IMMUNOBIOLOGIA DEL RIGETTO D’ORGANO

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IMMUNOBIOLOGIA DEL RIGETTO D’ORGANO HLA DR HLA A-B APC T4+ cells T8+ cells APC T4 Classe II T3 Ag Ag T8 Classe I T3 B2 T Helper T Citotossiche Macrofago IL-1 IL-2 1985

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IMMUNOBIOLOGIA DEL RIGETTO D’ORGANO. 1985. HLA DR. HLA A-B. T4+ cells. APC. T8+ cells. Ag. Ag. APC. T3. T3. T4. T8. Classe II. Classe I. B2. Macrofago. IL-2. IL-1. T. T Helper. Citotossiche. IMMUNOBIOLOGIA DEL RIGETTO D’ORGANO. 1999. Ipersensibilità ritardata. - PowerPoint PPT Presentation

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IMMUNOBIOLOGIA DEL RIGETTO D’ORGANO

HLA DR HLA A-B

APC

T4+ cells T8+ cellsAPC

T4Classe II

T3

Ag Ag

T8Classe I

T3

B2

T Helper TCitotossiche

Macrofago

IL-1 IL-2

1985

Page 2: IMMUNOBIOLOGIA DEL RIGETTO D’ORGANO

IMMUNOBIOLOGIA DEL RIGETTO D’ORGANO 1999

Self antigenpresentingcell

Alloantigenpresentingcell

TCR

Self MHCclasse II +Allopeptide

CD4T cell

CD4T cell

TCR

RICONOSCIMENTOINDIRETTO

Allo MHCClasse II

RICONOSCIMENTODIRETTO

CD4 T cellcitochine +espansioneclonale

Macrofagoattivato

B cell

CD 8

TCR

Graftcell

MHC class I

Citotossicità diretta

Produzione alloanticorpi

Ipersensibilitàritardata

Page 3: IMMUNOBIOLOGIA DEL RIGETTO D’ORGANO

Il riconoscimento solo dell’antigene non è sufficiente ad attivarepienamente i CD4, occorre un secondo segnale costimolatore che proviene da altre interazioni recettoriali.

LFA1

ICAM-1 CD28

B7

APC

CD3

TCR

MHCClasse II

CD4 CD45

?

CD154

CD40

CD2

LFA3 ICAM-1

LFA1

INTERAZIONI COSTIMOLANTI MEGLIO CARATTERIZZATE:- CD 28/B7- CD 154/CD40

T cell

Anticorpi monoclonali o agenti “bloccanti questi recettori di superficie a livello ancora sperimentale sono effettivamente immunomodulatori

Page 4: IMMUNOBIOLOGIA DEL RIGETTO D’ORGANO

PER UNA BUONA SOPRAVVIVENZA DEL TRAPIANTO RENALE.

Riduzione delle crisi di rigetto acuto (attualmente 25%)

Ripresa diuretica immediata (brevi tempi di ischemia fredda, evitare nefrotossicità)

Matching HLA ?

Trapianto da vivente anche da non apparentato

Dose nefronica ottimale

Page 5: IMMUNOBIOLOGIA DEL RIGETTO D’ORGANO

SIERO ANTILINFOCITARIO

ALGSIERO ANTITIMOCITICO

ATG

MONOCLONALI

OKT3DACLIZUMABBASILIXIMAB

STEROIDI AZATIOPRINA

CICLOSPORINA MICOFENOLATO

TACROLIMUS SIROLIMUS

SDZ-RADFTY 720

Page 6: IMMUNOBIOLOGIA DEL RIGETTO D’ORGANO

ATG/ALG

Target molecolare

Antigeni multiplio cellule linfoidi

Effetti molecolari

Lisi complemento mediataOpsonizzazione e clearanceModif. recettori di superficie

Side effects

Malattia da sieroPiastrinopeniaGranulocitopenia

OKT3 CD3 T cells Lisi complemento mediataOpsonizzazione e clearanceModifiche recettore CD3

Cytokine releasesyndrome (febbrecefalea, edema polm)

DACLIZUMABBAXILIXIMAB

Anticorpi monoclonali umanizzati che bloccano una sub -unità del recettore dell’IL2Lunga emivita, rarissimi effetti collaterali.

