Terapia antipertensiva e riduzione del danno d’organo ...

A.O. “G. Salvini”A.O. “G. Salvini”Garbagnate MilaneseGarbagnate Milanesegg

Terapia antipertensiva e riduzioneTerapia antipertensiva e riduzioneTerapia antipertensiva e riduzione Terapia antipertensiva e riduzione del danno d’organo cardiorenale del danno d’organo cardiorenale nel soggetto iperteso diabeticonel soggetto iperteso diabetico

Dott. Sergio Antonio BerraDott. Sergio Antonio Berra

Mortalità dovuta ai principali fattori di rischio globale Mortalità dovuta ai principali fattori di rischio globale (WHO World Health Report 2002)(WHO World Health Report 2002)(WHO World Health Report 2002)(WHO World Health Report 2002)

8000

70007000

6000

(x 1

00

0) Alta mortalità, Paese in via di sviluppo

Più bassa mortalità, Paese in via di sviluppoPaese industrializzato

5000

4000

ttri

buib

ile

3000

2000orta

lità

at

1000

0

M

0

Iper

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iom

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Taba

cco

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Inat

tività

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ject

ions

schi

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ccup

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Sost

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cite

Fum

o in

door

Ezzati et al., Lancet 2002

Pollu

zion

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Inqu

inam Espo

Peso

i

Bass

o c

onsu

mo

Acqu

a in

quin

ata

Uns

afe

h e

Fatt

ori d

i ris

Goals of Hypertension TreatmentGoals of Hypertension Treatment

Cardio-, cerebrovascular deathCardio-, cerebrovascular death

CAD / MI / CHFCAD / MI / CHFSTROKESTROKE

ACTION, CAMELOT, HOPE, EUROPA, PEACE, PROGRESS

LVHLVHPRESERVE, LIFE

AtherosclerosisAtherosclerosis INSIGHT-IMT, ELSA, PREVENT, NORMALISE,

BP reduction Organ protection

BP reduction Organ protection

EndothelialEndothelial ENCORE, TREND

SECURE Organ protectionOrgan protection

DysfunctionDysfunctionDMDM INSIGHT, ABCD,

,

HTNHTN FACET, CAPPP, UKPDS

Continuum della malattia cardiovascolare e renale

Stadio CHFESRD Stadio Terminale

CHFESRD

Eventi cardiovascolariInsufficienza renaleProgressione

Eventi cardiovascolari aterosclerosi

Insufficienza renale cronica

InizioCoronaropatia IVS

Albuminuria Proteinuria

“ a rischio ”Anziani, Diabete, Ipertensione

Anziani, Diabete, Ipertensione

MALATTIA CARDIOVASCOLARE

MALATTIA RENALE CRONICA

Il continuumIl continuum cardiovascolarecardiovascolare

Coronaropatia

Rottura della placcaAterosclerosi

Infarto miocardicoDisfunzione Angiotensina IIendoteliale

Dilatazione/Rimodellamento

Fattori di rischio

Scompenso cardiaco

Ipertensione

Cardiopatia terminaleIperlipidemiaDiabete

Ruolo Ruolo dell’angiotensina II nella progressione del dell’angiotensina II nella progressione del danno ateroscleroticodanno ateroscleroticodanno ateroscleroticodanno aterosclerotico

Attivazione di NADH ossidasi nella cellula

Angiotensina II

ossidasi nella cellula endoteliale

↑ O2↑ recettori LOX-1

↑ Ossidazione LDL e uptake dei macrofagi

O2

LDL ossidate

O2↑ Uptake di LDL ossidate

↓NO

Interferenza con la vasodillatazione endotelio-

mediata

Accumulo di lipidi nella

placcaLesione cellula

endotelialeFormazione

di cellule schiumose

NADH = nicotinamide adenine dinucleotide.Vaughan DE. Circulation. 2000;101:1496-1497.

Sviluppo dell’aterosclerosi

CelluleS hi

StrieLi idi h

LesioneI t di Ateroma

PlaccaFib

Lesione/rotturali tSchiumose Lipidiche Intermedia Ateroma Fibrosa complicata

7da

ta 1

1/06

/07

IpercolesterolemiaIpercolesterolemia

ep. A

IFA

in d

Adattato da Stary HC et al. Circulation. 1995;92:1355-1374.

De

CV Mortality Risk Doubles withEach 20/10 mm Hg BP Increment*Each 20/10 mm Hg BP Increment

6

7

8

CVmortality 4

5

6

o yrisk

2

3

4

0

1

SBP/DBP (mm Hg)

115/75 135/85 155/95 175/105

*Individuals aged 40-70 years, starting at BP 115/75 mm Hg.Lewington S, et al. Lancet. 2002; 60:1903-1913.

JNC 7. JAMA. 2003;289:2560-2572.

BP Reductions as Little as 2 mm Hg Reduce the Risk of CV Events by Up to 10%Reduce the Risk of CV Events by Up to 10%

• Meta-analysis of 61 prospective, observational studies

• 1 million adults1 million adults

• 12.7 million person-years

7% reduction in risk of ischemic

2 mm Hg decrease in mean SBP

heart disease mortality

10% reduction in risk of stroke mortality

Lewington S et al. Lancet 2002;360:1903-1913.

y

Blood Pressure Classification of ESH/ESC/

CategoryCategory Systolic Systolic DiastolicDiastolicg yg y yy

Optimal Optimal < 120 < 120 and and < 80< 80

Normal Normal 120120--129129 and / orand / or 8080--8484

High normal High normal 130130--139139 and / orand / or 8585--8989gg //

Grade 1 HTNGrade 1 HTN 140140--159159 and / orand / or 9090--9999

Grade 2 HTNGrade 2 HTN 160160--179179 and / or and / or 100100--109109

Grade 3 HTNGrade 3 HTN 180180 and / orand / or 110110Grade 3 HTNGrade 3 HTN 180180 and / orand / or 110110

ISHISH 140140 and and < 90< 90

Journal of Hypertension 2007;25:1105-1187.

Blood Pressure Classification of JNC-7

NormalNormal <120<120 andand <80<80

BP ClassificationBP Classification SBP mmHgSBP mmHg DBP mmHgDBP mmHg

NormalNormal <120<120 andand <80<80

PrehypertensionPrehypertension 120120––139139 oror 8080––8989

Stage 1 HTNStage 1 HTN 140140––159159 oror 9090––9999

Stage 2 HTNStage 2 HTN >>160160 oror >>100100

*The Seventh Report of the Joint National Committee on Prevention,

Detection, Evaluation and Treatment of High Blood Pressure

JAMA. 2003;289:2560-72.

Correlazione tra valori pressori e Correlazione tra valori pressori e insufficienza renale terminale ininsufficienza renale terminale ininsufficienza renale terminale in insufficienza renale terminale in 332,544 uomini (MRFIT)332,544 uomini (MRFIT)

200

250

of

ES

RD

n-Y

ears

150

200

ed

Rate

o0

Pers

on

50

100

80 8485-89

90-99100-109

≥110

e-A

dju

ste

er

10

0,0

0

0 <8080-84

Ag

eP

e

≥180 160-179 140-159 130-139 120-129 <120

Sistolica (mmHg)

Adapted from Klag MJ, et al. N Engl J Med. 1996;334(1):13-18.© Massachusetts Medical Society

Diabete e Ipertensione:Diabete e Ipertensione:Le più comuni cause di ESRDLe più comuni cause di ESRDLe più comuni cause di ESRDLe più comuni cause di ESRD

Diagnosi Principali nei pazienti che iniziano la dialisiDiagnosi Principali nei pazienti che iniziano la dialisi

Glomerulonefrite

13%Altro

10% No. di pazienti700a)

Diabete50.1%

Ipertensione27%

Proiezione95% CI

00

600

700

520 240(mig

liaia

300

400

500 520 240

in d

ialis

i

100

200

300

243 524

281 355

pazi

enti

1984 1988 1992 1996 2000 2004 20080

100 r2=99.8%No.

United States Renal Data System. Annual data report. 2000.

IL RISCHIO CARDIOMETABOLICO

PUNTI DA DISCUTERE

IMPLICAZIONI CLINICHE DEL DIABETEIMPLICAZIONI CLINICHE DEL DIABETEMELLITO DI TIPO 2 ED ALTERATA FUNZIONERENALE

OBIETTIVI PRESSORI E STRATEGIETERAPEUTICHE

IMPLICAZIONI CLINICHE

DIABETE MELLITODIABETE MELLITODIABETE MELLITODIABETE MELLITO

SINDROME METABOLICA

ALTERATA FUNZIONE RENALE

Aumento del rischio cardiovascolare associato al Aumento del rischio cardiovascolare associato al di b tdi b tdiabetediabete

Causa di morte Rischio Relativo IC 95%

2.8 2.0–3.7IctusCoronaropatia 3.2 2.9–3.5

Altre cause CV 2.3 1.8–2.9

Tutte le patologie CV 3.0 2.8–3.3

T tt lTutte le cause 2.5 2.4–2.7

Stamler J, Vaccaro O, Neaton JD, Wentworth D, MRFIT Group.Diabetes Care 1993;16:434-443

L’entità del danno vascolare è aumentata nei L’entità del danno vascolare è aumentata nei pazienti diabeticipazienti diabetici

Rigidità arteriosa

pazienti diabeticipazienti diabetici

Grandi arterieGrandi arterieRigidità arteriosa

PATOD

Rischio CV

MICROCIRCOLAZIONEMICROCIRCOLAZIONE

Rarefazione capillareRid i d ll f i ti t l

Creager M et al. Circulation 2003; 108:1527-1532

Riduzione della perfusione tissutale

Studio HOORN sulla rigiditàStudio HOORN sulla rigiditàStudio HOORN sulla rigidità Studio HOORN sulla rigidità arteriosa nei pazienti diabeticiarteriosa nei pazienti diabetici

La rigidità della parete arteriosa è un fattore La rigidità della parete arteriosa è un fattore

determinante nella patologia CV legata a:determinante nella patologia CV legata a:

–– Incremento di pressione arteriosaIncremento di pressione arteriosaIncremento di pressione arteriosaIncremento di pressione arteriosa

–– Incremento di massa ventricolareIncremento di massa ventricolare

–– Riduzione della perfusione coronaricaRiduzione della perfusione coronarica

Il diabete è associato all’aumento della rigiditàIl diabete è associato all’aumento della rigiditàIl diabete è associato all aumento della rigidità Il diabete è associato all aumento della rigidità

vascolare e all’incremento del rischio CVvascolare e all’incremento del rischio CV

Henry RM et al. Circulation 2003; 107:2089-2095

Il rimodellamento microvascolare causa Il rimodellamento microvascolare causa rarefazione capillarerarefazione capillare

Incremento del rapporto Normotensione pp

parete/lume

Riduzione del lumeRiduzione del lume

OcclusioneOcclusione funzionale Ipertensione

Rarefazione capillare

Levy BI. J Hypertens. 2006; 24(suppl 5):6-9.

Prevalenza di diabete mellito in pazienti sottoposti ad angioplastica coronarica nel corso del periodoad angioplastica coronarica nel corso del periodo

1996-2006

30

25nti

20

15e di

paz

iedi

abet

e

10

5

Per

cen

tual

con

d

01996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005

n=1122 n=1511 n=1602 n=1581 n=1425 n=1362 n=1548 n=1624 n=1538 n=1626

P

Anno

2005 vs 1996, p<0.001

Dilmanian H. Am J Cardiol, 2007

Peso corporeo in pazienti sottoposti ad angioplastica coronarica nel corsoad angioplastica coronarica nel corso

del periodo 1996-200685

84.5

84ti (

kg)

8483.5

8382.5so

paz

ien

t

82

81.581M

edia

pes

81

80.51996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005

n=1122 n=1511 n=1602 n=1581 n=1425 n=1362 n=1548 n=1624 n=1536 n=1626

AAnno

2005 vs 1996, p=0.0008



DIABETE MELLITODIABETE MELLITO

SINDROME METABOLICASINDROME METABOLICA


Eventi cardiovascolari in 1742 pazienti ipertesi suddivisi in base al numero dei componentisudd s s u o d o po

della Sindrome MetabolicaEventi CV / 100 anni-pazienteEventi CV / 100 anni paziente

5.275.276

2 972 973.353.354

5

1.541.541.961.96

2.972.97

3

1.541.54

1

2

1 2 3 4 5 0

Schillaci G et al. JACC 2004

Fattori di rischio metabolici

Prevalenza di Microalbuminuria in soggetti con e senza Sindrome Metabolicacon e senza Sindrome Metabolica

Microalbuminuria (%)

12

14( )

Donne

Uomini

8

10Uomini

6

8

2

4

Normale Sindrome0

metabolica

Palaniappan et al. Am J Hypertens, 2003

metabolica

Spessore Intima-Media Carotideo e Indice di Rigidità Vascolare in 471 Soggetti con e senza g gg

Sindrome Metabolica, suddivisi in quartili di etàIMT carotide (mm) Rigidità carotide

0.7

11

12

0.6

9

10

0 4

0.5

6

7

8

0 3

0.4

4

5

6

1° 2° 3° 4°

Quartili di età

0.31° 2° 3° 4°

Quartili di età

4

Scuteri A et al. J Am Coll Cardiol, 2004

Senza sindrome metabolica Con sindrome metabolica

Prevalenza di modificazioni strutturali del ventricolo sinistro (Rimodellamento Concentrico e Ipertrofia ( p

Ventricolare Sinistra) in 437 pazienti ipertesi con e senza Sindrome Metabolica

SindromeMetabolica

Senza Sindrome Metabolica

50 50

*40

50

40

50

30 30%%

10

20

10

20

CR LVH CR + LVH0

10

CR LVH CR + LVH0

10

Cuspidi C et al. J Hypertens 2004* p < 0.01* p < 0.01

CR LVH CR + LVH CR LVH CR + LVH

Patterns Geometrici del VS in relazione all’età (giovani=gruppo I, media età=gruppo II, anziani=gruppo III)

i i t i Si d M t b liin ipertesi con e senza Sindrome Metabolica

LVH LVH Concentrica LVH Eccentrica

** ******40

%

80

%

40

%

**

**

**3060 30

**

**

2040 20

0

10

0

20

0

10

Gruppo I Gruppo II Gruppo III0


MS Senza MS


S Se a S

Cuspidi C. et al. Am J Hypertens 2007

Nuovo sviluppo di Ipertrofia Ventricolare Sinistra nei soggetti con Sindrome Metabolica: ggStudio Pamela 10 anni di follow-up (n=1412)

45

50

30

35

40

20

25

30%

5

10

15

0

5

SM - SM +

Mancia

RAS Activity in CVD RAS Activity in CVD ---- changing over time, and depends changing over time, and depends it f th di d biditit f th di d biditon severity of the disease and comorbidityon severity of the disease and comorbidity

European Heart Journal 2005;26, 2361–2367.



