Modulazione farmacologica del ciclo cellulare

REGOLAZIONE DELL’ATTIVITÀ DELLE CHINASI CICLINA-DIPENDENTI

• sintesi/degradazione delle relative cicline

• formazione/dissociazione di complessi con inibitori (p21waf1/cip1; p27kip1; p16ink4A)

• fosforilazione/defosforilazione di Tyr15/Thr14

• fosforilazione/defosforilazione T-loop (Thr160/161)

(ALVOCIDIB)

1. Inibizione EGFr (IC50 = 21 M)2. Inibizione PKA (IC50 = 122 M)3. Inibizione proliferazione cellulare (IC50 = 66 nM)4. Inibizione CDKs

cdk1, cdk2, cdk4, cdk6 (IC50 = ~ 41 nM)

MECCANISMI D’AZIONE DEL FLAVOPIRIDOLO

http://theoncologist.alphamedpress.org/content/vol7/issue90003/images/large/12_fig1B.jpeg

1. Inibizione EGFr (IC50 = 21 M)2. Inibizione PKA (IC50 = 122 M)3. Inibizione proliferazione cellulare (IC50 = 66 nM)4. Inibizione CDKs

cdk1, cdk2, cdk4, cdk6 (IC50 = ~ 41 nM)

MECCANISMI D’AZIONE DEL FLAVOPIRIDOLO

cdk7 (IC50 = 300 nM)

http://theoncologist.alphamedpress.org/content/vol7/issue90003/images/large/12_fig1B.jpeg

5. Inibizione della trascrizione (IC50 > 100 nM)

MECCANISMI D’AZIONE DEL FLAVOPIRIDOLO

Flavopiridol

Ciclina D1XIAPBcl2Mcl1etc.

5. Inibizione della trascrizione (IC50 > 100 nM)

MECCANISMI D’AZIONE DEL FLAVOPIRIDOLO

Possibile effetto anti-HIV?Arresto in G1

Apoptosi

6. Inibizione dell’angiogenesi (IC50 = 50-100 nM)

Destabilizzazione del mRNA per VEGF

MECCANISMI D’AZIONE DEL FLAVOPIRIDOLO

1. Diarrea secretoria2. Ipotensione3. Sindrome proinfiammatoria

EFFETTI TOSSICI DEL FLAVOPIRIDOLO

reversibili

http://www.jci.org/content/vol104/issue12/images/large/JCI9909054.f4.jpeg

http://theoncologist.alphamedpress.org/content/vol7/issue90003/images/large/12_fig1C.jpeg

1. Nausea/vomito2. Iperglicemia3. Tossicità polmonare

EFFETTI TOSSICI DI UCN-01

Overview of the different effects that are observed on overexpression and/or amplification of AURKA.

Schematic representation of AURKA interactions.