Page 7: IMMUNOBIOLOGIA DEL RIGETTO D’ORGANO

APCCostimolazioneStimoloantigenico

TCR

Ca2+

Calcineurinaattivata

NFAT

NFATP

Interleukin-2 gene promoter

Interleuchina 2

Recettoreinterleuchina 2

Ciclocellulare

G1

M

S

G2

Sintesipurine de novo

Page 8: IMMUNOBIOLOGIA DEL RIGETTO D’ORGANO

APCCostimolazioneStimoloantigenico

TCR

Ca2+

Calcineurinaattivata

NFAT

NFATP

Interleukin-2 gene promoter

Interleuchina 2

Recettoreinterleuchina 2

Ciclocellulare

G1

M

S

G2

Sintesipurine de novo

STEROIDI

Page 9: IMMUNOBIOLOGIA DEL RIGETTO D’ORGANO

ANTICALCINEURINE

CICLOSPORINA

FK 506 (TACROLIMUS)

Page 10: IMMUNOBIOLOGIA DEL RIGETTO D’ORGANO

CyA“Refreshing”CyA“Refreshing”

Page 11: IMMUNOBIOLOGIA DEL RIGETTO D’ORGANO

APCCostimolazioneStimoloantigenico

TCR

Ca2+

Calcineurinaattivata

NFAT

NFATP

Interleukin-2 gene promoter

Interleuchina 2

Recettoreinterleuchina 2

Ciclocellulare

G1

M

S

G2

Sintesipurine de novo

Ciclofillina

CyA

Page 12: IMMUNOBIOLOGIA DEL RIGETTO D’ORGANO

CICLOSPORINA

Microemulsione (Neoral) - Maggiore biodisponibilità e stabilità ematica

Effetti collaterali:NEFROTOSSICITA’ (anticalcineurina)IrsutismoIpertrofia gengivale (soprattutto se associata a Calcio antagonisti)

IperuricemiaIperglicemiaIpercolesterolemiaDisturbi neurologici (tremori soprattutto)Tendenza ad ipertensione e ritenzione idrosodicaIpomagnesiemia

Target trough levels T2 > 800 ng/ml

-

Page 13: IMMUNOBIOLOGIA DEL RIGETTO D’ORGANO

CICLOSPORINA CURIOSITA’

Stimola la produzione di TGF-Beta:- Aumento matrice mesangiale- Induzione in vitro di transdifferenziazione neoplastica

ACE inibitori e ANGIO II inibitori a livello sperimentale riducono l’espressione di TGF-beta

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CICLOSPORINA Interferenze Farmacologiche

Livelliematici

CimetidinaCiprofloxacinaClotrimoxazoloEritromicinaDiltiazemConazoliciCa-Antagonisti

Naringenina

BarbituriciAnticonvulsivantiRifampicinaIsoniazideInduttori enzimatici

Page 15: IMMUNOBIOLOGIA DEL RIGETTO D’ORGANO

FK 506“ some news”FK 506“ some news”

Page 16: IMMUNOBIOLOGIA DEL RIGETTO D’ORGANO

APCCostimolazioneStimoloantigenico

TCR

Ca2+

Calcineurinaattivata

NFAT

NFATP

Interleukin-2 gene promoter

Interleuchina 2

Recettoreinterleuchina 2

Ciclocellulare

G1

M

S

G2

Sintesipurine de novo

FK binding protein

FK 506

Page 17: IMMUNOBIOLOGIA DEL RIGETTO D’ORGANO

FK 506 (Tacrolimus)

Anticalcineurina molto più potente della Ciclosporina forse per maggiore affinità di legame

Minor dipendenza dal ricircolo entero-epatico e maggiore stabilità ematica (più lenta la modificazione dei levels 48 h)