SINDROME METABOLICA


Effetto corretto della Concentrazione Urinaria di Albumina sull’Hazard Ratio per Morte CardiovascolareAlbumina sull Hazard Ratio per Morte Cardiovascolare

6 0

5.0

6.0

4.0

Ratio

2.0

3.0

Haz

ard

1.0

0.0

1 10 100 1000

Concentrazione Urinaria di Albumina (mg/l)

1584 C = 880 Z Hillege H et al. Circulation 2002; 106:1777


Significato Prognostico della Creatininemia

Eventi CV (100 pz/anno)5

3.53.54

1.51.5

2.32.3 2.32.3

2

3

1

Quartili di Distribuzione della Creatinina

I II III IV0

Schillaci G et al. Arch Intern Med 2001

Incidenza di Morte CV, Ictus e Infarto Miocardico in Pazienti Con e Senza Anamnesi Positiva

per Patologia CV o Diabete (DM) con UACR Sopra o Sotto il Valore Mediano

Morte CV Ictus Infarto Miocardico

10 20 10

6

8

12

16

6

8

4

6

8

12

4

6

2 4 2

-CVD -DM CVD o DM0

-CVD -DM CVD o DM0

UACR < 1 406 UACR>1 406

-CVD -DM CVD o DM0

Olsen MH et al. J Hum Hypertens 2004; 18:453-459

UACR < 1.406 UACR >1.406

Rischio relativo di endpoint primario ed eventi CV in soggetti ipertesi con e senza proteinuria, suddivisi in relazione alla

l d ll ti i (< 60 l/ i > 60 l/ i )clearance della creatinina (< 60 ml/min vs > 60 ml/min).Studio VALUE

1.447 (1.229-1.704)0.941 (0.801-1.105)Primario 0 9 (0 80 05)

1.263 (0.969-1.647)0.848 (0.661-1.088)

<60 ml/min≥60 ml/min

MI<60 ml/min

1.902 (1.531-2.363)1.048 (0.828-1.326)

≥60 ml/min

CHF<60 ml/min≥60 ml/min

1.320 (1.010-1.725)0.913 (0.699-1.192)Infarto


1.312 (1.129-1.524)1.032 (0.872-1.221)Morte


Ruilope J Hypertens Ruilope J Hypertens 2007

0 0.5 1 1.5 2 2.5

Per gruppi con proteinuria vs proteinuria assente

Clearance della creatinina e microalbuminuria in differenti gruppi di soggetti con e senza Sindrome

Metabolica e diverso assetto glicemico

100

80

p NS P=0.000 Anova (Trend) p NS P=0.001 Anova (Trend)

m2)

90

80

60

ml/

min

/1.7

3

(mg/

24

h)

8040

eati

nin

a (m

bum

inu

ria

(

7020

lear

ance

cre

Mic

roal

b60 0

C

Non MSnormoglicemico

MSnormoglicemico

MS compromessi

Glicemiaa digiuno

MSdiabetico


MSnormoglicemico

MS compromessi

Glicemiadi i

MSdiabetico

Segura, J Am Soc Nephrol 2004

a digiuno a digiuno

Trattamento anti-ipertensivo : obietti i e st ategieobiettivi e strategie

Di b t llit di ti 2Diabete mellito di tipo 2

Sindrome MetabolicaSindrome Metabolica

Insufficienza renale e nefropatiaInsufficienza renale e nefropatia diabetica

Tassi di mortalità cardiovascolare in funzione della pressione sistolica in soggetti maschi p gg

con e senza diabete

300

250

scol

are

ne-

ann

i)

200

250

100te c

ardi

ovas

000

0 p

erso

150

100

50

Mor

t

(per

10

0

<120 120-139 140-159 160-179 180-199 >200

P i i t li

Stamler, Diabetes Care 1993

Pressione sistolica

Distribuzione dei valori di pressione arteriosa in 9 studi condotti in Italia suarteriosa in 9 studi condotti in Italia su

40.829 ipertesi trattati40

3539,0

32 6%)

30

25

32,6

pazi

enti

(%

20

15

cen

tual

e di

10

54 5

9,2 8,3

5,1

Per

Ottimale(<120/80 mmHg)

Normale(120-129/80-84

mmHg)

Normale-alta(130-139/80-85

mmHg)

0Grado 1

(140-159/90-99 mmHg)

Grado 2 o 3(>160/>100

mmHg)

ISH(>140/<90

mmHg)

4,5

Volpe, J Hypertens 2007

n=1831 n=3739 n=3374 n=15.904 n=13.297 n=2081

Controllo pressorio in pazienti ipertesi diabetici(< 130/80 mmHg) e non diabetici (< 140/90 mmHg)

studio ASCOT (Lancet 2005)

70

80

50

60

0

40

50

20

30

0

10

Di b ti i N di b ti iStudio ASCOT Lancet 2005

Diabetici Non diabetici

ASCOTASCOT--LLA subanalisi: LLA subanalisi: Atorvastatina riduce gli eventi cardiovascolari nei pazientiAtorvastatina riduce gli eventi cardiovascolari nei pazientiAtorvastatina riduce gli eventi cardiovascolari nei pazienti Atorvastatina riduce gli eventi cardiovascolari nei pazienti con diabete e ipertensionecon diabete e ipertensione

Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial – Lipid Lowering Armg p g

14PlaceboRRR 23%

Eventi CV/

12

10

PlaceboRRR = 23%HR = 0.77 (95% CI, 0.61–0.98) p = 0.036

procedure,eventi

cumulativi* (%)

8

6 Atorvastatina

n = 2532, C-LDL basale 128

(%)4

2

C LDL basale 128 mg/dL

00.50 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0 3.5

Follow-up (anni)

* Infarto miocardico non fatale, mortalità CV, angina instabile, angina stabile, aritmie, ictus, TIA, arteriopatia periferica, trombosi retinica, rivascolarizzazioni

Sever PS et al. Diabetes Care. 2005;28:1151-7

Prevalenza dei fattori di rischio cardiovascolare in 15 studi condotti in Italia su 52 715 ipertesi15 studi condotti in Italia su 52.715 ipertesi

trattati e non trattati

60

55 950

40

55,9

zien

ti (

%)

30

20

28,7

36,4

ntu

ale

di p

az

20

1015,0

Per

cen

Fumo Ipercolesterolemia Sovrappeso o obesità

0Diabete mellito


n=15.144 n=29.473 n=19.162 n=7903

Studi sulla riduzione dei valori pressoriStudi sulla riduzione dei valori pressorinel diabete associato a ipertensionenel diabete associato a ipertensionenel diabete associato a ipertensionenel diabete associato a ipertensione

e danno vascolaree danno vascolare

UKPDSUKPDS1. La riduzione dei

valori pressoriUKPDSUKPDS

HOTHOT

valori pressori riduce marcatamente il

ABCDABCDdanno macro e micro-vascolare

ll’IACC

SystSyst--EurEur

nell’IA.

2 Ruolo fondamentaleSystSyst EurEur

BP TRIALISTSBP TRIALISTS

2. Ruolo fondamentaledel controllo pressorio ottimaleBP TRIALISTSBP TRIALISTS pnel diabetico

Trattamento antiipertensivo l di b t llit di ti 2nel diabete mellito di tipo 2

Soglia pressoria per l’inizio del trattamento

Obiettivo pressorio

Classi di farmaci raccomandate

ESH/ESC 2007 guidelines

Trattamento antiipertensivonel diabete mellito di tipo 2:nel diabete mellito di tipo 2:

soglia pressoria per l’inizio del trattamento

L’inizio del trattamento farmacologico è raccomandabile anche nei soggetti conraccomandabile anche nei soggetti con valori pressori nel range normale alto 130-139/85-89 mmHg

Tale approccio è fondamentale in di i lb i ipresenza di microalbuminuria per

prevenire lo sviluppo di nefropatia diabeticadiabetica


Stratificazione del rischio CV in quattro categoriecategorie

(2007 ESH/ESC Guidelines )Pressione arteriosa (mmHg)

Grado 1 Grado 2 Grado 3Normale Normale alta

Altri fattori di rischioPAS 140-159o PAD 90-99

PAS 160-179o PAD 100-109

PAS ≥ 180o PAD ≥ 110

PAS 120-129o PAD 80-84

PAS 130-139o PAD 85-89

Altri fattori di rischio,danno d’organo o presenzadi patologia concomitante

Rischio aggiuntoelevato

Rischio aggiuntomoderato

Rischio aggiuntobasso

Rischionella media

Rischionella media

Nessun fattore di rischioaggiunto



3 o più fattori di rischio



1-2 fattori di rischio Rischio aggiuntomolto elevato

Rischio aggiuntomolto elevato

Ri hi i tRi hi i tRi hi i t



3 o più fattori di rischio,SM, Danno d’organoo Diabete

Ri hi i t



Ri hi i t Rischio aggiuntomolto elevato


Rischio aggiuntomolto elevatoMalattia CV o renale



Trattamento antiipertensivol di b t llit di ti 2nel diabete mellito di tipo 2:

obiettivo pressorio del trattamento

PA clinica < 130/80 mmHg

PA ambulatoria ?PA ambulatoria ?

PA automisurata ?PA automisurata ?


Condizioni che favoriscono l’uso di specificheclassi di farmaci rispetto ad altre:classi di farmaci rispetto ad altre:

gli ANGIO II ANTAGONISTI

Scompenso cardiacoPost-infartoNefropatia diabeticaNefropatia diabeticaIpertrofia ventricolare sinistraMicroalbuminuria/proteinuriaFibrillazione atrialeFibrillazione atrialeSindrome metabolicaTosse indotta da ACE-inibitori


Condizioni che favoriscono l’uso di specifiche classi di farmaci rispetto ad altre:classi di farmaci rispetto ad altre:

gli ACE-INIBITORI

Scompenso cardiacoDisfunzione ventricolare sinistraPost-infartoN f ti di b tiNefropatia diabeticaNefropatia non diabeticaIpertrofia ventricolare sinistraIpertrofia ventricolare sinistraAterosclerosi carotidea Microalbuminuria/proteinuria/pFibrillazione atrialeSindrome metabolica


Angiotensina II Aumenta la Permeabilitàdell’Albuminadell Albumina

attraverso lo strato di Podociti Transepiteliale

14Transepiteliale

passaggio di FITC-BSA

(% fluorescenza nel *12

13

compartimentobasolaterale)

*

10

11

8

9

10

7

8

L’effetto dell’Ang II sulla permeabilità dell’albumina attraverso i podociti differenziati è

Controllo Ang II 10-7 M6

Macconi et al., 2002

stata determinata mediante la misurazione del passaggio transepiteliale albumina sierica bovina marcata con fluoresceina isotiocinato (RTC-BSA) dal compartimento apicale a

quello delle camere Transwell.

RENAAL: Variazione della Proteinuria vs Basale

20

40 Variazione percentuale media

P

0

-20p < 0.00135% Riduzione totale

L

-60

-40

0 12 24 36 48

Mesi

60

P (+CT) 762 632 529 390 130

Proteinuria misurata come rapporto albumina:creatinina urine dalla prima visita del mattino

( )L (+CT) 751 661 558 438 167

Curve di Kaplan-Meier della Percentuale di Pazienti con l’End Point Composito Primario e i suoi singolil’End Point Composito Primario e i suoi singoli

PlaceboRiduzione del rischio,16%

End point Composito Primario

Placebo

Riduzione del rischio, 25%

Raddoppio della Creatininemia

30

%50%

Losartan

P = 0.02Composito Primario

Losartan

25%P = 0.006

Creatininemia

10

20

20

30

40

No. a rischioPlaceboLosartan

762751

689692

554583

295329

3652


762751

689692

554583

295329

3652

0 12 24 36 480

0 12 24 36 480

10


Nefropatia in stadioterminale


Nefropatia in stadioterminale o morte

30

%

40

50

%

Losartan

28%P = 0.002

Losartan

20%P = 0.01

terminale o morte

10

20

20

30

40

No. a rischioPlacebo 762 715 610 347 42


0 12 24 36 48Mesi di studio

00 12 24 36 48

Mesi di studio

0

10

RENAAL Study, N Engl J Med 2001

PlaceboLosartan

762751

715714

610625

347375

4269

aceboLosartan

6751

5714

6 0625

3375 69

Randomized Olmesartan And Diabetes Randomized Olmesartan And Diabetes MicroAlbuminuria Prevention Study (ROADMAP)MicroAlbuminuria Prevention Study (ROADMAP)

Studio randomizzato, in doppio cieco, placeboStudio randomizzato, in doppio cieco, placebo--controllato, multicontrollato, multi--nazionale, multinazionale, multi--centrico, con 2 gruppi di trattamento, condotto su centrico, con 2 gruppi di trattamento, condotto su 4400 pazienti di entrambi i sessi (età 184400 pazienti di entrambi i sessi (età 18--75 anni) affetti da diabete 75 anni) affetti da diabete ti 2 l lt i f tt di i hi di lti 2 l lt i f tt di i hi di ltipo 2 e con almeno un ulteriore fattore di rischio cardiovascolare tipo 2 e con almeno un ulteriore fattore di rischio cardiovascolare (dislipidemia, ipertensione, obesità o abitudine al fumo). (dislipidemia, ipertensione, obesità o abitudine al fumo).

