COSTI DELLA TERAPIA DELLA MALATTIA CELIACA IN ITALIA

(LUIGI GRECO)

POPOLAZIONE 56.000.000

TASSO DI PREVALENZA ATTESO IN BASE AI DATI

MARZO 2003 DEL CLUSTER DI RICERCA EUROPEA 1 OGNI 140

CASI DI CELIACHIA ATTESI IN ITALIA 400.000

CASI DIAGNOSTICATI E CURATI 56.000

CASI NON DIAGNOSTICATI E NON CURATI 344.000

COSTO DELLA DIETA PER I CASI NOTI (1500€/ANNO/CASO) MILIONI 84

COSTO DELLA DIETA PER I CASI NON NOTI MILIONI 516

Nuove strategie terapeutiche per la malattia celiacaProblemi aperti

• Rischi possibili (diverso approccio per le forme non complicate e per quelle refrattarie)

• Diverso approccio per una protezione intermittente vs permanente

• Mancanza di modello animale• Scarso interesse da parte dell’industria

farmaceutica• La ricerca sulla celiachia non fa parte dei

programmi finanziati dal Ministero della Salute

52-68

123 -13231-43

31-49

HLA-E

CD94

CD25

CD83CoX2

CD4+ Tr

IL10TGF

From Cerf-Bensussan, modified

Terapia della malattia celiaca

Dieta senza glutine

Rigorosa, per tutta la vita

• Compromissione della qualità di vita

• Problemi di compliance

• Sicura

• Diminuzione del carico antigenico

• Immunomodulazione

Attuale terapia

Strategie future

Effects of Gliadin-Derived Peptides from Breadand Durum Wheats on Small Intestine Cultures

From Rat Fetus and Coeliac Children

S.AURICCHIO, G.DE RITIS, M. DE VINCENZI, P. OCCORSIO, AND V. SILANO

Pediatr. Res 1982;16:1004-1010

Diminuzione del carico antigenicoDiminuzione del carico antigenicoSelezione/produzioni di varietà prive delle sequenze Selezione/produzioni di varietà prive delle sequenze

biologicamente rilevantibiologicamente rilevanti

Il database delle sequenze di prolamine rivela varietà prive di una o più sequenze immunologicamente rilevanti: è possibile selezionare varietà non tossiche o poco tossiche (Koning, Gastroenterology 2005)

Strategie possibili:• Breeding selettivo• Mutazione di sequenze immunologicamente

rilevanti• Small interfering RNA technology

TERAPIE ALTERNATIVE ALLA DIETA

La possibilità di terapie della malattia celiaca, alternative alla terapia dietetica, viene oggi prospettata sempre più frequentemente e da più parti.

VIA ENDOLUMINALE

Per sequestro dei peptidi tossici, per esempio ad opera di oligomeri del mannosio o della N-acetilglucosammina (Chitosano?)(Auricchio et al., 1990 – Gastroenterology 99, 973-978).

Per digestione enzimatica dei peptidi lesivi della gliadina, per esempio usando per la levitazione della farina (criscito), lattobacilli ricchi di proteasi attive sui peptidi a prolina di gliadina (Di Cagno et al, 1993).

INIBITORI DELLA TRANSGLUTAMINASI TISSUTALE

Mannan and Oligomers of N-Acetylglucosamine Protect Intestinal Mucosa of Celiac Patients With ActiveDisease From In Vitro Toxicity of Gliadin Peptides

SALVATORE AURICCHIO, GIORGIO DE RITIS,MASSIMO DE VINCENZI, GIUSEPPE MAGAZZU’,

LUIGI MAIURI, ELENA MANCINI, MAURIZIO MINETTI,ORAZIO SAPORA, and VITTORIO SILANO

GASTROENTEROLOGY 1990;99:973-978

1. GLYCY-PROLYL-DIPEPTIDYLAMINOPEPTIDASE

2. PROLYL-CARBOXYPEPTIDASE

S.AURICCHIO ET AL. GASTROENTEROLOGY 1978;75, 1073-1079

THE LOW DIGESTIBILITY OF TOXIC PROLAMINSTHE LOW DIGESTIBILITY OF TOXIC PROLAMINS

IN THE BRUSH BORDER OF HUMAN AND RABBIT ENTEROCYTES IN THE BRUSH BORDER OF HUMAN AND RABBIT ENTEROCYTES ARE PRESENT ENZYMES SPECIALIZED IN THE DIGESTION OF ARE PRESENT ENZYMES SPECIALIZED IN THE DIGESTION OF

PROLYL-PEPTIDESPROLYL-PEPTIDES::

33mer (α2-gliadin 56-88)• Prodotto finale della digestione, resistente all’idrolisi a causa

dell’elevato contenuto in proline (13 su 33 residui)

• Contenente 6 copie parzialmente overlappanti di 3 epitopi T: potente stimolatore della risposta T

Khosla & Sollid, 2004

Diminuzione del carico antigenicoDiminuzione del carico antigenico Terapia enzimatica supplementare o digestione di cereali Terapia enzimatica supplementare o digestione di cereali

tossici mezzo di proteasi batterichetossici mezzo di proteasi batteriche

• Prolilendopeptidasi (PEPs) sono enzimi endoproteolitici: al contrario delle proteasi del tratto gi possono digerire sequenze ricche di prolina e ridurre il carico di epitopi T (Hausch 2002, Marti 2005)

