Terapia farmacologica antipsicoticaA che punto siamo ?I. Le ricerche recenti

Angelo Barbato

Trieste 3 Dicembre 2010

Trieste 3 Dicembre 2010

Aree di ricerca

•Farmacoepidemiologia

•Studi clinici controllati

•Studi osservazionali

•Revisioni di letteratura e metanalisi

Trieste 3 Dicembre 2010

Tendenze prescrittiveConfronti internazionali

• Dal 2000 al 2008 dati disponibili per USA, Canada, Australia, Gran

Bretagna, Spagna, Olanda

• Prescrizioni in crescita in tutti i paesi con aumenti da 2 a 6 volte

• Prevalenza fino al 30‰ annua negli adulti (Canada, 2002)

• Crescita dovuta esclusivamente all’aumento degli antipsicotici di seconda generazione

• Gli antipsicotici di seconda generazione raggiungono il 70-90% delle prescrizioni

• Aumento molto marcato nei bambini, negli adolescenti e negli anziani

• Aumento in gran parte dovuto alle prescrizioni nei disturbi bipolari e alle prescrizioni ‘off-label’ in medicina generale

Verdoux et al. Acta Psychiatr Scand 2010

L’Italia in controtendenzaPrescrizioni di antipsicotici in medicina

generale

Prevalenza ‰ adulti

Trifirò et al. Int Clin Psychopharmacol 2010Trieste 3 Dicembre 2010

Prescrizione di antipsicotici in Italia nella medicina territoriale

e nelle strutture pubbliche

Dati 2009

Trieste 3 Dicembre 2010OSMED 2010

Prescrizione di antipsicotici in Italianelle strutture pubbliche

33,5

14,313,6

11,9

6,96 4,3

9,3

Dati 2007

Olanzapina AloperidoloRisperidone QuetiapinaFlufenazina ClozapinaAripiprazolo Altri tipici

OSMED, 2008Trieste 3 Dicembre 2010

Anziani e bambini/adolescentiPrescrizioni di antipsicotici

Prevalenza ‰

0,620,68

0,30,40,50,60,70,80,91,0

1998 2004

Bambini e adolescenti

1998 2004

33,7 36

25

30

35

40

45

50

2000 2005

Anziani

2000 2005

Trieste 3 Dicembre 2010 Clavenna et al. Eur J Pediatr 2007, Trifirò et al. Int Clin Psychopharmacol 2010

Uso degli antipsicotici nella schizofrenia

Tognoni et al. Eur J Pharmacol 1999, Olfson et al. Am J Psychiatry 2009 Trieste 3 dicembre 2010

Confronto tra SGA e placeboMetanalisi degli studi clinici

controllatiFarmaco N % risposta % risposta placebo NNT (IC)

Aripiprazolo 1123 36.2 21.4 7 (5-10)

Olanzapina 582 46.6 26.7 7 (5-16)

Risperidone 997 56.4 30.4 4 (3-6)

Quetiapina 750 43.1 34.1 NV

Aloperidolo 1440 29.3 19.5 9 (6-15)

Trieste 3 Dicembre 2008 Leucht et al. Mol Psychiatry 2009

Trieste 3 Dicembre 2010 Leucht et al. Mol Psychiatry, 2009

Confronto tra SGA e placeboConclusioni degli autori

•The relative small absolute difference in responder rates and the medium ES for change of overall symptoms are striking

•The PANSS total score difference between SGAs and placebo reflects minimal improvement

•The drug-placebo difference diminishes over time

•SGAs are no wonder drugs in terms of efficacy

•The fact that haloperidol arm studies also revealed a moderate effect raises the question whether the effects of antipsychotic

drugs have been previously overestimated •The asymmetrical funnel plot raises the possibility that studies

with negative results have not been published

Confronto tra FGA e SGAMetanalisi degli studi clinici

controllati

Farmaco N studi N casi Differenza vs FGAES

Clozapina 23 1997 0.52 (IC 0.75, 0.29)

Amisulpride 13 1017 0.31 (IC 0.44,0.19)

Olanzapina 28 4966 0.28 (IC 0.38, 0,18)

Risperidone 34 4173 NS

Aripiprazolo 5 2049 NS

Ziprasidone 5 980 NS

Quetiapina 11 2312 NS

Trieste 3 Dicembre 2010 Leucht et al. Lancet 2009

Confronti diretti tra SGAMetanalisi degli studi clinici

controllatisu efficacia e tollerabilità

Trieste 3 Dicembre 2010Leucht et al. Am J Psychiatry 2009, Rummel-Kluge et al. Schizophr Res 2010

• Differenze di efficacia inesistenti o molto piccole (massimo ES olanzapina vs ziprasidone 0.29) di dubbio valore clinico