I pazienti sono stati randomizzati ad un trattamento della durata di I pazienti sono stati randomizzati ad un trattamento della durata di 5 anni con olmesartan 40 mg o placebo. 5 anni con olmesartan 40 mg o placebo.

L’obiettivo primario è determinare la differenza di incidenza/tempo L’obiettivo primario è determinare la differenza di incidenza/tempo all’insorgenza della microalbuminuria tra i pazienti del gruppo all’insorgenza della microalbuminuria tra i pazienti del gruppo olmesartan e quelli del gruppo placebo. Obiettivo secondario è olmesartan e quelli del gruppo placebo. Obiettivo secondario è d t i l’i id di ti di i / li did t i l’i id di ti di i / li dideterminare l’incidenza di eventi cardiaci e/o renali e di determinare l’incidenza di eventi cardiaci e/o renali e di microangiopatia.microangiopatia.

I risultati sono attesi per il 2012.I risultati sono attesi per il 2012.

2007 ESH/ESC GUIDELINESJournal of Hypertension 2007; 25: 1105-1187Journal of Hypertension, 2007; 25: 1105-1187

Monoterapia vs terapia di associazione

M t t BPLieve aumento della BPRischio CV basso/moderatoObiettivo BP convenzionale

Marcato aumento BPRischio CV elevato/

molto elevatoObiettivo BP convenzionaleObiettivo BP più basso

Singolo farmaco a basso dosaggio

Combinazione di due farmacia basso dosaggio

Awareness, Treatment, and Control ofAwareness, Treatment, and Control of Hypertension Hypertension Have Not Increased Significantly in the USAHave Not Increased Significantly in the USAHave Not Increased Significantly in the USAHave Not Increased Significantly in the USA

80NHANES: National Health and Nutrition Examination SurveysNHANES: National Health and Nutrition Examination Surveys

68 70

55 5459

73

60

70

80)*

51

31

55 54

3440

50

60

ulat

ion

(%

31

10

29 27

10

20

30

US

popu

0

10

NHANES II(1976-1980)

NHANES III (1988-1991)

NHANES III(1991-1994)

NHANES (1999-2000)

Aware Treated Controlled†

(1976-1980) (1988-1991)[Phase I]

(1991-1994)[Phase II]

(1999-2000)

* Adults with hypertension aged 18 to 74 years.† Controlled: BP <140/90 mm Hg.

Chobanian AV et al. JAMA 2003;289:2560–2572

Adequate BP Control is Also Low in EuropeAdequate BP Control is Also Low in Europe

Controlled at <140/90 mmHg Controlled at <160/95 mmHg

FinlandGermanyScotland

It lPolandRussiaSpain

EnglandFrance

HungaryItaly

BelgiumCzech Republic

England

% controlled

0 10 20 30 40

Erdine S. ESC Scientific Newsletter 2000

Multiple Antihypertensives are often Needed to Achieve Goal BP

i T t BP (mmHg ) N f tih t i t

Needed to Achieve Goal BP

Trial

UKPDS 1

Target BP (mmHg )

DBP < 85

No. of antihypertensive agents1 2 3 4

UKPDS

ABCD2

3

DBP < 85

DBP < 75

MDRD

HOT4

5

MAP < 92

DBP < 80

AASK5

IDNT6

MAP < 92

SBP < 135/DBP < 85

DBP- diastolic blood pressure; MAP - mean arterial pressure; SBP- systolic blood pressure

4. 2. 5. 3. J

1. UKPDS 38.BMJ. 1998 Hansson et al. Lancet , 1998Estacio RD et al. Am J Cardiol. 1998 Kusek JW et al. Control Clin. Trials. 1996Lazarus JM et al. Hypertension, 1997 6. Lewis EJ et al. N Engl Med . 2001

Choice of Antihypertensive Drugs Choice of Antihypertensive Drugs –– JBSJBS

90

708090

405060

EstOvest

102030

OvestNord

010

1°Trim

2°Trim

3°Trim

4°TrimTrim. Trim. Trim. Trim.

Heart 2005;91(Suppl V):1–52.

Percentuale di pazienti ipertesi in buon controllo pressorio al termine del periodo

di studio (6 o 9 mesi) in relazione a differenti schemi terapeutici

P = 0.05

70%

60%62%

BP

g

P = 0.01

50%

40%

30%

47%49%

62%

zien

ti c

on

/90

mm

Hg

30%

20%

10%% d

i paz

<1

40/

0%Combinazione a basso dosaggio

( 180)

Monoterapia sequenziale

( 176)

Stepped-care

(n=177)

Studio STRATHE , Mourad , J Hypertens 2004

(n=180) (n=176)

Trattamento antiipertensivo nella SindromeTrattamento antiipertensivo nella Sindrome Metabolica


Obiettivo pressorio


Sebbene non vi siano ancora sufficienti evidenzeSebbene non vi siano ancora sufficienti evidenze scientifiche si ritiene che possano essere applicati gli stessi criteri utilizzati per il diabete mellito di tipo 2


per il diabete mellito di tipo 2

Aumentato rischio di diabete. Nuovo riscontro o il t tt e to tii e te i ocon il trattamento antiipertensivo

convenzionale (D/BB)SHEP STOP II NORDIL ALLHAT INVEST SCOPE

CAPP ALLHAT INSIGHT STOP II LIFE ALPINE70

60

*+90.0

po D

M %

60

50 *+43.2

o di

svi

lup 40

30*

+29.6

*

*+33.0

+23.3

Ris

chio

20

10

+14.7 *+12.3

+4.2

+14.9+18.4

+1 5

*+14.5

Confronto PL ACEI ACEI ACEI CA CA CA CA CA ARB ARB ARB

Anni 3 6.1 5.0 4.9 4.5 3.5 4.9 5.0 2.7 4.8 3.7 1.0

0+1.5

Mancia G

Trattamento antiipertensivo nellaTrattamento antiipertensivo nella Sindrome Metabolica

Iniziare con ACE-Inibitori o Angio II antagonisti

Associare, se necessario, calcio-antagonisti diidropiridinici o non diidropiridinici

In caso di insufficiente controllo pressorioIn caso di insufficiente controllo pressorio aggiungere, come terzo step, tiazidico a bassa dose

ESH/ESC 2007 guidelinesESH/ESC 2007 guidelines

Trattamento antiipertensivonella insufficienza renale

e nella nefropatia diabeticap

Strategia del trattamento:bi tti i i f i liobiettivi pressori e funzionali


Impatto della riduzione della pressione sistolica sul rischiosistolica sul rischiodi endpoint renale

2.0

1.5

1.0

0 5) 0.5

0.0In (

RR

)

-0.5

-1.0

-1.5<121 121- 131- 141- 151- 161- 171- >180

130 140 150 160 170 180

Pohl , J Am Soc Nephrol 2005

130 140 150 160 170 180

SBP follow-up (mmHg)

Trattamento antiipertensivoTrattamento antiipertensivo e nefroprotezione

Ridurre la PA a valori < 130/80 mmHg, o inferiori se proteinuria > 1 g/die.p g/

Ridurre significativamente la proteinuriaRidurre significativamente la proteinuria, sino alla normalizzazione, se possibile.

L’ i i i di ti bi tti i i f dL’acquisizione di questi obiettivi si fonda generalmente su una terapia di combinazione con più farmaci compresop pun diuretico dell’ansa.


Riduzione della Proteinuria con il trattamentodi Combinazione ARB e ACEI in Pazientidi Combinazione ARB e ACEI in Pazienti

con Nefropatia Primitiva

Combinazione Valsartan Benazepril0

/die

)

2

-1

otei

na (

g/

-3

-2

Pro

*-4

* p < 0.05 vs benazepril

-5

2277 CSegura J, J Renin Angiotensin Aldosterone 2003

p p

SBP e DBP medie in posizione seduta in Pazienti con Diabete Mellito di Tipo 2, Ipertensione e Microalbuminuriap , p

prima e durante Trattamento con Candesartan 16 mg, Lisinopril 20 mg o l’associazione

Pressione Sistolica (mmHg)

Pressione Diastolica(mmHg)

170 Candesartan

Lisinopril(mmHg)

160

Lisinopril

Combinazione

95

100

150 90

95

140

80

85

Tempo (settimane) Tempo (settimane)

-4 0 4 8 12 16 20 24130

-4 0 4 8 12 16 20 2475

2279 CMogensen CE, BMJ 2000

Antagonisti dell’Angiotensina II Recettoriali:Elevata vs Standard Trial Clinici

su pazienti con disfunzione renale, LVH e insufficienza cardiaca cronica

RENAAL: LOSARTAN 100 mg/die 71% di pazienti

IDNT: IRBESARTAN 300 mg/die 73% di pazienti

IRMA: IRBESARTAN 300 mg/die 50% di pazientiIRMA: IRBESARTAN 300 mg/die 50% di pazienti

LIFE: LOSARTAN 100 mg/die > 50 % di pazienti

CHARM: CANDESARTAN 32 mg/die > 60 % di pazienti

ROADMAPROADMAP:: OLMESARTANOLMESARTAN 4040 mg/diemg/die ongoingongoing studystudyROADMAPROADMAP:: OLMESARTANOLMESARTAN 4040 mg/diemg/die ongoingongoing studystudy

Obiettivi di un approccio terapeutico integrato nel pazientepaziente

con danno renale e diabete

Pressione arteriosa < 120/80 mmHg/ g

Proteinuria < 0.5 g/24 h

LDL < 100 mg/dl

LDL+VLDL < 130 mg/dl

Hbglic < 7.5%

RISCHIO CARDIOVASCOLARE NELL’IPERTESO

strategia articolata

Interazione medico e paziente

V l t t tt il i hi CV l b lValutare e trattare il rischio CV globale

Raggiungere i target pressori con terapia sartoriale

Ricercare il danno d’organo ed indurne la regressione

Blood Pressure Management – JNC 7

Without compelling indicationsp g

Stage 1 HTN, thiazide-type diuretics most

Stage 2 HTN, 2-drug combination

With compelling indicationsWith compelling indications

(DM, CKD, Stroke, high CAD risk, post-MI, CHF)

Drugs for the indications

Goal BP: < 140/90 mm HgGoal BP: < 140/90 mm Hg

(< 130/80 mm Hg for DM & CKD)

JAMA. 2003;289:2560-72.

Choice of Antihypertensive Drugs Choice of Antihypertensive Drugs ---- ESCESCChoice of Antihypertensive Drugs Choice of Antihypertensive Drugs ESCESC

The major classes are suitable for the initiation The major classes are suitable for the initiation and maintenance of therapy.and maintenance of therapy.

EmphasisEmphasis on identifying theon identifying the firstfirst class of drugs toclass of drugs toEmphasisEmphasis on identifying the on identifying the first first class of drugs to class of drugs to be used is probably be used is probably outdated outdated by the need to use by the need to use two or more drugs in order to achieve goal bloodtwo or more drugs in order to achieve goal bloodtwo or more drugs in order to achieve goal blood two or more drugs in order to achieve goal blood pressure.pressure.

The choice of drugs will be influenced by manyThe choice of drugs will be influenced by manyThe choice of drugs will be influenced by many The choice of drugs will be influenced by many factorsfactors

ii i i / fi i / f–– patientpatient’’s previous experience / preferences previous experience / preference

–– risk profile, TOD, CVD or renal disease or DMrisk profile, TOD, CVD or renal disease or DM

–– cost of drugscost of drugsJournal of Hypertension 2003;21:1011-53.

Antihypertensives in ESH/ESC GuidelinesAntihypertensives in ESH/ESC Guidelines

Condition Condition TreatmentTreatment

ISH (elderly)ISH (elderly) Diuretics, CCBsDiuretics, CCBs

Metabolic syndromeMetabolic syndrome ACE inhibitors, ARBs, CCBsACE inhibitors, ARBs, CCBs

Diabetes mellitusDiabetes mellitus ACE inhibitors, ARBsACE inhibitors, ARBsDiabetes mellitusDiabetes mellitus ACE inhibitors, ARBsACE inhibitors, ARBs

PregnancyPregnancy CCBs, methyldopa, BBsCCBs, methyldopa, BBsPregnancyPregnancy CCBs, methyldopa, BBsCCBs, methyldopa, BBs

Mancia G et al. J Hypertens 2007; 25:1105-1187.