Minor incidenza di rigetti acuti nei trial controllati

Impiegato per os nel rescue treatment dei rigetti o conversioni mirate, oppure quando si vuole sospendere lo steroide

Dose 0.2 mg/Kg/dieTrough level 8-15 ng/mlRecentemente usato il succo di pompelmo per aumentare la dose di picco ai “cattivi assorbitori”

Page 18: IMMUNOBIOLOGIA DEL RIGETTO D’ORGANO

FK 506 (tacrolimus)

Effetti collaterali:NEFROTOSSICITA’ (Anticalcineurina)NEUROTOSSICITA’IPERGLICEMIA

Bassa incidenza di:IperlipidemiaIrsutismoIpertensione arteriosa

Page 19: IMMUNOBIOLOGIA DEL RIGETTO D’ORGANO

Riassunto complicanze potenziali degli inibitori delle calcineurine

CyA FK506

Nefrotossicità +++ +++

Neurotossicità + +++

Intoll. Glucidica + +++

Irsutismo +++ -

Ipertensione +++ ++

Iperplasia Gengivale +++ -

Dislipemia ++ +

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AGENTI ANTIPROLIFERATIVI

AZATIOPRINA

MICOFENOLATO

SIROLIMUS

Page 21: IMMUNOBIOLOGIA DEL RIGETTO D’ORGANO

APCCostimolazioneStimoloantigenico

TCR

Ca2+

Calcineurinaattivata

NFAT

NFATP

Interleukin-2 gene promoter

Interleuchina 2

Recettoreinterleuchina 2

Ciclocellulare

G1

M

S

G2

Sintesipurine de novo

Page 22: IMMUNOBIOLOGIA DEL RIGETTO D’ORGANO

A

Z

A

T

I

O

PR

IN

A

mmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmm

Page 23: IMMUNOBIOLOGIA DEL RIGETTO D’ORGANO

AZATIOPRINA

Analogo delle purine che inibisce la sintesi del DNA impiegato sin dal 1960.

Ricordarsi sempre dell’interazione nefasta sul midollodell’associazione con l’allopurinolo perché ne aumenta a dismisura l’emivita non essendo in grado di degradarla

Principale effetto collaterale: soppressione midollare

Curiosità:Esistono demetilatori veloci e lenti dell’azatioprina e questo ne spiega la particolare sensibilità midollare in alcuni individui

Page 24: IMMUNOBIOLOGIA DEL RIGETTO D’ORGANO

MICOFENOLATO“ Alternative?”MICOFENOLATO“ Alternative?”

Page 25: IMMUNOBIOLOGIA DEL RIGETTO D’ORGANO

MICOFENOLATO MOFETILE

Inibitore altamente selettivo reversibile e non competitivo della inosin monofosfato deidrogenasi (IMPDH). Enzima cruciale nella sintesi de novo della guanosina

I linfociti proliferanti sono avidi e completamente dipendenti dalla sintesi de novo della guanosina. Mentre molte altre cellule vivono benissimo sfruttando la sola via di salvataggio

I nucleotidi della guanosina sono anche implicati nella glicosilazione delle molecole di adesione linfocitaria e monocitaria. Questo sarebbe il razionale per cui il micofenolatodovrebbe teoricamente ridurre la proliferazione di matrice extracellulare (vedi sclerosi e rigetto cronico)

Page 26: IMMUNOBIOLOGIA DEL RIGETTO D’ORGANO

MICOFENOLATO MOFETILE

Dosaggi: max impiegati attualmente 2 g/die, mantenimenti con 1 g/die

Effetti collaterali:Gastrolesivo (utile associazione con inibitori pompa protonica)Diarrea (riducendo la dose migliora)

Meno frequentemente: leucopenia, epatopatia

Possibilità di maggiori infezioni (CMV principalmente)Curiosità: probabilmente inibisce un enzima che è alla base della crescita dello Pneumocistiis Carinii

Ricordarsi aggiustamento posologia in IRC (non codificato)

Non interferenze con l’allopurinolo

Page 27: IMMUNOBIOLOGIA DEL RIGETTO D’ORGANO

MICOFENOLATO MOFETILE

Riduzione dei rigetti acuti del 50% e minori dosi di steroide

Follow-up a tre anni no improvement of long-term graft survival

Impressione clinica: Immunodeprime più dell’azatioprina, ma se per questa la conta leucocitaria era un marker di immunodepressione, con il micofenolato esponiamo i pazienti a overimmunosuppression senza accorgercene (tumori) e le bassi dosi a volte sono menoimmunosoppressive dell’azatioprina stessa..