• Differenze sulla tollerabilità più rilevanti (massimo ES olanzapina vs ziprasidone 0.72) di un certo valore clinico

• Nella scelta del farmaco le piccole differenze di efficacia hanno scarsa importanza rispetto alle differenze sulla tollerabilità e i costi

Differenze tra SGA sull’aumento di peso

AMI ARI CLO OLA QUE RIS ZIP

CLOn=27

NS

n=459

+2.9 kg

ES 0.68

OLAn=671

+2.1 kg

ES 0.39

n=656

+3.9 kg

ES 0.42

n=611

NS

n=1173

+2.7 kg

ES 0.47

n=2302

+2.4 kg

ES 0.53

n=1659

+3.8 kg

ES 0.72

QUEn=1446

NS

n=466

NS

RISn=585

+1 kg

ES 0.24

n=383

NS

n=461

NS

Trieste 3 Dicembre 2010Rummel-Kluge et al. Schizophr Res 2010

Differenze tra SGA sulla colestereolemia

AMI ARI OLA QUE RIS ZIP

CLOn=89

NS

n=31

NS

OLAn=85

NS

n=789

+15.4 mg/dl

ES 0.34

n=986

NS

n=1802

+12.9 mg/dl

ES 0.50

n=1502

+15.8 mg/dl

ES 0.46

QUE

n=1433

+8.61 mg/dl

ES 0.24

n=754

+16 mg/dl

ES 0.33

RIS

n=83+22.3 mg/dl

ES 0.50

n=767

+8.6 mg/dl

ES 0.17

Trieste 3 Dicembre 2010Rummel-Kluge et al. Schizophr Res 2010

Uso di SGA e disturbi metabolici in pazienti con

psicosi

Dati farmacoepidemiologici dagli USA: 1988-2002

Reist et al. J Clin Psychopharmacol, 2007Trieste 3 Dicembre 2008

Mortalità cardiaca in rapporto all’età Persone con disturbi mentali in confronto

alla popolazione generale Massachussets (USA) 1998-2000

3.5 RR

4.9RR

2.2RR

1.5RR

Parks et al., NASMHPD, 2006

Incidenza di morte cardiaca improvvisa

in relazione all’use di farmaci antipsicotici

Tennessee (USA) 1990-2005

Trieste 3 Dicembre 2010

Ray et al. J Clin Psychopharmacol 2009

Nel mondo realeStoria di trattamento nella vita di 66

utenti• 90% del tempo in terapia farmacologica• Politerapia nel 25% dei casi• Cambiamenti di prescrizione molto frequenti (fino a 16

farmaci) anche dopo molti anni• Incremento costante dei dosaggi nel tempo• Scarsa aderenza nel 38% dei casi• Cambiamento del farmaco più frequentemente motivato

ds efficacia insoddisfacente• Discrepanza tra clinici e pazienti sugli effetti collaterali

Trieste 3 Dicembre 2010Jonsson et al. Psychiatry Res 2010

Antipsicotici in età pediatrica

• Rilevante aumento dell’uso in alcuni paesi (Olanda 3,4‰, USA 7‰)

• Prescrizioni ‘off-label’• Differenze tra paesi fino a dieci volte• Evidenze di efficacia limitate• Non indicazioni dalle linee guida• Pochi dati sulle conseguenze a luingo termine• Effetti dismetabolici più marcati che negli adulti

Trieste 3 Dicembre 2010Rani et al. Pediatrics 2008

Aumento di peso e rischi dismetabolici in bambini e adolescenti al primo trattamento con farmaci

antipsicotici(n=505; età 4-19)

Follow-up medio 11 settimaneParametro Olanzapina Risperidone Quetiapina Aripiprazolo

Peso +8.5 kg +5.3 kg +6.1 kg +4.4 kg

Colesterolo +15.6 mg/dl +3.5 mg/dl +9.1 mg/dl +3.8 mg/dl

Trigliceridi +24.3 mg/dl +9.7 mg/dl +37 mg/dl -2.4 mg/dl

Trieste 3 Dicembre 2010Christoph et al. JAMA, 2010

Antipsicotici e disturbi bipolari

• Efficaci negli stati maniacali acuti con differenze rispetto al placebo relativamente piccole (tasso di risposta 48% vs 31%, ES sui sintomi 0,34)

• Efficacia nella terapia di mantenimento dimostrata sulla prevenzione delle ricadute maniacali nei pazienti che hanno risposto in acuto

• Scarsa o nulla efficacia sulle ricadute depressive • Combinazione con stabilizzanti suggerita ( dati

suggestivi ma insufficienti)• Mancanza di dati sulla durata del trattamento

Trieste 3 Dicembre 2010Fountoulakis et al. J Affect Dis 2010