Subclinical organ damage Subclinical organ damage TreatmentTreatmentg gg g

LVHLVH ACE inhibitors, CCBs, ARBsACE inhibitors, CCBs, ARBs

Asymptomatic Asymptomatic th l ith l i

CCBs, ACE inhibitorsCCBs, ACE inhibitorsatherosclerosis atherosclerosis

MicroalbuminuriaMicroalbuminuria ACE inhibitors, ARBssACE inhibitors, ARBssMicroalbuminuriaMicroalbuminuria ACE inhibitors, ARBssACE inhibitors, ARBss

Renal dysfunctionRenal dysfunction ACE inhibitors, ARBsACE inhibitors, ARBsRenal dysfunction Renal dysfunction ACE inhibitors, ARBsACE inhibitors, ARBs



Clinical event Clinical event TreatmentTreatment

Previous strokePrevious stroke Any BPAny BP--lowering agentlowering agent

Previous MIPrevious MI BBs, ACE inhibitors, ARBsBBs, ACE inhibitors, ARBs

Angina pectorisAngina pectoris BBs, CCBsBBs, CCBsAngina pectorisAngina pectoris BBs, CCBsBBs, CCBs

Heart failureHeart failure Diuretics, BBs, ACEDiuretics, BBs, ACEHeart failureHeart failure Diuretics, BBs, ACE Diuretics, BBs, ACE inhibitors, ARBs, inhibitors, ARBs, antialdosterone agentsantialdosterone agents



Clinical event Clinical event TreatmentTreatment

Recurrent AfRecurrent Af ARBs, ACE inhibitorsARBs, ACE inhibitors

Permanent AfPermanent Af BBs, nonhydropyridine CCBsBBs, nonhydropyridine CCBs

ESRD/proteinuriaESRD/proteinuria ACE inhibitors, ARBs, loopACE inhibitors, ARBs, loopESRD/proteinuriaESRD/proteinuria ACE inhibitors, ARBs, loop ACE inhibitors, ARBs, loop diureticsdiuretics

PADPAD CCBsCCBsPADPAD CCBsCCBs


Effects of Different BP-Lowering Regimens on g gOutcome Trials

Greater BP reduction: superior in stroke, CV events.

ACEI vs PLB: better in stroke CHD CHF CV events CVACEI vs PLB: better in stroke, CHD, CHF, CV events, CV mortality, total morality.

CCB PLB b tt i t k CHD CV t CV t litCCB vs PLB: better in stroke, CHD, CV events, CV mortality.

ARB vs PLB: better in stroke, CHF, CV events.

ACEI vs D/BB: no difference in outcome.

ACEI vs CCB, D/BB vs CCB: better in CHF.,

Blood Pressure Lowering Treatment Trialists’ Collaboration Lancet 2003;362:1527–35.Blood Pressure Lowering Treatment Trialists’ Collaboration Lancet 2003;362:1527–35.

Lo dose di retics in O tcomes TrialsLow-dose diuretics in Outcomes Trials

Superior to placebo in stroke, CHD, CHF, CVD events,

CVD mortality total mortalityCVD mortality, total mortality.

BB, CCB, ACEI, ARB – not better in any outcome.

Superior to CCB in CHF, CVD events.

Superior to ACEI in stroke CHF CVD eventsSuperior to ACEI in stroke, CHF, CVD events.

Superior to BB in CVD events.

Superior to α–blocker in CHF, CVD events.

JAMA. 2003;289:2534-44.

ACEI & ARB in Renin-Angiotensin System ACEI & ARB in Renin-Angiotensin System

AngiotensinogenRenin

NONO

Angiotensin I

ReninBradykinin

ACE Non-ACE Enzymes (eg, chymase)

Angiotensin II

ACE

Inactive Fragments

ACEIACEI

g

ARB

AT1 Receptor

•Vascular dysfunction (constriction/hypertrophy) HTN / atherosclerosis

•Cardiac hypertrophy/ fibrosis/ remodeling LVH

•GFR / glomerulosclerosis / aldosterone nephropathy

Glomerular Hemodynamics

ACEI / ARBsE > A arteriolar vasodilation

Intraglomerular capillaryg p ypressure

CCBs (DHP eg Amlodipine)CCBs (DHP, eg. Amlodipine)A > E arteriolar vasodilation

Intraglomerular capillary pressure

DUET DUET ---- ACEI and ARBACEI and ARB

Indication / Evidence for Combining ACEI and ARBIndication / Evidence for Combining ACEI and ARB

IndicationIndication Indication for Dual RASIndication for Dual RASIndicationIndication Indication for Dual RAS Indication for Dual RAS Inhibition?Inhibition?

HypertensionHypertension Not standard, possibly inNot standard, possibly inHypertensionHypertension Not standard, possibly in Not standard, possibly in LVH, microalbuminuria, DMLVH, microalbuminuria, DM

Systolic Heart FailureSystolic Heart Failure Yes, when symptoms Yes, when symptoms yy , y p, y ppersist persist despite diuretic, BB, and despite diuretic, BB, and ACEIACEI

PostPost--MI InfarctionMI Infarction NoNo

Nephroprotection (DM)Nephroprotection (DM) YesYes

Nephroprotection (NonNephroprotection (Non--DM)DM)

YesYesEuropean Heart Journal 2005;26, 2361–2367.

DUEL DUEL ---- ACEI vs ARBACEI vs ARB

ARB-MI ParadoxARB MI Paradox

Biological Plausibility

AT2 MMP 1AT2 receptor -- MMP-1

AT4 receptor -- PAI-1AT4 receptor PAI 1

Clinical Evidence

Meta-analysis -- MI

BPLTTC Regression Meta-analysis

BPLTTC: Blood Pressure Lowering Treatment Trialists CollaborationCirculation. 2006;114:838-854.

SWOT in 4 Antihypertensives

DrugsDrugs Strength & Strength & OpportunityOpportunity

Weakness & ThreatWeakness & Threatpp ypp y

DiureticsDiuretics EvidenceEvidence--BasedBasedCheapCheap

Metabolic side effectsMetabolic side effects““FancyFancy”” drugsdrugsCheapCheap ““FancyFancy”” drugsdrugs

CCBsCCBs Broad spectrumBroad spectrum Physical side effectsPhysical side effectsppRelatively cheapRelatively cheap

yyA/A in AMI, CHF, CKDA/A in AMI, CHF, CKD

ACEIsACEIs Vascular/renal Vascular/renal protection protection Combination therapyCombination therapy

Physical side effects Physical side effects ARBsARBs

Combination therapyCombination therapy

ARBsARBs Heart/renal protectionHeart/renal protectionCombination therapyCombination therapy

AMI paradox ? Price AMI paradox ? Price ACEIsACEIs

Awareness, Treatment, and Control ofAwareness, Treatment, and Control of Hypertension Hypertension Have Not Increased Significantly in the USAHave Not Increased Significantly in the USAHave Not Increased Significantly in the USAHave Not Increased Significantly in the USA

80NHANES: National Health and Nutrition Examination SurveysNHANES: National Health and Nutrition Examination Surveys

68 70

55 5459

73

60

70

80)*

51

31

55 54

3440

50

60

ulat

ion

(%

31

10

29 27

10

20

30

US

popu

0

10

NHANES II(1976-1980)

NHANES III (1988-1991)

NHANES III(1991-1994)

NHANES (1999-2000)

Aware Treated Controlled†

(1976-1980) (1988-1991)[Phase I]

(1991-1994)[Phase II]

(1999-2000)

* Adults with hypertension aged 18 to 74 years.† Controlled: BP <140/90 mm Hg.

Chobanian AV et al. JAMA 2003;289:2560–2572

Adequate BP Control is Also Low in EuropeAdequate BP Control is Also Low in Europe

Controlled at <140/90 mmHg Controlled at <160/95 mmHg

FinlandGermanyScotland

It lPolandRussiaSpain

EnglandFrance

HungaryItaly

BelgiumCzech Republic

England

% controlled

0 10 20 30 40

Erdine S. ESC Scientific Newsletter 2000

Multiple Antihypertensives are often Needed to Achieve Goal BP

i T t BP (mmHg ) N f tih t i t

Needed to Achieve Goal BP

Trial

UKPDS 1

Target BP (mmHg )

DBP < 85

No. of antihypertensive agents1 2 3 4

UKPDS

ABCD2

3

DBP < 85

DBP < 75

MDRD

HOT4

5

MAP < 92

DBP < 80

AASK5

IDNT6

MAP < 92

SBP < 135/DBP < 85

DBP- diastolic blood pressure; MAP - mean arterial pressure; SBP- systolic blood pressure

4. 2. 5. 3. J

1. UKPDS 38.BMJ. 1998 Hansson et al. Lancet , 1998Estacio RD et al. Am J Cardiol. 1998 Kusek JW et al. Control Clin. Trials. 1996Lazarus JM et al. Hypertension, 1997 6. Lewis EJ et al. N Engl Med . 2001

Choice of Antihypertensive Drugs Choice of Antihypertensive Drugs –– JBSJBS

90

708090

405060

EstOvest

102030

OvestNord

010

1°Trim

2°Trim

3°Trim

4°TrimTrim. Trim. Trim. Trim.

Heart 2005;91(Suppl V):1–52.

ASCOTASCOT--BPLA: AngloBPLA: Anglo--Scandinavian Cardiac Scandinavian Cardiac Outcomes TrialOutcomes Trial--Blood Pressure Lowering ArmBlood Pressure Lowering ArmOutcomes TrialOutcomes Trial--Blood Pressure Lowering ArmBlood Pressure Lowering Arm

1567 3984

23822226

P P i E d i t

Relative additional benefit (ITT) 16%Significance level 5%

Power: Primary Endpoint

9098Significance level 5%Power 80%Estimated sample size 18,000Persons with events 1150Persons with events 1150

Total Recruited 19,257 Lancet 2005;366: 895–906.Lancet 2005;366: 895–906.

Treatment Algorithm to BP Targets < 140/90 mm Hg Treatment Algorithm to BP Targets < 140/90 mm Hg (< 130/80 H i DM P ti t )(< 130/80 H i DM P ti t )(< 130/80 mm Hg in DM Patients)(< 130/80 mm Hg in DM Patients)

add add

atenolol 50-100mgatenolol 50-100mg Norvasc 5-10 mgNorvasc 5-10 mg

add add

Bendroflumethiazide-K 1 25 2 5 mg

Bendroflumethiazide-K 1 25 2 5 mg

perindopril 4-8 mgperindopril 4-8 mg

add

1.25-2.5 mg1.25-2.5 mg

Doxaben XL 4-8 mgDoxaben XL 4-8 mg

addAdditional drugs, eg. moxonidine/ spironolactoneAdditional drugs, eg. moxonidine/ spironolactone

Lancet 2005; 366: 895–906.Lancet 2005; 366: 895–906.

ASCOTASCOT BPLA I l i C it iBPLA I l i C it iASCOTASCOT--BPLA Inclusion CriteriaBPLA Inclusion Criteria

Screening and baseline BPScreening and baseline BPScreening and baseline BP Screening and baseline BP

≥≥ 160/100 mm Hg untreated,160/100 mm Hg untreated,

≥≥ 140/90 mm Hg following treatment with 1 or 140/90 mm Hg following treatment with 1 or

more drugsmore drugsmore drugsmore drugs

Age 40Age 40--79 years 79 years

No previous MI or current clinical CHDNo previous MI or current clinical CHD

3 or more risk factors for a future CV event3 or more risk factors for a future CV event3 or more risk factors for a future CV event3 or more risk factors for a future CV event

Lancet 2005; 366: 895–906.Lancet 2005; 366: 895–906.

Blood Pressure Over Time by GroupBlood Pressure Over Time by Group

163.9163.9

180AtenololAtenolol--based Regimenbased Regimen NorvascNorvasc--based Regimenbased Regimen

164 1164 1

160160

m H

g 164.1164.1 137.7137.7

136.1136.1

140140

120120Mean difference=2·7, p=0·0001

mm

94.594.5

120120100100

94.894.8 79.2 79.2 77.477.4

8080Mean difference=1·9, p=0·0001

baselinebaseline 11 22 33 44 55

6060

yearsyearsbaselinebaseline 11 22 33 44 55

Lancet 2005; 366: 895–906.Lancet 2005; 366: 895–906.

Effect of treatment on All EndpointsEffect of treatment on All EndpointsPrimary Endpoint

Non-fatal MI plus fatal CHD

Secondary Endpoints

hazard ratio0.90.9

Total CV events & proceduresTotal coronary events

Non-fatal MI* plus fatal CHDAll-cause mortality

0.870.870.870.870.840.84

0.890.89All cause mortalityCardiovascular mortalityFatal and non-fatal stroke

Fatal and non-fatal heart failure

0.890.890.760.760.770.770.840.84

Tertiary EndpointsUnstable angina

Chronic stable anginaPeripheral arterial disease

0.680.680.980.980.650.65Peripheral arterial disease

Serious arrhythmiasDevelopment of diabetes mellitusDevelopment of renal impairment

Post Hoc endpoints

1.071.070.700.700.850.85

Post-Hoc endpointsPrimary endpoint + coronary revascularisation procedures

CV death + MI + Stroke

0.860.86

0.840.84

* Excluding silent MI favours Norvasc favours atenolol

0.60 0.70 1.00 1.45 2.00Lancet 2005; 366: 895–906Lancet 2005; 366: 895–906

ACEIs Trials in Stable CAD

patients with eventsdrug/ placebo

p<0.001HOPE 651/826

EUROPA p<0.001904/1043

p=0.35

EUROPA

PEACE

p904/1043

1284/1311 p 0.35PEACE 1284/1311

0 5 1

favours drug favours placebo

1 250.5 1hazard ratio

1.25

Ipertensione e Ipertensione e Danno RenaleDanno Renale

What about of incidence of endWhat about of incidence of end--stagestagerenalrenal disease ?disease ? (USA 1992(USA 1992 2000)2000)renalrenal disease ?disease ? (USA 1992(USA 1992--2000) 2000)

Rate per million population350

AII causes of ESRD 300

350

200

250

H t i *

Diabetes*

100

150

Glomerulonephritis

Hypertension*

50

100

Trends in incident rates of ESRD, by primary diagnosis(adjusted for age gender race)

1992 1994 1996 1998 2000* These disease categories

were treated as being mutuallyexclusive

0

Chabanian AV, Bakris GI, Blach HR et al. and the National High Blood Pressure Education Program Coordinating Committee.Seventh Report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation and Treatment of High Blood Pressure.Hypertension 2003;42:1206-52.

