http://bmj.bmjjournals.com/cgi/ijlink?linkType=ABST&journalCode=jama&resid=287/11/1413


Algorithm for diagnosis of complicated celiac disease


Terapia malattia celiaca complicata

RCD I : Azathioprine- Azathioprine and prednisone –

Budesonide- InfliximabRCD II :

Alemtuzumab - Autologous stem cell transplantation Azathioprine and prednisone - Budesonide – Cladribine – Cyclosporine – Interleukin 10 Pentostatine - Mesenchymal stem cell infusion

Antibodies against interleukin 15EATL :

Allogenic stem cell transplantation - Autologous stem cell transplantation – CHOP - Alemtuzumab and CHOP


malattia celiaca refrattaria (conclusioni)

% variabile di malattia resistente

Pochi dati sul trattamento

Aumentata mortalità in Italia

Aumentato rischio di linfomi

Importanza della diagnosi precoce


La malattia celiaca dell’adultoConclusioni (1)

Evidenza dell’opportunità che le conoscenze sulla malattia celiaca

facciano parte del bagaglio culturale di specialisti diversi dal

gastroenterologo.


La malattia celiaca dell’adultoConclusioni (2)

Compito del gastroenterologo è in atto riuscire ad attuare un follow-up adeguato per i celiaci che per anni non sono stati protetti dalla dieta

aglutinata, dato il ritardo di diagnosi.


Gluten Causes Gastrointestinal Symptoms in Subjects Without Celiac Disease: A Double-Blind Randomized Placebo-Controlled

Trial

OBJECTIVES: Despite increased prescription of a gluten-free diet for gastrointestinal symptoms in individuals who do not have celiac disease, there is minimal evidence that suggests that gluten is a trigger. The aims of this study were to determine whether gluten ingestion can induce symptoms in non-celiac individuals and to examine the mechanism.METHODS: A double-blind, randomized, placebo-controlled rechallenge trial was undertaken in patients with irritable bowel syndrome in whom celiac disease was excluded and who were symptomatically controlled on a gluten-free diet. Participants received either gluten or placebo in the form of two bread slices plus one muffin per day with a gluten-free diet for up to 6 weeks. Symptoms were evaluated using a visual analog scale and markers of intestinal inflammation, injury, and immune activation were monitored.


Gluten Causes Gastrointestinal Symptoms in Subjects Without Celiac Disease: A Double-Blind Randomized Placebo-Controlled

Trial

RESULTS: A total of 34 patients (aged 29–59 years, 4 men) completed the study as per protocol. Overall, 56% had human leukocyte antigen (HLA)-DQ2 and/or HLA-DQ8. Adherence to diet and supplements was very high. Of 19 patients (68%) in the gluten group, 13 reported that symptoms were not adequately controlled compared with 6 of 15 (40%) on placebo (P=0.0001; generalized estimating equation). On a visual analog scale, patients were significantly worse with gluten within 1 week for overall symptoms (P=0.047), pain (P=0.016), bloating (P=0.031), satisfaction with stool consistency (P=0.024), and tiredness (P=0.001). Anti-gliadin antibodies were not induced. There were no significant changes in fecal lactoferrin, levels of celiac antibodies, highly sensitive C-reactive protein, or intestinal permeability. There were no differences in any end point in individuals with or without DQ2/DQ8.

CONCLUSIONS: “Non-celiac gluten intolerance” may exist, but no clues to the mechanism were elucidated.


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