Terapia farmacologica dell’epilessia

Anno di comparsa dei moderni antiepilettici

• 1857, bromuri• 1912, fenobarbital• 1938, fenitoina• 1952, primidone• 1955, etosuccimide• 1966, carbamazepina• 1972, valproato• 1974, clonazepam• 1989, felbamato

• 1989, vigabatrin• 1991, lamotrigina• 1993, gabapentina• 1995, topiramato• 1998, tiagabina• 2000, oxcarbazepina• 2001, levetiracetam• 2004, pregabalin• 2004, zonisamide

Farmaci antiepilettici

Antiepilettici tradizionali

• Fenobarbital• Fenitoina• Carbamazepina• Acido valproico• Etosuccimide• Benzodiazepine

Nuovi antiepilettici

• Vigabatrin • Gabapentina • Lamotrigina• Felbamato• Oxcarbazepina• Tiagabina• Topiramato• Levetiracetam• Zonisamide

Indicazioni dei farmaci antiepilettici

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20

40

60

80

100

GB

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epilepsy other indications

IMS data, Sept 2001

Meccanismo generale d’azione

• riducono la diffusione dell’eccitamento da un focus epilettogeno che scarica in modo anormale ai tessuti cerebrali adiacenti.

Dal punto di vista neurochimico:

• stabilizzano le membrane neuronali, bloccando i canali del sodio e del calcio

• possono potenziare la neurotrasmissione inibitoria mediata dal GABA

• possono ridurre la neurotramissione eccitatoria mediata dagli aminoacidi eccitatori

Farmaci antiepilettici

L’attività farmacologica di ogni singolo antiepilettico è la risultante dell’azione combinata di più meccanismi:

Meccanismo d’azione Farmaci

Blocco dei canali del Na+ voltaggio dipendenti

Carbamazepina, Felbamato, Fenitoina, Lamotrigina, Oxcarbazepina, Topiramato, Zonisamide

Blocco dei canali del Ca++ voltaggio dipendenti (tra parentesi il tipo di canale bloccato da ciascun farmaco)

Acido valproico (T), Carbamazepina (L), Etosuccimide (T), Gabapentin (?), Lamotrigina (L, N, P,), Levetiracetam (N), Oxcarbazepina (N, P,), Pregabalin (?), Topiramato (L), Zonisamide (T)

Potenziamento dei sistemi inibitori GABA-mediati

Acido valproico, Benzodiazepine, Felbamato, Fenobarbitale, Gabapentin, Primidone, Tiagabina, Topiramato, Vigabatrin

Antagonismo dei recettori di aminoacidi eccitatori

Felbamato, Topiramato

Johannessen Landmark, Med Sci Monit 2007; 13: 1-7

Bersagli terapeutici dei farmaci antiepilettici nella sinapsi

Antiepilettici di prima generazione

Fenobarbitale1912

Farmacocinetica

• assorbimento lento• poco legato alle proteine plasmatiche (40-

60 %)• viene metabolizzata a livello epatico • lunga emivita plasmatica• induttore degli enzimi microsomiali epatici

Effetti collaterali

• sedazione,nistagmo, diplopia, atassia, vertigini

• discrasie ematiche, osteomalacia

Meccanismo d’azione

• aumenta l’attività inibitoria del GABA legandosi ad un sito recettoriale collegato al complesso del GABA-A

Fenitoina 1938, ricerca di analoghi non sedativi del fenobarbitale

Farmacocinetica

• assorbimento lento• elevato legame alle proteine plasmatiche

(90 %); • viene metabolizzata a livello epatico • cinetica di ordine zero con metabolismo

saturabile• induttore degli enzimi microsomiali epatici

Effetti collaterali

• iperplasia gengivale (20%)• sedazione inferiore a quella indotta dal

fenobarbitale, nistagmo, diplopia, atassia, vertigini

• raramente: rash cutanei, discrasie ematiche; deficit di folati e di vit. D.