(adjusted for age, gender, race).

Rischi associati all’ipertensioneRischi associati all’ipertensioneRischi associati all ipertensioneRischi associati all ipertensione

•• MalattieMalattie cerebrovascolaricerebrovascolari

•• CardiopatiaCardiopatia ischemicaischemica

•• InsufficienzaInsufficienza cardiacacardiaca

•• InsufficienzaInsufficienza renalerenale

•• ArteriopatiaArteriopatia perifericaperiferica

Condizioni cliniche associateCondizioni cliniche associate

Malattia cerebrovascolare: Malattia renale:ictus ischemicoemorragia cerebraleattacco ischemico transitorio

nefropatia diabeticaalterazione della funzionalità renale(creatinina plasmatica M > 133,F > 124 µmol/L; M > 1 5 F > 1 4

Cardiopatia:

F > 124 µmol/L; M > 1,5, F > 1,4 mg/dl) proteinuria (> 300 mg/24h)

Vasculopatia perifericaCardiopatia:infarto miocardicoanginarivascolarizzazione coronarica

R ti ti tscompenso cardiaco Retinopatia avanzata:emorragie o essudati, papilledema

ESH/ESC Guidelines, 2003

Meccanismi del danno Meccanismi del danno renalerenale

• Iperfiltrazione

• Disfunzione glomerulare

• Proteinuria

• Iperplasia delle cellule mesangiali

• Processi infiammatori intrarenali

• Disfunzione endoteliale

PRESSIONE ARTERIOSA

Hypertension and Chronic Renal Disease: Hypertension and Chronic Renal Disease: Hemodynamic AbnormalitiesHemodynamic Abnormalities

C diMean BP

Total SystemicVascular Resistance= X

CardiacOutput

Increased Cardiac Output IncreasedDecreasedVasodilationp

Intravascular Volume↓ Glomerular filtration↓ Sodium excretion

Vasoconstriction↑ Adrenergic Stimuli↑ Angiotensin II

Vasodilation↓ Prostacyclin↓ Nitric oxide↓ EDHF*↓ Sodium excretion

↑ Extracellular Fluid↑ Renal Nerve ActivityMyocardial Performance

↑ Endothelin↑ Endothelium-derived

Contracting Factors↑ h b

↓ EDHF

Myocardial Performance↑ Adrenergic Activity

↑ Thromboxane

*Endothelium-derived

Textor SC. Atlas of Diseases of the Kidney, 2001.

Hyperpolarizing Factors

Insufficienza renale cronica: Insufficienza renale cronica: classificazioneclassificazione

Creatinina sierica ≥ 1.4 mg/dL (donna)≥ 1 5 mg/dL (uomo)≥ 1.5 mg/dL (uomo)

Clearance della creatinina < 60-70 ml/min/1.78mq

Insufficienza renale cronica: lieve/moderata/severa/uremia

Cl ifi i K/DOQIClassificazione K/DOQI

Classe I CrCl ≥ 90 mL/minClasse II CrCl = 89-60 mL/minClasse III CrCl = 59-30 mL/minClasse IV CrCl = 29 15 mL/minClasse IV CrCl = 29-15 mL/minClasse V CrCl < 15 mL/min

Kidney Disease Outcome Quality Initiative

Fattori che influenzano la prognosigDanno d’organo Diabete mellito

Ipertrofia ventricolare sinistra (ECG: Sokolow-Lyons > 38 mm; Cornell > 2440 mm*ms;

Glicemia a digiuno 7,0 mmol/L (126 mg/dl)

Cornell > 2440 mm ms; ecocardiogramma: IMVS M ≥ 125,F ≥ 110 g/m2)

Glicemia postprandiale > 11,0 mmol/L (198 mg/dl)

Evidenza ecografica di ispessimento della parete arteriosa (spessore medio-intimale carotideo ≥ 0,9 mm) o placche ateromasichecarotideo ≥ 0,9 mm) o placche ateromasiche

Lieve incremento della creatinina plasmatica(M 115-133, F 107-124 µmol/L; ( µM 1,3-1,5, F 1,2-1,4 mg/dl)

Microalbuminuria (30-300 mg/24 ore;

ESH/ESC Guidelines, 2003

rapporto albumina/creatinina M ≥ 22, F ≥ 31 mg/g; M ≥ 2,5, F ≥ 3,5 mg/mmol)

Fattori di rischio per la progressione Fattori di rischio per la progressione p p gp p gdella malattia renaledella malattia renale

ModificabiliModificabili Non modificabiliNon modificabiliod cabod cab o od cabo od cabIpertensioneIpertensione EtàEtà

Albuminuria/ProteinuriaAlbuminuria/Proteinuria RazzaRazzaAlbuminuria/ProteinuriaAlbuminuria/Proteinuria RazzaRazzaDislipidemiaDislipidemia SessoSesso

Emoglobina glicataEmoglobina glicataFumoFumoFumoFumo

AnemiaAnemiaCaCa P0P0CaCa••P0P044

Fattori che influenzano la prognosi: albuminuria

(<0.22 mg/mmol)

* * CV death, MI, stroke, allCV death, MI, stroke, all--cause mortality, CHF hosp.cause mortality, CHF hosp.8th decile includes albumin8th decile includes albumin--toto--creatinine (ACR) ratio of 2 mg/mmolcreatinine (ACR) ratio of 2 mg/mmol

Gerstein HC et al., JAMA 2001; 286: 421Gerstein HC et al., JAMA 2001; 286: 421--426426

MicroalbuminuriaMicroalbuminuria

2020 200 ug/min200 ug/minAERAER 2020--200 ug/min200 ug/mini.e.i.e.

3030--300 mg/24 ore300 mg/24 ore

AERAERovernight o 24 hrsovernight o 24 hrs

2.52.5--25 mg/mmol25 mg/mmolACRACR

gg

gg(rapporto albumin/creatinina)(rapporto albumin/creatinina)

2020--150 mg/L150 mg/LAlbuminuria Albuminuria ttspotspot

HOPE TRIAL Independent Predictive Variables for Combined Endpoints of CV Death, MI, and Stroke

VariableVariable Hazard RatioHazard RatioVariableVariable Hazard RatioHazard Ratio

MicroalbuminuriaMicroalbuminuria 1.591.59

Creatinine > 1.4 mg/dL Creatinine > 1.4 mg/dL 1.401.40

CADCAD 1.511.51CADCAD 1.511.51

PVDPVD 1.491.49

Diabetes MellitusDiabetes Mellitus 1.421.42

MaleMale 1 201 20MaleMale 1.201.20

AgeAge 1.031.03

WaistWaist--Hip RatioHip Ratio 1.131.13Mann JFE, et al. Ann Intern Med. 2001;134(8):629-636.

Rischio di cardiopatia ischemica in base ai Rischio di cardiopatia ischemica in base ai valori di pressione sistolica evalori di pressione sistolica evalori di pressione sistolica e valori di pressione sistolica e microalbuminuriamicroalbuminuria

N=2,085; 10 anni follow-up

5

6

ivo

Normoalbuminuria Microalbuminuria

3

4

o R

elat

1

2

Ris

chio

0

1

PAS <140 PAS 140-160 PAS>160

Borch-Johnsen K, et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 1999;19(8):1992-1997.

Valore prognostico della i lb i imicroalbuminuria

Microalbuminuria e mortalità nel diabetico di tipo 2

47N lb i i

40

50 NormoalbuminuriaMicroalbuminuria

28

2130

410

20

0Follow-up 3,4 anni (n=141) Follow-up 8 anni (n=216)

Mattock et al. Diabetes. 1992;41:736-741Ritchie et al. Diabetes Med. 1995;12:261

p ( ) p ( )

Linee di intervento Linee di intervento nell’insufficienza renale cronicanell’insufficienza renale cronica

Insufficienza renale cronica

CrCl< 50 mL/min

Ipertensione arteriosaTarget pressori e

Strategia terapeutica

AnemiaTarget Hb e trattamento

Osteodistrofia uremicaTerapia dietetica

Acidosi metabolica

Target pressorio individualizzatoTarget pressorio individualizzatoTarget pressorio individualizzatoTarget pressorio individualizzato

PPaattiieenntt ccllaassss SSyyssttoolliicc((mmmmHHgg))

DDiiaassttoolliicc((mmmmHHgg))

Hypertensive General Population <140 <90

Elderly Hypertensives <140 <90

Yo ng middle age Diabetics <130 <80Young, middle-age, Diabetics <130 <80

Hypertensives with Renal Disease <130 <80ypProteinuria>1g /die ≤125 ≤75

ESH-ESC. J Hypertens. 2003;21:1011-1053

Linee Guida IpertensioneLinee Guida Ipertensione

Gli Gli AceAce--inibitoriinibitori vanno considerati farmaci vanno considerati farmaci di 1di 1°°scelta nel trattamento dell’ipertensionescelta nel trattamento dell’ipertensionedi 1di 1 scelta nel trattamento dell ipertensione scelta nel trattamento dell ipertensione arteriosa di pazienti con IRC (A) e nei arteriosa di pazienti con IRC (A) e nei normotesi con proteinurianormotesi con proteinuria>1g/die (C)>1g/die (C)o otes co p ote u ao otes co p ote u a g/d e (C)g/d e (C)

Gli antagonisti del recettore ATII vannoGli antagonisti del recettore ATII vannoGli antagonisti del recettore ATII vanno Gli antagonisti del recettore ATII vanno considerati in alternativa nel caso di considerati in alternativa nel caso di intolleranza agli Aceintolleranza agli Ace--inibitori (B)inibitori (B)gg ( )( )

CaCa--antagonisti e diuretici sono farmaci di 2antagonisti e diuretici sono farmaci di 2°°CaCa antagonisti e diuretici sono farmaci di 2antagonisti e diuretici sono farmaci di 2scelta scelta


Linee Guida IpertensioneLinee Guida Ipertensione

Si consiglia un controllo della funzionalità Si consiglia un controllo della funzionalità l d ll t i i d 2 ttil d ll t i i d 2 ttirenale e della potassiemia dopo 2 settimane renale e della potassiemia dopo 2 settimane

dall’inizio del trattamento con ACEdall’inizio del trattamento con ACE--i/ i/ t i ti ATII (C)t i ti ATII (C)antagonisti ATII (C)antagonisti ATII (C)

Solo in caso di persistente iperkaliemia Solo in caso di persistente iperkaliemia ((>5.5 mmlo/L) ed incremento della >5.5 mmlo/L) ed incremento della (( / )/ )creatinina (>20% del valore basale), va creatinina (>20% del valore basale), va valutata la sospensione del farmacovalutata la sospensione del farmacopp


Linee Guida SIN (evidenza B)Linee Guida SIN (evidenza B)

Il valore della PA deve essere almeno pari a Il valore della PA deve essere almeno pari a quello consigliato per la popolazionequello consigliato per la popolazionequello consigliato per la popolazione quello consigliato per la popolazione generale, nei pazienti con proteinuria generale, nei pazienti con proteinuria < < 1g/die: < 130/85 mmHg1g/die: < 130/85 mmHgg/d e 30/85 gg/d e 30/85 g

Per proteinuria = 1Per proteinuria = 1--3g/die deve essere3g/die deve esserePer proteinuria = 1Per proteinuria = 1 3g/die deve essere 3g/die deve essere <130/85 mmHg (per GFR < 25 mL/min) e <130/85 mmHg (per GFR < 25 mL/min) e < 125/75 mmHg (per GFR = 55< 125/75 mmHg (per GFR = 55--25 mL/min)25 mL/min)/ g (p/ g (p / )/ )

Per proteinuria> 3g/die deve esserePer proteinuria> 3g/die deve esserePer proteinuria> 3g/die deve essere Per proteinuria> 3g/die deve essere <120/75 mmHg <120/75 mmHg

Disegno dello studioDisegno dello studioDisegno dello studioDisegno dello studio

P /I dPer/Ind (n= 233)

placebo

Enalapril (n= 224)

placebo

-4 0 12 24 36 52 settimane

457 ipertesi diabeticiipertesi diabetici di tipo 2140 ≤ PAS < 180mmHg e PAD < 110mmHg

Albuminuria: 20 ≥ AER < 500 µg/min (minimo 2 su 3 raccolte d’urina notturna)Albuminuria: 20 ≥ AER 500 µg/min (minimo 2 su 3 raccolte d urina notturna)

Emoglobina glicosilata < 9%

Unici adattamenti concessi: raddoppio delle dosi a partire dalla 12° settimana

Mogensen et al. Hypertension. 2003;41:1063-1071

pp p

AER: albumin excretion rate

Regressione dell’albuminuriaRegressione dell albuminuria

6°settimana 36°settimana0%

6°settimana 36°settimana

20%

-10%

Riduzione media

-30%

-20%

30%

-18%Δ AER (%)

Riduzione media–42%

-40%

-30%-33%

-50% -48%

Per/Ind (n=233) Enalapril (n=224)Mogensen et al. Hypertension. 2003;41:1063-1071

Variazioni albuminuria in base alla PASVariazioni albuminuria in base alla PAS

Per/IndPer/Ind

0 0

2

0

R2ad=0.0618p<0.001

R2ad=0.0041p = 0.167

00

ad: corretto per le caratteristiche di base e il paese Mogensen et al. Hypertension. 2003;41:1063-1071

0

IpertensioneIpertensioneIpertensione Ipertensione RenovascolareRenovascolareRenovascolareRenovascolare

Epidemiologia della Nefropatia IschemicaEpidemiologia della Nefropatia Ischemica

Nefroangiosclerosi ipertensivaNefroangiosclerosi ipertensiva 45%45%

S di iS di i 15%15%

Nefroangiosclerosi ipertensivaNefroangiosclerosi ipertensiva 45%45%

S di iS di i 15%15%Scompenso cardiaco cronicoScompenso cardiaco cronico 15%15%

Ateroembolia colesterinicaAteroembolia colesterinica 10%10%

Scompenso cardiaco cronicoScompenso cardiaco cronico 15%15%

Ateroembolia colesterinicaAteroembolia colesterinica 10%10%Ateroembolia colesterinicaAteroembolia colesterinica 10%10%

Ipertensione nefroIpertensione nefro--vascolarevascolare 20%20%

Ateroembolia colesterinicaAteroembolia colesterinica 10%10%

Ipertensione nefroIpertensione nefro--vascolarevascolare 20%20%Ipertensione nefroIpertensione nefro vascolarevascolare 20%20%Ipertensione nefroIpertensione nefro vascolarevascolare 20%20%

Ipertensione NefroIpertensione Nefro -- VascolareVascolareIpertensione Nefro Ipertensione Nefro VascolareVascolareDefinizioneDefinizione

SindromeSindrome caratterizzatacaratterizzata dada ipertensioneipertensioneii dd ididarteriosaarteriosa conseguenteconseguente adad unauna ridottaridotta

perfusioneperfusione deldel renerene aa causacausa didi unaunaii d ll’ id ll’ i llstenosistenosi dell’arteriadell’arteria renalerenale..

