Un caso di ipoalbuminemia e molto di

più…UNIVERSITÁUNIVERSITÁ DEGLI STUDI DI NAPOLI DEGLI STUDI DI NAPOLI

“FEDERICO II”“FEDERICO II”DIPARTIMENTO PEDIATRIADIPARTIMENTO PEDIATRIA

AIFDott.ssa Roberta Pisanti

Casi clinici del mercoledì 21 Novembre 2012

TUTORProf. Roberto Berni Canani

ANAMNESI FAMILIAREZio materno: malattia celiaca (dx in età adulta)Madre: ipertireotropinemia transitoria durante la gravidanza Fratello maggiore: ipertireotropinemia (in FU c/o Endocrinologia SUN)

Il caso di Luigi…

Settembre 201111 e 11/12 anni

MOTIVO DEL RICOVERO:

IPOALBUMINEMIA, FEBBRE PERSISTENTE e DOLORI ADDOMINALI

ANAMNESI PERSONALE FISIOLOGICANato a termine (39wk) da PS, gravidanza caratterizzata da oligoidramnios dal VII mese. PN 2800 g. Fenomeni perinatali riferiti normoevoluti. Allattamento materno fino a 12 m. Divezzamento a 6 m. Vaccinazioni: DTP e anti-polio: 3 dosi + richiamo, 3 dosi EpB e Hib, 2 dosi MMR

ANAMNESI PATOLOGICA REMOTA

- A circa 5 anni riferiti episodi di laringospasmo.

- Aprile 2009 (9a+6/12): I riscontro di ipertireotropinemia e anticorpi anti-tireoglobulina positivi.

Ecografia: tiroide nella norma. Follow-up c/o Endocrinologia SUN.

- Settembre 2009 (9a+11/12): Sierologia per celiachia riferita negativa

- Novembre 2010 (11 anni): profilo tiroideo e autoanticorpi nella norma, iposideremia e ipoferritinemia. Pratica terapia marziale. Riscontro di lieve scoliosi dx convessa + atteggiamento cifotico e rallentamento della vel. di crescita attribuito a parafisiologico ritardo pre-puberale.

- Riferiti episodi di congiuntivite durante le ultime due estati.

FINE AGOSTO 2011

OTALGIA, RINITE e dopo alcuni giorni

FEBBRE (TC max 39°C)

ANAMNESI PATOLOGICA PROSSIMA

Paracetamolo per 3 g ricomparsa alla sospensione.

Amoxi-clavulanato x 7 g NO risoluzione (TC>38°C)

Betametasone x 2 g ricomparsa alla sospensione

A META’ SETTEMBRE :ESAMI DI LABORATORIO:

- GB 11.080/mmc (N 19.9%, L 60.7% 6725, M 14,3% 1584, E 1,6%, B 3,5%), GR 5.120.000/mmc, Hb 12.7 g/dL, Ht 38.7%, MCV 75.6 fl, PTL 246.000/mmc

-TG 252 mg/dl, COL 135 mg/dL,

-AST 137 IU/L, ALT 150 UI/L, CREA 0.6 mg/dL, AZO 27 mg/dL

-VES 53mm, PCR negativa

- QPE: Alb 49.2%, α1 5.2% , α2 12% , β 11.8%, γ21.8% ,A/G 0.97

-Esami virologici:

IgG anti-CMV 190 UI/mL, IgM anti-CMV PRESENTI,

IgG anti-EBV-VCA 70 AU/mL, IgM anti-EBV-VCA 45 AU/mL,

IgG anti-Rubeov. 60 UI/mL, IgM anti-Rubeov. neg.; IgG/IgM Toxopl. Neg.

-ESAME URINE e urinocoltura neg.

MONONUCLEOSI

Betametasone per 5 giorni con remissione della sintomatologia piretica ma ricomparsa alla

sospensione.