• Pretrattamento di glutine con PEPs inibisce lo sviluppo di malassorbimento di grassi e carboidrati in soggetti sottoposti a challenge con 5 g di glutine per 2 settimane (Pyle et al, 2005)

Interferenza con la presentazione della gliadina a cellule TInterferenza con la presentazione della gliadina a cellule T

La deamidazione dei residui di glutamina in acido glutammico, ad opera della transglutaminasi tissutale, è critica per il legame peptide-molecola HLA (HLADQ2 - DQ8)

Possibili strategie:•Inibizione della transglutaminasi•Blocco molecole HLA

gluten peptides

APC

tTG

HLA-DQ2(8)

Enhanced bindingAmplification of the

immune response

deamidation

Q E

T cell recognition in the small intestineTissue damage: Release of intracellular tTG

tissue repair

sT Cell

Amines Protect In Vitro the Celiac Small Intestine From the Damaging Activity of

Gliadin Peptides  

SALVATORE AURICCHIO, GIORGIO DE RITIS, MASSIMO DE VINCENZI, VITTORIO GENTILE, LUIGI MAIURI, ELENA MANCINI, RAFFAELE PORTA, and VALERIA RAIA  

GASTROENTEROLOGY 1990;99: 1668-1674

TERAPIE ALTERNATIVE ALLA DIETAIn vitro,

Tentativi già fatti per deprimere la risposta immune alla gliadina nell’intestino:

a) Blocco del secondo messaggio, tra le cellule che presentano la gliadina e le cellule T, con CTLA4 – Ig solubile (Maiuri et al., 1998)

b) Esposizione alla gliadina + IL10, per indurre cellule T regolatorie gliadino – specifiche (Salvati, 2003)

c) Inibizione dell’ IL15 e della p38 MAP chinasi (Maiuri et al., 2003)

In vivo,

Nel topo la somministrazione di gliadina per via nasale deprime la risposta immune alle proteine (Maurano, 2001).

lume intestinale gliadina

Th1

Th1

CD25IL-2

IFN-

APCHLA-DRICAM-1

B7.1

Th1

Th1

infiammazione

Tr

Tr IL-10

?

Th1

Th1

gliadina

Th1

Th1 APC

Th1

Tr IL-10

IL-10

Tr

IFN-

Th1

HLA-DRICAM-1

B7.1

Tr

TrNO infiammazione

AN ATTEMPT OF SPECIFIC DESENSITISING TREATMENT

WITH GLIADIN IN CELIAC DISEASE

G.PATRIARCA, N. POGNA, G. CAMMAROTA, D. SCHIAVINO. C. LOMBARDO,E. POLLASTRINI, T. DE PASQUALE, A. BUONOMO, F. NOCENTE, L. GAZZA,

D..PIETRINI, L. MIELE, E. NUCERA and G. GASBARRINI

INTERNATIONAL JOURNAL OF IMMUNOPATHOLOGY AND FARMACOLOGY 2005;4:709-714

Fattori della dieta che influenzano il rischio di celiachia

• Eta’ di introduzione

• Quantita’

• Tipo di alimento contenente glutine

• Allattamento al seno

Dieta nel primo anno di vita e rischio di celiachia

• Bambini celiaci rispetto a fratelli non celiaci risultano allattati al seno piu’ a lungo (Auricchio, JPGN 1983)

• Bambini allattati al seno per tre o piu’ mesi mostrano un chiaro ritardo nel manifestarsi della malattia rispetto a bambini non allattati al seno. Nessun effetto dell’epoca di introduzione del glutine (Greco, JPGN 1985)

• Effetto protettivo dell’allattamento al seno. Nessun effetto dell’epoca di introduzione del glutine (Peters, Ann Nutr Metab 2001)

Epoca di introduzione del glutine nel primo anno Epoca di introduzione del glutine nel primo anno di vita e celiachiadi vita e celiachia

In una popolazione a rischio per celiachia (HLA-DR3 In una popolazione a rischio per celiachia (HLA-DR3

positiva), la precoce esposizione al glutine (prima del positiva), la precoce esposizione al glutine (prima del

3° mese) o la ritardata esposizione (dopo il 7° mese), 3° mese) o la ritardata esposizione (dopo il 7° mese),

sono associate ad un significativo aumento nella sono associate ad un significativo aumento nella

comparsa di anticorpi anti-transglutamimnasi (Norris, comparsa di anticorpi anti-transglutamimnasi (Norris,

JAMA 2005)JAMA 2005)

Il futuroIl futuro

Attribuire il rischioAttribuire il rischio

Intervenire nel gruppo ad alto rischioIntervenire nel gruppo ad alto rischio

Quale possibile intervento?

• Posticipare l’epoca di introduzione del glutine

• Somministrare piccole quantita’ di glutine nel corso dell’allattamento al seno

• ?? Introdurre il glutine insieme con molecole “immunomodulanti”

DIPARTIMENTO DI PEDIATRIA DIPARTIMENTO DI PEDIATRIA UNIVERSITA’ FEDERICO IIUNIVERSITA’ FEDERICO II

 R TRONCONE R AURICCHIO MV BARONE L GRECO

G LIMONGELLI M MAGLIO F PAPARO L RAPACCIUOLO D ZANZI

 

INSTITUTE OF FOOD SCIENCE AND TECHNOLOGY INSTITUTE OF FOOD SCIENCE AND TECHNOLOGY CNR, AVELLINO, ITALYCNR, AVELLINO, ITALY

 

M ROSSI C GIANFRANI F MAURANO G MAZZARELLA