Fib odisplasia m scola eFib odisplasia m scola eFibrodisplasia muscolareFibrodisplasia muscolareStenosi ateromasicaStenosi ateromasica

Caratteristiche della stenosiCaratteristiche della stenosiCaratteristiche della stenosiCaratteristiche della stenosi

Occlusione Occlusione sintomaticasintomaticalesione vascolare occludente una quota lesione vascolare occludente una quota del 70del 70--80% della sezione trasversa80% della sezione trasversadel 70del 70 80% della sezione trasversa 80% della sezione trasversa dell’arteria renaledell’arteria renale

Occlusione Occlusione asintomaticaasintomaticastenosistenosi semplice dell’arteria renale semplice dell’arteria renale emodinamicamente non significativaemodinamicamente non significativaemodinamicamente non significativaemodinamicamente non significativa

IpertensioneIpertensioneppOne clip two KidneyOne clip two Kidney

Stenosi ateromasica unilaterale dell’arteria renaleStenosi ateromasica unilaterale dell’arteria renale

Stenosi da iperplasia fibrotica o fibromuscolareStenosi da iperplasia fibrotica o fibromuscolare

Aneurisma dell’arteria renale renaleAneurisma dell’arteria renale renaleAneurisma dell arteria renale renaleAneurisma dell arteria renale renale

Subocclusione embolica dell’arteria renaleSubocclusione embolica dell’arteria renale

Fistola arteroFistola artero--venosavenosa

Subocclusione segmentale traumaticaSubocclusione segmentale traumatica dell’dell’arteriaarteria renalerenaleSubocclusione segmentale traumaticaSubocclusione segmentale traumatica delldell arteriaarteria renalerenale

Compressione estrinseca dell’arteria renale Compressione estrinseca dell’arteria renale (feocromocitoma etc )(feocromocitoma etc )(feocromocitoma, etc …)(feocromocitoma, etc …)

IpertensioneIpertensioneIpertensioneIpertensioneOne Clip one KidneyOne Clip one Kidney

Stenosi dell’arteria renale in rene unico Stenosi dell’arteria renale in rene unico funzionalefunzionalefunzionalefunzionaleStenosi dell’arteria renale in pazienti Stenosi dell’arteria renale in pazienti con t enalecon t enalecon tx renalecon tx renaleStenosi bilaterale dell’arteria renaleStenosi bilaterale dell’arteria renaleCoartazione aorticaCoartazione aortica

Etiopatogenesi dell’IRVEtiopatogenesi dell’IRVEtiopatogenesi dell IRVEtiopatogenesi dell IRV

IschemiaIschemia

ReninaRenina

Angiotensina IIAngiotensina II

ldldVasocostrizioneVasocostrizione AldosteroneAldosterone

Alterazioni emodinamiche renaliAlterazioni emodinamiche renaliAlterazioni emodinamiche renaliAlterazioni emodinamiche renali

Ritenzione sodicaRitenzione sodicate o e sod cate o e sod ca

Stadi di sviluppoStadi di sviluppoStadi di sviluppoStadi di sviluppo

Fase I: Fase I: Ipertensione iperreninemicaIpertensione iperreninemicap pp p

F IIF II I t i t liI t i t liFase II:Fase II: Ipertensione conseguente agli Ipertensione conseguente agli effetti “lenti” dell’angiotensina IIeffetti “lenti” dell’angiotensina II

Fase III:Fase III: Ipertensione da nefroangiosclerosiIpertensione da nefroangiosclerosiFase III:Fase III: Ipertensione da nefroangiosclerosiIpertensione da nefroangiosclerosi

Cause di danno renale in corso di IRVCause di danno renale in corso di IRV

Fibrosi Renale indotta da Angiotensina IIAttivazionee reclutamentodi

cellule mediatrici dell’infiammazioneAng Il

ChemiotassiCellule mediatrici

dell’infiammazione

Cellule Renali(mesangiali, tubuloepiteliali

fibroblasti interstiziali )

Chemiotassi

Chemochine- MCP-1

Molecole di AdesioneVCAM 1Fattori di Crescita: TGFß, PDGF, CTGF

Citochine: IL-6, TNF αChemochine : MCP-1, OPNAltro: PA1, Metalloproteinasi

- VCAM-1Citochine, fattori di crescita

produzionee degradazione ECM*

A l ECMProteinuria f C I fi iAccumulo ECMProteinuria Proliferazione Cellulare Infiammazione

Fibrosi RenaleFibrosi Renale

Mezzano, S.A. Hypertension 2001;38(2):636.*ECM: Matrice Extracellulare

Rapporti intercorrenti tra clinica e patogenesiRelazione tra clinica e patogenesiRelazione tra clinica e patogenesiRelazione tra clinica e patogenesiRelazione tra clinica e patogenesi

Ipertensione(HTN)

RAS +HTNStenosi

dell’arteria renale (HTN)RAS,HTN HTN

dell arteria renale(RAS)

Insufficienza renale

CRFRASCRF

HTNCRF

Insufficienza renalecronica(CRF)

Elementi di sospetto clinico per Ipertensione Elementi di sospetto clinico per Ipertensione p p pp p pRenovascolareRenovascolare

Anamnesi familiare negativa per ipertensione, razza Anamnesi familiare negativa per ipertensione, razza bianca, anamnesi positiva per forte consumo di sigarettebianca, anamnesi positiva per forte consumo di sigaretteIpertensione severa e/o resistente con retinopatia Ipertensione severa e/o resistente con retinopatia ipertensiva di grado 3ipertensiva di grado 3--44Inizio improvviso < 20 anni o >50 anniInizio improvviso < 20 anni o >50 anniDeterioramento della funzione renale con o senza Deterioramento della funzione renale con o senza ipertensioneipertensioneDeterioramento della funzione renale in caso di Deterioramento della funzione renale in caso di t tt t ACE t it tt t ACE t itrattamento con ACE o con sartanitrattamento con ACE o con sartaniPeggioramento paradosso dell’ipertensione con diureticiPeggioramento paradosso dell’ipertensione con diureticiIpokaliemiaIpokaliemiaEdema polmonare ricorrenteEdema polmonare ricorrenteVasculopatia polidistrettualeVasculopatia polidistrettualePresenza di un soffio sistoloPresenza di un soffio sistolo--diastolico addominalediastolico addominaleAsimmetria ombre renali superiore a 2 cmAsimmetria ombre renali superiore a 2 cm

Caratteristiche generali della IRVCaratteristiche generali della IRV

Caratteristiche Fibrodisplasiamuscolare Aterosclerosi

Età d’insorgenza

Sesso

< 40 aa > 45 aa

80% femmine > 90% maschiSesso

Distribuzione lesioni

80% femmine > 90% maschi

Distalmente arterie renali Ostio aortico,

Progressione lesioni

art renale prossimale

Non frequente FrequenteFino a ostruzione completa

Test diagnostici per documentareTest diagnostici per documentareTest diagnostici per documentare Test diagnostici per documentare l’ipertensione renovascolarel’ipertensione renovascolare

Dosaggio della renina plasmaticaDosaggio della renina plasmaticagg pgg pDosaggio renina nelle vene renali Dosaggio renina nelle vene renali ↑↑(sensibilità 80%)(sensibilità 80%)(sensibilità 80%)(sensibilità 80%)Renografia con captoprilRenografia con captoprilEcocolo dopple a enaliEcocolo dopple a enaliEcocolordoppler a. renaliEcocolordoppler a. renaliTAC spirale TAC spirale Angiografia a risonanza magnetica (MRA )Angiografia a risonanza magnetica (MRA )Arteriografia con eventuale PTRAArteriografia con eventuale PTRAArteriografia con eventuale PTRAArteriografia con eventuale PTRA

Continuum Cardiovascolare e Continuum Cardiovascolare e danno d’organodanno d’organodanno d organodanno d organo

Diagnosi di Ipertensione Arteriosa e Danno d’organog

Sfigmomanometro Misurazione domiciliare ABPMSfigmomanometro – Misurazione domiciliare - ABPM

Cuore: ECG - ECOCARDIOGRAFIA

Reni: esame urine, esami ematochimici (creatininemia)

Vasi: esame ematochimico (glicemia, colesterolemia, etc.)

O hi f d liOcchio: fundus oculi

Cervello: TAC, RMNCervello: TAC, RMN

Ecocardiogramma

M-mode 2D(sezione longitudinale parasternale)

Dilatazione ventricolare sx (65 mm) Dilatazione ventricolare sx (65 mm) a 11

/06/

07

Evidente riduzione della funzione sistolica (FE: 35%) per acinesia Evidente riduzione della funzione sistolica (FE: 35%) per acinesia delle pareti inf., post., lat. e apicale e di parte del setto i.v.delle pareti inf., post., lat. e apicale e di parte del setto i.v.Presenza di IVS eccentrica (massa ventricolare: 193 g/mPresenza di IVS eccentrica (massa ventricolare: 193 g/m22))

AIF

A in

dat

aD

ep.

Oltre il controllo dell’ipertensione arteriosa….Oltre il controllo dell’ipertensione arteriosa….

E’ fondamentale che un farmaco antipertensivo:

1) riduca efficacemente i livelli elevati di pressione arteriosa

2) prevenga e/o rallenti l’insorgenza del danno d’organo

DANNO D’ORGANO

VASIVASI

CERVELLO

OCCHIO

RENE

CUORE

Segni di Danno d’Organo secondo Segni di Danno d’Organo secondo le Linee Guida dell’Ipertensione ESH/ESCle Linee Guida dell’Ipertensione ESH/ESCp /p /

IPERTROFIA VENTRICOLARE SINISTRAIPERTROFIA VENTRICOLARE SINISTRACriteri ECG: Sokolow-Lyon > 38 mm

Cornell ≥ 2.440 msCriteri ECO: MVSI ≥ 125 g/m2 uomini; ≥ 110 g/m2 donneCriteri ECO: MVSI ≥ 125 g/m uomini; ≥ 110 g/m donne

ISPESSIMENTO PARETE ARTERIOSA O PRESENZA DIPLACCHE ATEROMASICHEPLACCHE ATEROMASICHECriteri: spessore intima-media carotideo: ≥ 0,9 mm

lesioni focali : ≥ 1,3 mm

LIEVE INCREMENTO DELLA CREATININEMIA PLASMATICACriteri: 1,3-1,5 mg/dl uomini; 1,2-1,4 mg/dl donne

MICROALBUMINURIACriteri: 30-300 mg/24 ore

rapporto albumina/creatinina: 22 mg/g uomini

J Hypertens 2003

31 mg/g donne

Progressione dall’ipertensione allo scompenso Progressione dall’ipertensione allo scompenso cardiacocardiaco

Obesità IVS Disfunzione ObesitàDiabete IVS diastolica

Ipertensione CHF Morte

fUMODIslipidemiaDiabete

IMDisfunzione

sistolica

Normale Disfunzionestruttura e funzione

ventricolare

Scompenso cardiaco

conclamato

Rimodellamentovent. sn.

subclinica vent. sn

Tempo: decadi Tempo: mesi

SodioEtà SodioCatecolamineAngiotensina

EtàSessoRazza

Caricoemodinamico

IpertrofiaIpertrofiaVSVSVSVS

Ischemia miocardica

Contrattilitàridotta

Alterato riempimento

Aritmieventricolari

Infarto Scompenso cardiaco Morte improvvisa

ECOECO

Studioemodinamico

Informazionemorfologica

non-invasivomorfologica

DiametriDiametriSpessoriMassa VS

Funzionemiocardica

L’ ecocardiogrammanel paziente iperteso

Esami strumentali: ecocardiografia

• Normali dimensioni delle cavitàSetto

interventricolare

• Normali dimensioni delle cavità ventricolari

• Atrio sinistro normodimensionato

Ventricolo sinistro

Atrio

• Normali spessori parietali e settali

Atrio sinistro normodimensionatosinistro

Ventricolo sinistro

• Normale cinesi segmentaria e globale del VS (FE 61%)

• Normale morfologia, cinetica e flussimetria degli apparati valvolari AV e semilunari