• blocca i canali Na+ in modo voltaggio- e frequenza- dipendente

• limita la scarica neuronale ad alta frequenza

• ha azioni sulla conduttanza al Ca + +

e Cl-

Carbamazepina1960: nevralgia del trigemino 1974: efficacia antiepilettica

Farmacocinetica

• assorbimento lento• poco legame alle proteine plasmatiche

(65-85 %); • metabolizzata a livello epatico con

formazione dell’epossido, metabolita attivo

• induttore degli enzimi microsomiali epatici

Effetti collaterali

• sonnolenza inferiore a quella indotta dalla fenitoina, vertigini, atassia, diplopia, modificazioni dell’umore

• ritenzione idrica con iponatremia• rash cutanei• discrasie ematiche (rare)


• blocca i canali Na+ in modo voltaggio- e frequenza- dipendente

• incrementa la conduttanza al K+.• ha effetti sui recettori NMDA, ACh e delle

monoamine.

Interazioni farmacocinetiche

Farmaci le cui concentrazioni diminuiscono in corso di terapia con carbamazepina

CiclosporinaContraccettivi oraliTricicliciWarfarinaAcido valproicoLamotriginaTopiramatoAloperidoloRisperidoneOlanzapina

Farmaci che determinano un aumento delle concentrazioni di carbamazepina

EritromicinaTriacetiloleandomicinaClaritromicinaDiltiazemVerapamilFluoxetinaFluvoxaminaCimetidinaPropossifeneIsoniazide

CARBAMAZEPINA

Acido valproicoanni ‘60: veicolo durante la sperimentazione di molecole ad attività

antiepilettica

Farmacocinetica

• assorbimento rapido• emivita breve• debole inibitore enzimatico

Effetti collaterali

• tremore• aumento di peso• dispepsia, nausea• epatopatia, aumento transaminasi,

in rari casi epatite fulminante

Meccanismi d’azione

• inibisce la degradazione di GABA• blocca i canali Na+ in modo

voltaggio- e frequenza- dipendente• inibisce i canali al Ca2+ e K+ e riduce

il rilascio di glutammato

Etosuccimide

Usi terapeutici

• farmaco di prima scelta nelle assenze

Effetti collaterali

• anoressia, nausea, vomito• sonnolenza o euforia• rare reazioni idiosincrasiche


• blocca selettivamente i canali al Ca2+ voltaggio-dipendenti di tipo T

Benzodiazepine

Uso terapeutico: i. v. nello stato epilettico


• potenziamento della trasmissione GABAergica tramite interazione allosterica con il recettore GABAA(aumento della frequenza di apertura del canale)

Effetti collaterali

• sedazione • rallentamento psicomotorio• amnesia• alterazioni comportamentali• tolleranza e dipendenza!

Uso terapeutico: assenze e crisi miocloniche

Antiepilettici di seconda generazione


• inibizione della GABA-transaminasi Effetti indesiderati

• disturbi del campo visivo spesso irreversibili nel 30-40% dei pazienti

VIGABATRIN


• blocco dei recettori NMDA del glutamato

Effetti indesiderati

• Significativo rischio di reazioni idiosincrasiche: anemia aplastica ed epatossocità

Uso clinico

• Efficace nella sindrome di Lennox-Gastaut

FELBAMATO


• blocco dei canali del sodio voltaggio-dipendenti con diminuito rilascio di aminoacidi eccitatori• inibizione dei canali del calcio ad alto voltaggio


• vertigini, tremore, sonnolenza, cefalea, diplopia, nausea, rash cutanei

Uso clinico

• ampio spettro di efficacia• crisi parziali o secondariamente generalizzate in monoterapia o in

associazione ad antiepilettici tradizionali• possibile efficacia nella fase depressione del disturbo bipolare

LAMOTRIGINA


• blocca i canali del sodio voltaggio-dipendenti, riducendo la scarica neuronale ad alta frequenza e stabilizzando la membrana neuronale

• a differenza della carbamazepina non è un induttore enzimatico


• vertigine, sedazione, diplopia, disturbi gastrointestinali, iponatremia, rash cutanei

Uso clinico

• crisi parziali o secondariamente generalizzate in associazione ad antiepilettici tradizionali

• possibile efficacia nel disturbo bipolare

OXCARBAZEPINA


• aumento della sintesi e del rilascio di GABA• legame con la subunità 2 del canale del calcio di L-tipo


• sonnolenza, vertigini, tremore, astenia

Uso clinico

• poco efficace come antiepilettico• molto utilizzato nel trattamento del dolore neuropatico • potenziale efficacia nel disturbo bipolare

GABAPENTINA


• blocco dei canali del sodio voltaggio-dipendenti con diminuito rilascio di aminoacidi eccitatori • blocco dei recettori AMPA del glutamato• potenziamento della trasmissione GABAergica