FINE SETTEMBRE

FEBBRE >38°C

DOLORI ADDOMINALI

EDEMA PALPEBRALE E SCROTALE

per cui il piccolo viene ricoverato c/o

OSP. ANNUNZIATA

ESAMI DI LABORATORIO (Osp.Annunziata):

-EMOCROMO: linfomonocitosi. Il resto nella norma

-Coagulazione: PT 95%, aPTT 38 sec, Fibr.280mg/dL

-PT 3.8 g/L, ALB 1.9 g/L INFUSIONE ALBUMINA E.V.

-Tg 303 mg/dL, AST 54 U/L, ALT 74 U/L, LDH 741 UI/L, CHE 2214 U/L, Na 131,6 mEq/L, Ca 7,1 mg/dL

-IgG 462 mg/dL , IgA 5 mg/dl, IgM 153 mg/dL

-PCR 0.99 (vn <0.5), VES 10mm

-TGA: 0,30 U/mL , EMA: ASSENTI

-COPROCOLTURA: NEGATIVA

INDAGINI STRUMENTALI (Osp.Annunziata):

ECO ADDOME

•Fegato in sede di volume aumentato (DL grande ala 15 cm)

•Numerose nodulazioni linfonodali (d.max di 12 mm) a livello della radice del mesentere

•Modesta falda fluida tra le anse intestinali con pareti a struttura conservata ma incrementate nello spessore (circa 5mm). Il resto nella norma.

RX DIRETTA ADDOME: livelli idroaerei in ambito meso e ipogastrico, in corrispondenza del fianco lat. di sin. e della FIS. Coprostasi marcata in corrispondenza della flessura epatica del colon.

TRASFERIMENTO C/O IL NOSTRO DAP

ALL’INGRESSO c/o AOUP FEDERICO IIEO e PARAMETRI AUXOLOGICI

PESO: 32 Kg (10°pct), ALTEZZA 144 cm (25-50°pct), BMI: 10°pct

TC: 36.5°C, PA 100/50 mmHg, FC 80 bpm, FR 24 apm.

• Condizioni cliniche generali buone. Colorito cutaneo roseo. Cute e mucose normoidratate. • Linfoadenopatia sottomandibolare, laterocervicale, ascellare, inguinale bilaterale (diametro max 0.5x0.5cm), tutti i linfonodi palpabili sono di consistenza normale, mobili sui piani sottostanti, non dolenti alla palpazione e con cute sovrastante nella norma. • Attività cardiorespiratoria regolare. • Addome globoso, trattabile e dolente alla palpazione profonda a livello del fianco sinistro.• Fegato a 2 cm dall’arcata costale di consistenza normale. Polo splenico palpabile di consistenza normale.• Edema palpebrale e scrotale.

ALVO E DIURESI REGOLARI

ASSENZA DI DOLORI ADDOMINALI

ESAMI DI LABORATORIO all’ingresso

-Emocromo: GB 13.700, N 20%(2740), L 69.3% (9449), Eos 2.1%(290), M 7.5% (1030), B 1.1%(150), GR 4.370.000 Hb g/dl 12.70, HCT 32.9%, MCV 75 PLT 385.000

-PT 3.7 g/dl, Alb 2.2 g/dl

-Na 139 mmol/L, K 3.7 mmol/L, Cl 101 mmol/L, Ca tot 7,4 mmol/L, Ca++ 4,5 mmol/L, P 3,1 mmol/L, Fe 36 μg/dL, ferrit 32 ng/mL, crea 0,3 mg/dL, AZO 25 mg/dL, AU 4,2 mg/dL, glu 71 mg/dL, BT 0.16 mg/dL, COL 99 mg/dlL, TG 221 mg/dlL, AST 33 U/L ALT 31 U/L ALP 60 U/L, LDH 585 U/L, CHE 2214, CK 58 U/L, AMS 28 U/L

-PCR 8.77 mg/dL (vn < 5), VES 4 mm

-Coagulazione: PT 94%, aPTT 36 sec, Fibr.290mg/ddL

ESAMI DI LABORATORIO

-IgG1 2,480 g/L (vn 4-11.50), IgG2 0.704 g/L (vn 0.98-4.80), IgG3 0.119 g/L (vn 0.15-1.49), IgG4 0.04 g/L (vn 0.03-2.10)

-Sottopopol. Linfocitarie/striscio periferico: presenza di linfociti citotossici attivati e talora di aspetto monocitoide