Ventricolo destro

semilunari

• Non evidenza di ipertensione polmonare

Atrio

sinistroAtrio

destropolmonare

Ecocardiogramma

M-mode 2D(sezione longitudinale parasternale)

Dilatazione ventricolare sx (65 mm) Dilatazione ventricolare sx (65 mm) Evidente riduzione della funzione sistolica (FE: 35%) per acinesia Evidente riduzione della funzione sistolica (FE: 35%) per acinesia

delle pareti inf., post., lat. e apicale e di parte del setto i.v.delle pareti inf., post., lat. e apicale e di parte del setto i.v.Presenza di IVS eccentrica (massa ventricolare: 193 g/mPresenza di IVS eccentrica (massa ventricolare: 193 g/m22))

Valore prognosticodei differenti aspetti

G t i ldei differenti aspetti

geometricidel ventricolo sinistro

Geometria normale

Rimodellamento concentrico

Ipertrofia eccentrica

Ipertrofia concentrica

40 4

Incidenza di eventi a 10 anni (%)

Incidenza di eventi a 8 anni (%)

Incidenza di eventi (x 100 pazienti/anno )

35

30

25

40

30

4

3

Femmine Maschi

20

15

10

20

10

2

15

0

Koren Ann Int Med 1991

0

Krumholz, JACC 1995

0

Verdecchia, JACC 1995Koren,Ann Int Med 1991 Krumholz, JACC 1995 Verdecchia, JACC 1995

IVS ConcentricaIVS Concentrica

Ipertrofia concentrica del ventricolo sn Ipertrofia concentrica del ventricolo sn (IMV aumentato e spessore parietale relativo > 0.45)(IMV aumentato e spessore parietale relativo > 0.45)

IMVS = 155 g/mIMVS = 155 g/m22 SPR = 0.55SPR = 0.55

IVS EccentricaIVS Eccentrica

Ipertrofia eccentrica del ventricolo sn Ipertrofia eccentrica del ventricolo sn ))IMV aumentato e spessore parietale relativo < 0.45)IMV aumentato e spessore parietale relativo < 0.45)

IMVS = 135 g/mIMVS = 135 g/m22 SPR = 0.40SPR = 0.40

La regressione dell’IVS ha un valore prognostico predittivo

Probabilità di sopravvivenzalibera da eventi

Percentuale di eventi (per 100 anni-paziente)

p g p

90

100

Regressori 6

7(p p )

80

(n = 52)

p = 0 002

5

60

70p = 0,002

3

4

(%)

50

60

Non-regressori (n = 60) 1

2

Regressori Non-Regressori

40

0 100 200 300 400 500

1

0

Tempo all’evento (sett.)

Verdecchia P et al, Circulation 1998;97:48–54.

g Regressori

Ruolo della disfunzione endoteliale nella genesi del Ruolo della disfunzione endoteliale nella genesi del danno d’organodanno d’organodanno d organodanno d organo

La disfunzione endoteliale riveste attualmente un ruoloimportante nella genesi del danno d’organoimportante nella genesi del danno d organo.

Consegue spesso allo stress ossidativo, amplificandone la portata, ed è causa di danno aterosclerotico

Prevalenza delle lesioni aterosclerotiche carotidee Prevalenza delle lesioni aterosclerotiche carotidee nello Studio VHASnello Studio VHASnello Studio VHASnello Studio VHAS

32%32%37%37%

Spessore intima-media e le placche sono correlate in ordine di importanza con:

Età

31%31%

Pressione arteriosa / 24 oreLDL colesteroloTrigliceridi

N li I i IM PlN li I i IM Pl

31%31% TrigliceridiFumoPressione arteriosa sistolica

Normali Ispessimento IM Placca Normali Ispessimento IM Placca

Esami strumentaliEco-Doppler dei tronchi sopra-aortici (TSA - 3D)pp p ( )

• Profilo Doppler normale

N l• Normale spessore intima-media (IMT)

CAROTIDE ESTERNA

CAROTIDE INTERNA

• Assenza di stenosi carotidee emodinamicamente

CAROTIDE COMUNE

emodinamicamente significative (assenza di turbolenza al

)CAROTIDE INTERNA

CAROTIDE ESTERNA

color-Doppler)CAROTIDE COMUNE

DANNO D’ORGANO - RENEIPERTENSIONE E DANNO RENALE

L’IA essenziale riduce il flusso renale (FR) per aumento della

IPERTENSIONE E DANNO RENALE

L IA essenziale riduce il flusso renale (FR) per aumento dellaresistenza a livello dell’arteriola afferente

Attivazione delle cellule iuxtaglomerulari a livello dell’arteriolaAttivazione delle cellule iuxtaglomerulari a livello dell arteriolaafferente per riduzione del flusso, determina attivazione dei sistemiRAS (produzione di renina) con vascostrizione arteriola efferente

Il ridotto flusso renale comporta una riduzione del filtratoglomerulare (VFG)

La riduzione di VFG determina un minore apporto di acqua e sodioa livella della macula densa prossima al tubulo distale a

11/0

6/07

p

Tale riduzione di sodio comporta come tentativo di compenso lavasodilatazione dell’arteriola afferente A

IFA

in d

ata

vasodilatazione dell arteriola afferente

Aumento della pressione intraglomerulare

Dep

.

DANNO D’ORGANO - RENEIPERTENSIONE E DANNO RENALE

L’incremento del filtrato glomerulare non dipende

IPERTENSIONE E DANNO RENALE

L incremento del filtrato glomerulare non dipendenecessariamente da un aumento della pressioneintraglomerulare

Aumento della pressione intraglomerulareAumento permeabilità podociti = proteinuria

Deposizione di proteine sui podociti della capsula di Bowman

Iperplasia cellule e matrice mesangiali (endotelina e altri fattori)

Sclerosi riduzione superficie di filtrazione IRC-( reatininemia)-( creat. Clear.)

Storia naturale della nefropatia diabetica

0 5 20 30Tempo/anni

0 5 20 30

Inizio di inizio di nefropatiadiabete proteinuria terminale

Nefropatia Nefropatia incipiente Nefropatia manifestapreclinica Iperfiltrazione Riduzione filtrato

Microalbuminuria Incremento creatininemiaIpertensione

Modificazioni strutturali(aumento spessore membrana basale glomerulare

Ipertensione

ed espansione del mesangio

Adapted from Breyer JA et al Am J Kid Dis 1992; 20(6):535

MicroalbuminuriaPrevalenza tra i pazienti con ipertensione arteriosap p

38

33,7

40

2930

(%)

19,920

reva

lenz

a

6,7 6,14,1

10

P

0Bigazzi,

1992Calvino,

1999Grandi,2000

Pontremoli,1997

Palatini,1996

Jensen,1997

media*

Mod da Diercks et al Can J Cardiol 2002; 18: 525-35

* Calcolata

Nei pazienti con diabete tipo 2 l’albuminuria rappresenta p p ppun fattore di rischio indipendente di mortalità

1.0

0.9use)

Normoalbuminuria(n=191)

0.9

0.8

vive

nza

tutte

le c

au

Microalbuminuria(n=86)

0.7Sopr

avv

rtal

ità p

er t

Macroalbuminuria(n=51)

0.6(mo (n=51)

0.50 1 2 3 4 5 6 Anni

p<0.01 normo- vs micro- e macroalbuminuria

Gall MA et al. Diabetes 1995;44:1303-09

pp<0.05 micro- vs macroalbuminuria

CreatininemiaCreatininemiaSignificato prognosticoSignificato prognosticog p gg p g

Eventi CV (100 pz/anno)

4

5

4

5( p )

3

4

3

4

2 3 2 3

3,5

22 1,5

2,3 2,3

11

I II III IV0

I II III IV0

Quartili di creatininemia


Proteinuria come Fattore di Rischio Proteinuria come Fattore di Rischio per la Mortalità nel Diabete di Tipo 2per la Mortalità nel Diabete di Tipo 2

1.0di

p pp p

0.9

e ca

use

d

Normoalbuminuria(n=191)

0.8

a (tu

tte le

orta

lità) Microalbuminuria

(n=86)

0.7

0 6avvi

venz

am

o

Macroalbuminuria(n=51)

0.6

0.5

Sop

ra

0 1 2 3 4 5 6AnniP<0.01 normoalbuminuria vs microalbuminuria

P<0.001 normoalbuminuria vs macroalbuminuriaP<0.05 microalbuminuria vs macroalbuminuriaGall MA, et al. Diabetes. 1995;44:1303-1309.Copyright ©1995, American Diabetes Association. Reprinted with permission.

Diabete e ipertensione arteriosa sonole cause più comuni di insufficienza renalep

terminale

Diagnosi primaria in pazienti che iniziano la dialisiGlomerulonefrite

13%

Altro

10%

Diabete50.1%

Ipertensione27%

13%10% N° pazientiProiezione95% IC

600

700

000)

400

500

zzat

i (pe

r 10

200

300281.355

520.240

zien

ti di

aliz

0

100

200

r2=99.8%243.524

N°p

az

United States Renal Data System. Annual Data Report. 2000

1984 1988 1992 1996 2000 2004 2008

IL RISCHIO CARDIOMETABOLICO: ASPETTI CLINICI E TERAPEUTICI

Prof . C. Cuspidi, Dipartimento di Medicina Clinica e Prevenzione, Università di Milano-Bicocca e Istituto Auxologico Italiano

PUNTI DA DISCUTERE

IMPLICAZIONI CLINICHE DEL DIABETEIMPLICAZIONI CLINICHE DEL DIABETEMELLITO DI TIPO 2, DELLA SINDROMEMETABOLICA, ED ALTERATA FUNZIONERENALE

OBIETTIVI PRESSORI E STRATEGIETERAPEUTICHE



SINDROME METABOLICA


Aumento del rischio cardiovascolare associato al Aumento del rischio cardiovascolare associato al di b tdi b tdiabetediabete

Causa di morte Rischio Relativo IC 95%

2.8 2.0–3.7IctusCoronaropatia 3.2 2.9–3.5

Altre cause CV 2.3 1.8–2.9

Tutte le patologie CV 3.0 2.8–3.3

T tt lTutte le cause 2.5 2.4–2.7

Stamler J, Vaccaro O, Neaton JD, Wentworth D, MRFIT Group.Diabetes Care 1993;16:434-443

L’entità del danno vascolare è aumentata nei L’entità del danno vascolare è aumentata nei pazienti diabeticipazienti diabetici

Rigidità arteriosa

pazienti diabeticipazienti diabetici

Grandi arterieGrandi arterieRigidità arteriosa

PATOD

Rischio CV

MICROCIRCOLAZIONEMICROCIRCOLAZIONE

Rarefazione capillareRid i d ll f i ti t l

Creager M et al. Circulation 2003; 108:1527-1532

Riduzione della perfusione tissutale

Studio HOORN sulla rigiditàStudio HOORN sulla rigiditàStudio HOORN sulla rigidità Studio HOORN sulla rigidità arteriosa nei pazienti diabeticiarteriosa nei pazienti diabetici

La rigidità della parete arteriosa è un fattore La rigidità della parete arteriosa è un fattore

determinante nella patologia CV legata a:determinante nella patologia CV legata a:

–– Incremento di pressione arteriosaIncremento di pressione arteriosaIncremento di pressione arteriosaIncremento di pressione arteriosa

–– Incremento di massa ventricolareIncremento di massa ventricolare

–– Riduzione della perfusione coronaricaRiduzione della perfusione coronarica

Il diabete è associato all’aumento della rigiditàIl diabete è associato all’aumento della rigiditàIl diabete è associato all aumento della rigidità Il diabete è associato all aumento della rigidità

vascolare e all’incremento del rischio CVvascolare e all’incremento del rischio CV

Henry RM et al. Circulation 2003; 107:2089-2095

Il rimodellamento microvascolare causa Il rimodellamento microvascolare causa rarefazione capillarerarefazione capillare

Incremento del rapporto Normotensione pp

parete/lume

Riduzione del lumeRiduzione del lume

OcclusioneOcclusione funzionale Ipertensione

Rarefazione capillare

Levy BI. J Hypertens. 2006; 24(suppl 5):6-9.