• anoressia, perdita di peso, difficoltà di concentrazione e di memoria, nervosismo, depressione

Uso clinico


• potenziale efficacia nel disturbo bipolare, nell’emicrania e nel dolore neuropatico

TOPIRAMATO


• Legame con alcuni canali del calcio


• sonnolenza, astenia, vertigini, cefalea

Uso clinico


LEVETIRACETAM

Principi generali di terapia antiepilettica

Obiettivi Primari della Terapia Antiepilettica

• Controllo completo delle crisi

• Evitamento degli effetti collaterali

• Evitamento di interazioni avverse

• Nessuna interferenza con le attività quotidiane (una/due dosi al dì)

• Buona qualità di vita

• Prevenzione dell’ epilettogenesi (?)

Obiettivi “Attenuati” della Terapia Antiepilettica

• Riduzione della frequenza delle crisi

• Riduzione della gravità delle crisi

• Riduzione della morbidità/mortalità associate alle crisi

• Riduzione del carico di effetti collaterali

• Miglioramento della qualità della vita

Fattori che condizionano la scelta di un antiepilettico

• Spettro di attività (tipo di crisi, sindromi)

• Efficacia

• Profilo di effetti collaterali

• Interazioni farmacologiche

• Facilità d’uso

• Costo

Spettro di attività dei farmaci antiepilettici

EPILESSIE PARZIALI E TONICO-

CLONICHE SECONDARIAMENTE

GENERALIZZATE

ASSENZE

FARMACI CHE LIMITANO LA

SCARICA NEURONALE RIPETITIVA

(inattivando i canali del Na+

voltaggio-dipendenti o potenziando

l’inibizione GABA-mediata)

FARMACI CHE LIMITANO L’ATTIVAZIONE DEI CANALI T PER IL Ca++

Implicazioni cliniche di differenze a livello di meccanismo d’azione

• Potenziamento GABAergico e blocco dei canali Na+ predittivi di efficacia nelle crisi parziali e generalizzate tonico-cloniche

• Un ampio spettro è in genere correlato a meccanismi d’azione multipli

• Probabili vantaggi nell’associare farmaci con meccanismi d’azione diversi

• Farmaci efficaci sulle crisi parziali e tonico-cloniche generalizzate

- fenitoina, difenilidantoina - carbamazepina - fenobarbitale - primidone - altri: tiagabina, -vinil-gaba, levetiracetam

• Farmaci con ampio spettro di attività antiepilettica

- acido valproico - benzodiazepine: diazepam, lorazepam, clonazepam,

- altri: lamotrigina, topiramato

• Farmaci efficaci sulle assenze

- etosuccimide

Spettro di efficacia dei farmaci antiepilettici



• Efficacia




• Costo

Efficacia comparativa dei farmaci antiepilettici

• Non esistono differenze maggiori di efficacia tra i vari farmaci attivi in una specifica sindrome (le differenze sono a livello di tollerabilità)

• Circa il 50% dei pazienti rimane libero da crisi con il farmaco scelto inizialmente. Un ulteriore 10-20% diviene libero da crisi con farmaci di seconda o terza scelta

• La probabilità di risposta varia in rapporto alla forma sindromica (dal 90% di risposta nell’e. mioclonica giovanile a <20% di risposta nella s. di Lennox-Gastaut)



• Efficacia




• Costo

Latenza nella scoperta di importanti reazioni avverse

Latenza nella scoperta di importanti reazioni avverse

PB Sindrome spalla-mano 5-12% 1912 1934

PHT Osteomalacia 1-5% 1938 1967

VPA Epatotossicità 1 : 50.000 1967 1977

(1:1000 sotto i 2 anni)

FBM Anemia aplastica 1 : 4000 1993 1994

VGB Difetti del campo visivo 33% 1989 1997

Incidenza Latenza

Ingrossamento dei lineamenti facciali, irsutismo e acne in una paziente trattata cronicamente con fenitoina

Contrazione di Dupuytren, una possibile complicanza del trattamento cronico con fenitoina e barbiturici

Un caso estremo di acne precipitata da trattamento con fenitoina e fenobarbital

Severo rash morbilliforme

Iperplasia gengivale da fenitoina

Ipertrofia Gengivale da Fenitoina

Rash cutanei da lamotrigina

• Si verificano nel 10% circa dei pazienti, solitamente nelle prime 8 settimane

• L’incidenza é maggiore se la LTG é associata a VPA o CBZ e se l’incremento della posologia é rapido