-C3,C4, ANA, AMA, Anticorpi anti TG IgA: nella norma

-Profilo tiroideo: TSH 5,330 microU/mL, FT3 2,9 pg/mL, FT4 1.08 ng/mL; autoanticorpi negativi

-NBT test: nella norma; Mantoux: negativa

-Vidal-Wright: negativa

IgG 3.3 g/L (vn 6.04-19.09)IgA <0.061 g/L (vn 0.61-

3.01)IgM 0.492 g/L (vn 0.59-

2.97)IgE totali <2.00

ESAMI DI LABORATORIO

-Anti CMV IgG 8.30 IU/mL e IgM POSITIVE -Anti Rosolia IgG 11.2 IU/mL IgM POSITIVE -AntiVaricella Zoster IgG 767 mIU/mL e IgM neg -Anti EBV-VCA IgG 114 UA/mL e IgM-VCA >160 UA/mL -Anti-HIV, Toxo, Herpes Simplex: neg.

IgG ANTI EBNA: negativoCMV AVIDITY: 0.188 (bassa <0.2)

URINE: CMV DNA qualitativo POSITIVO,

CMV DNA quantitativo 1600 copie/mL

PLASMA: CMV DNA qualitativo POSITIVO, CMV DNA quantitativo 1500

copie/mL; EBV DNA qualitativo NEGATIVO, EBV DNA quantitativo <1000 copie/mL

APPROFONDIMENTI DIAGNOSTICI:

-Consulenza cardiologica ed Ecocardiografia: nella norma

-Rx torace: nella norma

ECOGRAFIA ADDOME COMPLETO :

FEGATO in sede, di DIMENSIONI AUMENTATE (DL lobo destro 160mm), margine inf. dx arrotondato, con ecostruttura conservataMILZA in sede, di DIMENSIONI AUMENTATE (DL 135 mm), ad ecostruttura conservata. PICCOLA FALDA FLUIDA IN FID. ISPESSIMENTI DI ALCUNE ANSE con peristalsi torpida. Multiple formazioni linfonodali di carattere reattivo in regione peritoneale, in particolare a livello della radice del mesentere (max20mmX12mm).

ESAMI DI LABORATORIO

•Steatocrito: negativo•Elastasi fecale: 473 microgE1/gr feci •Parassitologico: negativo•Coprocoltura: negativa•Tampone faringeo: negativo•Urinocoltura: negativa•Es. urine: PS 1022 pH 5.5

CALPROTECTINA FECALE:353 ug/g

ALFA 1 ANTI-TRIPSINA FECALE: >3 mg/g di feci

IPOALBUMINEMIA:FEGATO (difetto di

sintesi)RENE (S.Nefrosica)

CUTE (Ustioni)SEPSI

EMODILUIZIONEMALNUTRIZIONE

INTESTINO

ENTEROPATIA PROTIDO-DISPERDENTE

CAUSE DI ENTEROPATIA PROTIDO-DISPERDENTE

DANNO MUCOSALE

Malattie infiammatorie e ulcerative

• MICI • Infezionio batteriche, parassitarie, virali• Tumori gastrointetinali o adenoK, linfoma, sarcoma di Kaposi• Enteropatia NSAID• Graft versus host disease• Enterocolite Necrotizzante• Ileiti Ulcerative• Post-chemioterapia

Malattie non ulcerative

• Menetrier’s Disease• Gastroenterite eosinofila• Enteropatia allergica• Malattia celiaca• Sprue tropicale• Disordini vasculitici (SLE, HSP)• S. da overgrowth batterico del piccolo intestino• CDG

ALTERAZIONI LINFATICHE

Linfangectasia intestinale primitiva

Linfangectasia intestinale secondaria

• Ostruttivao Crohn o Sarcoidosi o Tbco Linfomao Linfoadenomegalia retroperitoneale (infettiva, post-chemioterapia)

• Da elevata pressione linfaticao insufficienza cardiaca congestizia,o pericardite costrittiva

• SindromicaoTurnero Noonan,o Hennekamo Klippel-Trenaunayo v.Recklighausen after Fontan procedure