Prevalenza di diabete mellito in pazienti sottoposti ad angioplastica coronarica nel corso del periodoad angioplastica coronarica nel corso del periodo

1996-2006

30

25nti

20

15e di

paz

iedi

abet

e

10

5

Per

cen

tual

con

d

01996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005

n=1122 n=1511 n=1602 n=1581 n=1425 n=1362 n=1548 n=1624 n=1538 n=1626

P

Anno

2005 vs 1996, p<0.001


Peso corporeo in pazienti sottoposti ad angioplastica coronarica nel corsoad angioplastica coronarica nel corso

del periodo 1996-200685

84.5

84ti (

kg)

8483.5

8382.5so

paz

ien

t

82

81.581M

edia

pes

81

80.51996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005

n=1122 n=1511 n=1602 n=1581 n=1425 n=1362 n=1548 n=1624 n=1536 n=1626

AAnno

2005 vs 1996, p=0.0008




SINDROME METABOLICASINDROME METABOLICA


Eventi cardiovascolari in 1742 pazienti ipertesi suddivisi in base al numero dei componentisudd s s u o d o po

della Sindrome MetabolicaEventi CV / 100 anni-pazienteEventi CV / 100 anni paziente

5.275.276

2 972 973.353.354

5

1.541.541.961.96

2.972.97

3

1.541.54

1

2

1 2 3 4 5 0

Schillaci G et al. JACC 2004

Fattori di rischio metabolici

Prevalenza di Microalbuminuria in soggetti con e senza Sindrome Metabolicacon e senza Sindrome Metabolica

Microalbuminuria (%)

12

14( )

Donne

Uomini

8

10Uomini

6

8

2

4

Normale Sindrome0

metabolica

Palaniappan et al. Am J Hypertens, 2003

metabolica

Spessore Intima-Media Carotideo e Indice di Rigidità Vascolare in 471 Soggetti con e senza g gg

Sindrome Metabolica, suddivisi in quartili di etàIMT carotide (mm) Rigidità carotide

0.7

11

12

0.6

9

10

0 4

0.5

6

7

8

0 3

0.4

4

5

6

1° 2° 3° 4°

Quartili di età

0.31° 2° 3° 4°

Quartili di età

4

Scuteri A et al. J Am Coll Cardiol, 2004

Senza sindrome metabolica Con sindrome metabolica

Prevalenza di modificazioni strutturali del ventricolo sinistro (Rimodellamento Concentrico e Ipertrofia ( p

Ventricolare Sinistra) in 437 pazienti ipertesi con e senza Sindrome Metabolica

SindromeMetabolica

Senza Sindrome Metabolica

50 50

*40

50

40

50

30 30%%

10

20

10

20

CR LVH CR + LVH0

10

CR LVH CR + LVH0

10

Cuspidi C et al. J Hypertens 2004* p < 0.01* p < 0.01

CR LVH CR + LVH CR LVH CR + LVH

Patterns Geometrici del VS in relazione all’età (giovani=gruppo I, media età=gruppo II, anziani=gruppo III)

i i t i Si d M t b liin ipertesi con e senza Sindrome Metabolica

LVH LVH Concentrica LVH Eccentrica

** ******40

%

80

%

40

%

**

**

**3060 30

**

**

2040 20

0

10

0

20

0

10



MS Senza MS


S Se a S

Cuspidi C. et al. Am J Hypertens 2007

Nuovo sviluppo di Ipertrofia Ventricolare Sinistra nei soggetti con Sindrome Metabolica: ggStudio Pamela 10 anni di follow-up (n=1412)

45

50

30

35

40

20

25

30%

5

10

15

0

5

SM - SM +

Mancia



SINDROME METABOLICA


Effetto corretto della Concentrazione Urinaria di Albumina sull’Hazard Ratio per Morte CardiovascolareAlbumina sull Hazard Ratio per Morte Cardiovascolare

6 0

5.0

6.0

4.0

Ratio

2.0

3.0

Haz

ard

1.0

0.0

1 10 100 1000


1584 C = 880 Z Hillege H et al. Circulation 2002; 106:1777


Significato Prognostico della Creatininemia

Eventi CV (100 pz/anno)5

3.53.54

1.51.5

2.32.3 2.32.3

2

3

1

Quartili di Distribuzione della Creatinina

I II III IV0


Incidenza di Morte CV, Ictus e Infarto Miocardico in Pazienti Con e Senza Anamnesi Positiva

per Patologia CV o Diabete (DM) con UACR Sopra o Sotto il Valore Mediano

Morte CV Ictus Infarto Miocardico

10 20 10

6

8

12

16

6

8

4

6

8

12

4

6

2 4 2

-CVD -DM CVD o DM0

-CVD -DM CVD o DM0

UACR < 1 406 UACR>1 406

-CVD -DM CVD o DM0

Olsen MH et al. J Hum Hypertens 2004; 18:453-459

UACR < 1.406 UACR >1.406

Rischio relativo di endpoint primario ed eventi CV in soggetti ipertesi con e senza proteinuria, suddivisi in relazione alla

l d ll ti i (< 60 l/ i > 60 l/ i )clearance della creatinina (< 60 ml/min vs > 60 ml/min).Studio VALUE

1.447 (1.229-1.704)0.941 (0.801-1.105)Primario 0 9 (0 80 05)

1.263 (0.969-1.647)0.848 (0.661-1.088)


MI<60 ml/min

1.902 (1.531-2.363)1.048 (0.828-1.326)

≥60 ml/min

CHF<60 ml/min≥60 ml/min

1.320 (1.010-1.725)0.913 (0.699-1.192)Infarto


1.312 (1.129-1.524)1.032 (0.872-1.221)Morte


Ruilope J Hypertens Ruilope J Hypertens 2007

0 0.5 1 1.5 2 2.5

Per gruppi con proteinuria vs proteinuria assente

Clearance della creatinina e microalbuminuria in differenti gruppi di soggetti con e senza Sindrome

Metabolica e diverso assetto glicemico

100

80

p NS P=0.000 Anova (Trend) p NS P=0.001 Anova (Trend)

m2)

90

80

60

ml/

min

/1.7

3

(mg/

24

h)

8040

eati

nin

a (m

bum

inu

ria

(

7020

lear

ance

cre

Mic

roal

b60 0

C


MSnormoglicemico

MS compromessi

Glicemiaa digiuno

MSdiabetico


MSnormoglicemico

MS compromessi

Glicemiadi i

MSdiabetico

Segura, J Am Soc Nephrol 2004

a digiuno a digiuno

Trattamento anti-ipertensivo : obiettivi e strategieobiettivi e strategie

Di b t llit di ti 2Diabete mellito di tipo 2

Sindrome MetabolicaSindrome Metabolica

Insufficienza renale e nefropatiaInsufficienza renale e nefropatia diabetica

Tassi di mortalità cardiovascolare in funzione della pressione sistolica in soggetti maschi p gg

con e senza diabete

300

250

scol

are

ne-

ann

i)

200

250

100te c

ardi

ovas

000

0 p

erso

150

100

50

Mor

t

(per

10

0

<120 120-139 140-159 160-179 180-199 >200

P i i t li

Stamler, Diabetes Care 1993

Pressione sistolica

Distribuzione dei valori di pressione arteriosa in 9 studi condotti in Italia suarteriosa in 9 studi condotti in Italia su

40.829 ipertesi trattati40

3539,0

32 6%)

30

25

32,6

pazi

enti

(%

20

15

cen

tual

e di

10

54 5

9,2 8,3

5,1

Per

Ottimale(<120/80 mmHg)

Normale(120-129/80-84

mmHg)

Normale-alta(130-139/80-85

mmHg)

0Grado 1

(140-159/90-99 mmHg)

Grado 2 o 3(>160/>100

mmHg)

ISH(>140/<90

mmHg)

4,5


n=1831 n=3739 n=3374 n=15.904 n=13.297 n=2081

Controllo pressorio in pazienti ipertesi diabetici(< 130/80 mmHg) e non diabetici (< 140/90 mmHg)

studio ASCOT (Lancet 2005)

70

80

50

60

0

40

50

20

30

0

10

Di b ti i N di b ti iStudio ASCOT Lancet 2005

Diabetici Non diabetici

ASCOTASCOT--LLA subanalisi: LLA subanalisi: Atorvastatina riduce gli eventi cardiovascolari nei pazientiAtorvastatina riduce gli eventi cardiovascolari nei pazientiAtorvastatina riduce gli eventi cardiovascolari nei pazienti Atorvastatina riduce gli eventi cardiovascolari nei pazienti con diabete e ipertensionecon diabete e ipertensione

Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial – Lipid Lowering Armg p g

14PlaceboRRR 23%

Eventi CV/

12

10

PlaceboRRR = 23%HR = 0.77 (95% CI, 0.61–0.98) p = 0.036

procedure,eventi

cumulativi* (%)

8

6 Atorvastatina

n = 2532, C-LDL basale 128

(%)4

2

C LDL basale 128 mg/dL

00.50 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0 3.5

Follow-up (anni)

* Infarto miocardico non fatale, mortalità CV, angina instabile, angina stabile, aritmie, ictus, TIA, arteriopatia periferica, trombosi retinica, rivascolarizzazioni

Sever PS et al. Diabetes Care. 2005;28:1151-7

Prevalenza dei fattori di rischio cardiovascolare in 15 studi condotti in Italia su 52 715 ipertesi15 studi condotti in Italia su 52.715 ipertesi

trattati e non trattati

60

55 950

40

55,9

zien

ti (

%)

30

20

28,7

36,4

ntu

ale

di p

az

20

1015,0

Per

cen

Fumo Ipercolesterolemia Sovrappeso o obesità

0Diabete mellito


n=15.144 n=29.473 n=19.162 n=7903

Studi sulla riduzione dei valori pressoriStudi sulla riduzione dei valori pressorinel diabete associato a ipertensionenel diabete associato a ipertensionenel diabete associato a ipertensionenel diabete associato a ipertensione

e danno vascolaree danno vascolare

UKPDSUKPDS1. La riduzione dei

valori pressoriUKPDSUKPDS

HOTHOT

valori pressori riduce marcatamente il

ABCDABCDdanno macro e micro-vascolare

ll’IACC

SystSyst--EurEur

nell’IA.

2 Ruolo fondamentaleSystSyst EurEur

BP TRIALISTSBP TRIALISTS

2. Ruolo fondamentaledel controllo pressorio ottimaleBP TRIALISTSBP TRIALISTS pnel diabetico

Trattamento antiipertensivo l di b t llit di ti 2nel diabete mellito di tipo 2


Obiettivo pressorio



Trattamento antiipertensivonel diabete mellito di tipo 2:nel diabete mellito di tipo 2:

soglia pressoria per l’inizio del trattamento

L’inizio del trattamento farmacologico è raccomandabile anche nei soggetti conraccomandabile anche nei soggetti con valori pressori nel range normale alto 130-139/85-89 mmHg

Tale approccio è fondamentale in di i lb i ipresenza di microalbuminuria per

prevenire lo sviluppo di nefropatia diabeticadiabetica


Stratificazione del rischio CV in quattro categoriecategorie

(2007 ESH/ESC Guidelines )Pressione arteriosa (mmHg)

Grado 1 Grado 2 Grado 3Normale Normale alta

Altri fattori di rischioPAS 140-159o PAD 90-99

PAS 160-179o PAD 100-109

PAS ≥ 180o PAD ≥ 110

PAS 120-129o PAD 80-84

PAS 130-139o PAD 85-89

Altri fattori di rischio,danno d’organo o presenzadi patologia concomitante




Rischionella media

Rischionella media

Nessun fattore di rischioaggiunto



3 o più fattori di rischio



1-2 fattori di rischio Rischio aggiuntomolto elevato


Ri hi i tRi hi i tRi hi i t



3 o più fattori di rischio,SM, Danno d’organoo Diabete

Ri hi i t



Ri hi i t Rischio aggiuntomolto elevato


Rischio aggiuntomolto elevatoMalattia CV o renale



Trattamento antiipertensivol di b t llit di ti 2nel diabete mellito di tipo 2:

obiettivo pressorio del trattamento

PA clinica < 130/80 mmHg

PA ambulatoria ?PA ambulatoria ?

PA automisurata ?PA automisurata ?


Condizioni che favoriscono l’uso di specificheclassi di farmaci rispetto ad altre:classi di farmaci rispetto ad altre:

gli ANGIO II ANTAGONISTI

Scompenso cardiacoPost-infartoNefropatia diabeticaNefropatia diabeticaIpertrofia ventricolare sinistraMicroalbuminuria/proteinuriaFibrillazione atrialeFibrillazione atrialeSindrome metabolicaTosse indotta da ACE-inibitori


Condizioni che favoriscono l’uso di specifiche classi di farmaci rispetto ad altre:classi di farmaci rispetto ad altre:

gli ACE-INIBITORI

Scompenso cardiacoDisfunzione ventricolare sinistraPost-infartoN f ti di b tiNefropatia diabeticaNefropatia non diabeticaIpertrofia ventricolare sinistraIpertrofia ventricolare sinistraAterosclerosi carotidea Microalbuminuria/proteinuria/pFibrillazione atrialeSindrome metabolica


Angiotensina II Aumenta la Permeabilitàdell’Albuminadell Albumina

attraverso lo strato di Podociti Transepiteliale

14Transepiteliale

passaggio di FITC-BSA

(% fluorescenza nel *12

13

compartimentobasolaterale)

*

10

11

8

9

10

7

8

L’effetto dell’Ang II sulla permeabilità dell’albumina attraverso i podociti differenziati è

Controllo Ang II 10-7 M6

Macconi et al., 2002

stata determinata mediante la misurazione del passaggio transepiteliale albumina sierica bovina marcata con fluoresceina isotiocinato (RTC-BSA) dal compartimento apicale a

quello delle camere Transwell.

RENAAL: Variazione della Proteinuria vs Basale

20

40 Variazione percentuale media

P

0

-20p < 0.00135% Riduzione totale

L

-60

-40

0 12 24 36 48

Mesi

60

P (+CT) 762 632 529 390 130

Proteinuria misurata come rapporto albumina:creatinina urine dalla prima visita del mattino

( )L (+CT) 751 661 558 438 167

Curve di Kaplan-Meier della Percentuale di Pazienti con l’End Point Composito Primario e i suoi singolil’End Point Composito Primario e i suoi singoli


End point Composito Primario

Placebo

Riduzione del rischio, 25%

Raddoppio della Creatininemia

30

%50%

Losartan

P = 0.02Composito Primario

Losartan

25%P = 0.006

Creatininemia

10

20

20

30

40


762751

689692

554583

295329

3652


762751

689692

554583

295329

3652

0 12 24 36 480

0 12 24 36 480

10


Nefropatia in stadioterminale


Nefropatia in stadioterminale o morte

30

%

40

50

%

Losartan

28%P = 0.002

Losartan

20%P = 0.01

terminale o morte

10

20

20

30

40



0 12 24 36 48Mesi di studio

00 12 24 36 48

Mesi di studio

0

10

RENAAL Study, N Engl J Med 2001

PlaceboLosartan

762751

715714

610625

347375

4269

aceboLosartan

6751

5714

6 0625

3375 69