Sindrome di Stevens-Johnson da antipilettici

• Eritema multiforme e necrolisi epidermica tossica

• La sindrome di Stevens-Johnson si verifica nel 1/100 dei bambini

Sindrome di Stevens-Johnson da antipilettici



• Efficacia




• Costo

• Più di un quarto dei pazienti richiedono terapie antiepilettiche multiple

• La concomitante somministrazione di altri farmaci è comune

• Alcuni farmaci antiepilettici sono potenti induttori enzimatici

• Molti sono metabolizzati da enzimi soggetti ad inibizione ed induzione

• Alcuni antiepilettici hanno un basso indice terapeutico

Interazioni farmacologiche degli antiepilettici

Entità del problema

Induttori ad ampio spettro: Carbamazepina(CYP1A2, CYP3A4, Fenitoina CYP2C9, CYP2C19, Fenobarbitale UGT) Primidone

Induttori CYP3A4: Oxcarbazepina Topiramato (>200 mg/die)

Induttori UGT: Lamotrigina (>300 mg/die)

Induttori enzimatici

Inibitori enzimatici

Acido valproico (UGT, CYP2C9)

Oxcarbazepina, topiramato (debole inibizione del CYP2C19)

Effetto degli AEDs sugli enzimi metabolizzanti

Prevenzione e trattamento delle interazioni avverse

• Utilizzare una politerapia solo se indispensabile

• Evitare associazioni di farmaci con profili simili di effetti avversi (ad es, PB e BZD)

• Conoscere i principali meccanismi di interazione

• Conoscere le interazioni più importanti

• Nell’ambito di una classe di composti, privilegiare quelli con il più basso potenziale di interazione

• Monitorare la risposta clinica e, se, indicato le concentrazioni plasmatiche dei farmaci. Aggiustare la posologia se necessario



• Efficacia




• Costo

Fattori che favoriscono la facilità d’uso

• Ampio spettro• Elevata efficacia, buona tollerabilità• Assenza di controindicazioni• Assenza di interazioni avverse• Cinetica favorevole / una o due dosi al dì• Titolazione rapida• Disponibilità di formulazioni pediatriche • Disponibilità di formulazioni parenterali



• Efficacia




• Costo

Costi diretti per un anno di terapia Costi diretti per un anno di terapia

Dose (mg/d) Costo (Euro)

Fenobarbitale 150 55Fenitoina 300 68Etosuccimide 750 118Carbamazepina 800 155Valproato 1000 164Oxcarbazepina 1200 513 Tiagabina 30 1519 Vigabatrin 2500 1323Lamotrigina 300 1764Gabapentin 2400 2172Topiramato 300 2352Levetiracetam 2000 2697Felbamato 2400 3793

Pazienti potenzialmente a rischio

• Neonati, lattanti, bambini

• Anziani• Donne in età fertile• Patologie psichiatriche• Altre patologie cerebrali• Malattie epatiche o renali• Patologie autoimmuni• Malattie metaboliche• Terapie associate (es., ciclosporina)

• Difetti tubo neurale, spina bifida, difetti cranio-facciali, anomalie scheletriche e cardiache

Antiepilettici in gravidanza Potenziale teraogeno

Fenitoina

Carbamazepina

Acido valproico

• Difetti tubo neurale, spina bifida, difetti cranio-facciali, ipoplasia ungueale, anomalie cardiache

• Sindrome fetale idantoinica (orecchie a basso impianto, collo corto, naso piccolo, microstomia, ritardo della crescita e psicomotorio)

Malformazioni fetali da antiepilettici

Spina bifida

Labiopalatoschisi

Indicazioni al monitoraggio delle concentrazioni plasmatiche dei farmaci antiepilettici

• Valutazione della compliance

• Individualizzazione della posologia della fenitoina

• Prevenzione diagnosi di tossicità

• Prevenzione ed identificazione di interazioni farmacologiche

• Ottimizzazione posologia in situazioni caratterizzate da alterata farmacocinetica

Range di concentrazioni ottimali degli antiepilettici

Fenitoina 10-20 mg/L

Fenobarbitale 15-40 mg/L

Carbamazepina 4-12 mg/L

Acido valproico 40-100 mg/L

Etosuccimide 50-100 mg/L

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