Milovic et al. Uptodate 2011 “Protein losing gastroenteropaty”Marjet J.A.M. Braamskamp et al .Eur J Pediatr (2010) 169: 1179-1185

• CMV

EGDS

ASSENZA DI IPERTROFIA GASTRICA

A LIVELLO DEL BULBO E DELLE PORZIONI DUODENALI PRESENZA DI LESIONI BIANCASTRE CON MARCATA IPERTROFIA MUCOSALE

LINFANGECTASIA??? (istologia in corso)

CAUSE DI ENTEROPATIA PROTIDO-DISPERDENTE

DANNO MUCOSALE

Malattie infiammatorie e ulcerative

• MICI • Infezionio batteriche, parassitarie, virali• Tumori gastrointetinali o adenoK, linfoma, sarcoma di Kaposi• Enteropatia NSAID• Graft versus host disease• Enterocolite Necrotizzante• Ileiti Ulcerative• Post-chemioterapia

Malattie non ulcerative

• Menetrier’s Disease• Gastroenterite eosinofila• Enteropatia allergica• Malattia celiaca• Sprue tropicale• Disordini vasculitici (SLE, HSP)• S. da overgrowth batterico del piccolo intestino• CDG

ALTERAZIONI LINFATICHE

Linfangectasia intestinale primitiva

Linfangectasia intestinale secondaria

• Ostruttivao Crohn o Sarcoidosi o Tbco Linfomao Linfoadenomegalia retroperitoneale (infezioni, post-chemioterapia).

• Da elevata pressione linfaticao insufficienza cardiaca congestizia,o pericardite costrittiva

• SindromicaoTurnero Noonan,o Hennekamo Klippel-Trenaunayo v.Recklighausen after Fontan procedure

Milovic et al. Uptodate 2011 “Protein losing gastroenteropaty”Marjet J.A.M. Braamskamp et al .Eur J Pediatr (2010) 169: 1179-1185

CMV

CMV+LINFANGECTASIACase report: «Cytomegalovirus-Associated Protein-Losing Enteropathy Resulting from Lymphangiectasia in an Immunocompetent Child» Hoshina T. et al. Jpn. J. Infect. Dis., 62 (3), 236-238, 2009

TC ADDOME con e senza Mdc•NON si apprezzano evidenti lesioni neoformate peritoneali e/o retro-peritoneali.

• Le ANSE DELL’INTESTINO TENUE MESENTERIALE presentano PARETI IPEREMICHE, lievemente ISPESSITE (in particolare a SEDE DIGIUNALE).

• Discanalizzazione della cornice colica e del sigma/retto con diffusa contestuale coprostasi.

• Multiple linfoadenopatie (diametro max circa 2 cm), alcune tendenzialmente colliquate, alle stazioni mesenteriali (in specie alla radice del mesentere) e all’ilo epatico.

•FEGATO E MILZA DI VOLUME AUMENTATO.

ILEO-COLONSCOPIA

All’ileo distale presenza di iperplasia linfoide. Tutti i segmenti colonici esplorati appaiono macroscopicamente indenni.

Quadro macroscopico nella norma.

Referto istologico: in corso

VIDEO-CAPSULA

VIDEO-CAPSULA DI GIVEN

LC___02-03-26___1014815.avi

LC___03-12-28___1023101.avi

25Sett

26 28 30 1Ott

2 3 4 6 7

A A A A A

PT g/l 3.7 3,8 3,5 4 3.6 4.1 3.5 4 4.1Alb g/l 2.2 2.6 2 2.6 2.3 2.9 2.3 2.7 2.7

LUIGI....la protido-dispersione continua

GANCICLOVIR E.V. (10mg/Kg/die)

7 9 13

AG G G4.1 4 4.22.7 2.

72.9

IN ATTESA DEI REFERTI ISTOLOGICI…

ARRIVANO I RISULTATI DI ALCUNI ESAMI ESEGUITI NEI GIORNI PRECEDENTI

HLA DQ2 POSITIVO

Anticorpi anti TG IgG 41,2 U/mL

EMA IgG: PRESENTI

RICERCA DEPOSITI IgM anti-TRANSGLUTAMINASI2: PRESENTI INTORNO ALLE CRIPTE.

VIDEO-CAPSULA DI GIVEN

LC___02-03-26___1014815.avi

LC___03-12-28___1023101.avi

EGDS Microscopia:Esofago: n.d.r.Fondo, corpo, antro: gastrite cronica minima, in assenza di H. P.Duodeno: appiattimento dei villi, iperplasia delle cripte ed intenso infiltrato infiammatorio linfomonocitario a carico della lamina propria, che farebbe propendere per una condizione di malassorbimento. L’assenza di cospicua quota plasmacellulare, la lieve accentuazione degli eosinofili e gli spiccati fenomeni di linfocitosi intraepiteliale, sia a livello criptico che della superficie, hanno indotto l’effettuazione di indagine immunoistochimica per LCAD, CD4, CD8, CD20 che ha mostrato una prevalente componente di CD8+, che non esclude la possibilità di una MICI, da valutare alla luce dei dati clinico-endoscopici.

INDAGINE IMMUNOISTOCHIMICA PER CMV: NEGATIVA 

ISTOLOGIA (Cons.esterna – Prof.Villanacci):

Gastrite cronica in fase di quiescenza.

Esofagite da reflusso di grado lieve.

DUODENO:

Evidente atrofia dei villi con incremento patologico del n. dei linociti T intraepiteliali, condizione ascrivibile ad una

forma di malassorbimento ed in particolare di:

MALATTIA CELIACA

(lesione tipo 3 sec. Marsh, tipo 3B+3C sec. Marsh modificata da Oberhuber, grado B1+B2 sec. la nuova classificazione proposta

Journal of Clinical Pathology 2005)

Non vi sono elementi riconducibili a MICI.

CAUSE DI ENTEROPATIA PROTIDO-DISPERDENTE

DANNO MUCOSALE

Malattie infiammatorie e ulcerative

• MICI • Infezionio batteriche, parassitarie, virali• Tumori gastrointetinali o adenoK, linfoma, sarcoma di Kaposi• Enteropatia NSAID• Graft versus host disease• Enterocolite Necrotizzante• Ileiti Ulcerative• Post-chemioterapia

Malattie non ulcerative

• Menetrier’s Disease• Gastroenterite eosinofila• Enteropatia allergica• Malattia celiaca• Sprue tropicale• Disordini vasculitici (SLE, HSP)• S. da overgrowth batterico del piccolo intestino• CDG

ALTERAZIONI LINFATICHE

Linfangectasia intestinale primitiva

Linfangectasia intestinale secondaria

• Ostruttivao Crohn o Sarcoidosi o Tbco Linfomao Linfoadenomegalia retroperitoneale (infettiva, post-chemioterapia)

• Da elevata pressione linfaticao insufficienza cardiaca congestizia,o pericardite costrittiva

• SindromicaoTurnero Noonan,o Hennekamo Klippel-Trenaunayo v.Recklighausen after Fontan procedure

Milovic et al. Uptodate 2011 “Protein losing gastroenteropaty”Marjet J.A.M. Braamskamp et al .Eur J Pediatr (2010) 169: 1179-1185

CMV

ILEOCOLONSCOPIA Microscopia:

ILEO: distorsione dei villi per la presenza di infiltrato infiammatorio intenso con accentuazione degli eosinofili (5%) ed espansione follicolare che dalla sottomucosa si espande all’interno della mucosa.

COLON asc. e trasv.: lieve distorsione ghiandolare per la presenza di infiltrato infiammatorio cronico a carico della t.propria e lieve accentuazione della quota di eosinofili con follicoli espansi.

COLON discendente: buona maturazione ghiandolare, edema e lieve infiltrato infiammatorio cronico a carico della lamina propria.

RETTO: buona maturazione ghiandolare, infiltrato infiammatorio cronico a carico della t. propria con lieve accentuazione della quota di eosinofili. Si reperta un follicolo espanso. Si osservano molti istiociti schiumosi con fine granulia intracitoplasmatica come descritto nelle forme di COLITE INFETTIVA

.

Indagine immunoistochimica per CMV: negativa.

25Sett

26 28 30 1Ott

2 3 4 6 7 9 13 14 20 26 2Nov

A A A A AG G G G V V V

D D D DPT g/l

3.7 3,8 3,5 4 3.6 4.1 3.5 4 4.1 4 4.2 4.7 5.5 6.1

Alb g/l

2.2 2.6 2 2.6 2.3 2.9 2.3 2.7 2.7 2.7 2.9 2.9 3.3 3.6

Decorso clinico

APIRESSIADolori addominali sporadici con risoluzione post-evacuativa

Alvo regolare (1 evacuazione di feci normoconformate senza né sangue né muco)

GANCICLOVIR/VALGANCICLOVIR

DIETA SENZA GLUTINE

10 nov

VD6.4

4

CONTESTUALE PROGRESSIVA NORMALIZZAZIONE DEL QUADRO BIOCHIMICO ED EMOCROMOCITOMETRICO

10 Novembre 2011:

PESO: 32.900 Kg (10-25°pct) Benessere clinico

-PT 6.4 g/dL, Albumina 4 g/dL. Indici di funzionalità d’organo ed elettroliti sierici nella norma -IgG 10.600 g/L, IgA <0.061 g/L, IgM 0.953 g/L

-IgG anti CMV 9.90 IU/mL , IgM anti CMV POSITIVE

-IgG anti virus Rosolia 21.2 IU/mL, IgM anti virus Rosolia NEGATIVE

-IgG anti EBV VCA 311 UA/mL, IgM anti EBV VCA 104 UA/mL

-Calprotectina fecale: NEGATIVA

-Alfa1-antitripsina fecale: NEGATIVA

-CMV DNA su plasma: NEGATIVO

VIRUS E MALATTIA CELIACA

Associazione tra malattia celiaca ed infezione da CMV in letteratua

2 CASE REPORT: “Coelic crisis presenting with CMV hepatitis” (Jul2006 Eur J Gastroenterol Hepatol)

“CMV associated gastric ulcers in a patient with celiac disease: conicidence or association? (Oct1997; American J Gastroenterol)

Il ruolo delle infezioni virali gastrointestinali (rotavirus, enterovirus, adenovirus) o epatiche (virus C) come cofattori/triggers nello

sviluppo della malattia celiaca è un’ipotesi ormai datata e supportata da numerosi dati epidemiologici ma…

Meresse et al. Immunity review 2012 “Celiac Disease: an imuological Jigsaw”Plot et al. Autoimmunity Reviews 2009 “Infectious associations of Celiac disease”

e la storia di Luigi non finisce qui…

Marzo 2012

A DIETA SENZA GLUTINE

Buona crescita staturo-ponderale

Nessun problema clinico

Es. di laboratorio praticati c/o centro privato:

Iposideremia/ipoferritinemiaEmocromo: nella norma IgG 1250 mg/dLIgA 230 mg/dLIgM 96.2 mg/dLSierologia per celiachia negativaProfilo tiroideo nella norma

LA NOSTRA DIAGNOSI???

“Malattia celiaca associata ad infezione da CMV manifestatasi in forma di sindrome

mononucleosica con interessamento intestinale.

TAKE HOME MESSAGES

• L’INFEZ. DA CMV PUO’ GENERARE PROBLEMI DI INTERPRETAZIONE DIAGNOSTICA

• L’INFEZIONE DA CMV PUO’ DARE COINVOLGIMENTO GASTRONINTESTINALE ANCHE NEL PAZIENTE IMMUNOCOMPETENTE.

• LA DIAGNOSI DI CELIACHIA VA SEMPRE CRITICAMENTE RICERCATA SPECIE IN PRESENZA DI FAMILIARITA’ POSITIVA + STORIA CLINICA COMPATIBILE.

• LA RITARDATA DISPONIBILITA’ DI REFERTI LABORATORISTICI/ISTOLOGICI/RADIOLOGICI PUO’ GENERARE PROBLEMATICHE NELL’APPROCCIO DIAGNOSTICO.

GRAZIE…