Page 28: IMMUNOBIOLOGIA DEL RIGETTO D’ORGANO

RAPAMICINA“News”RAPAMICINA“News”

Page 29: IMMUNOBIOLOGIA DEL RIGETTO D’ORGANO

APCCostimolazioneStimoloantigenico

TCR

Ca2+

Calcineurinaattivata

NFAT

NFATP

Interleukin-2 gene promoter

Interleuchina 2

Recettoreinterleuchina 2

Ciclocellulare

G1

M

S

G2

Sintesipurine de novo

mTORFKBP

RAPAM

FKBP

Page 30: IMMUNOBIOLOGIA DEL RIGETTO D’ORGANO

RAPAMICINA (Sirolimus)

La rapamicina blocca la progressione del ciclo cellulare e non è NEFROTOSSICA

La sua attività non si limita alle cellule linfoidi, ma in vitro inibisce la proliferazione di cellule tumorali nonlinfoidi e dei fibroblasti (a concentrazioni + elevate)

Sembrerebbe più razionale il suo impiego in associazione a Ciclosporina che FK506 vista l’affinità recettoriale

Dose in mg 2-8 mg/die

Commercializzata a Marzo

Trough levels variabili ancora in base ai trial e dosaggio centralizzato in Inghilterra al momento

Page 31: IMMUNOBIOLOGIA DEL RIGETTO D’ORGANO

Studi clinici in Fase III hanno evidenziato:

Associazione CyA + Steroide + Rapa max 10% di rigetti acuti

Ad un anno lo steroide è praticamente sospeso a tutti i pazienti

RAPAMICINA (Sirolimus)

Page 32: IMMUNOBIOLOGIA DEL RIGETTO D’ORGANO

RAPAMICINA (Sirolimus)

Effetti collaterali

IPERLIPIDEMIA

PIASTRINOPENIA

ARTRITI (potenziano la CIPS?)

Page 33: IMMUNOBIOLOGIA DEL RIGETTO D’ORGANO

RAPAMICINA (Sirolimus)

INTERFERENZE FARMACOLOGICHE CONOSCIUTE

AUC

Ketoconazolo

Diltiazem

Neoral

FK506?

Barbiturici

Rifampicina

Page 34: IMMUNOBIOLOGIA DEL RIGETTO D’ORGANO

SDZ- RADDerivato dalla rapamicina con 1/3 di effetto in vitroma lo stesso effetto in vivoDovrebbe indurre minor iperlipidemia

Page 35: IMMUNOBIOLOGIA DEL RIGETTO D’ORGANO

FTY 720“The Future?”FTY 720“The Future?”

Page 36: IMMUNOBIOLOGIA DEL RIGETTO D’ORGANO

Ancora scarse le informazioni ma:

Dovrebbe partire un trial fase IIb a Torino

Modificherebbe l’ “homing” linfocitario

Nessun effetto collaterale sinora dimostrato

Compresse per os

Utilizzato in associazione a CyA

FTY 720

Page 37: IMMUNOBIOLOGIA DEL RIGETTO D’ORGANO

Alcune pozioniattualmentein uso

Page 38: IMMUNOBIOLOGIA DEL RIGETTO D’ORGANO

Induzione: Baxiliximab

Mantenimento:Ciclosporina + micofenolato + steroide

FK 506 + steroideFK 506 + azatioprina + steroideFK 506 + Micofenolato + Steroide

Ciclosporina + rapamicina + steroide (poi sospensione CyA)

Ciclosporina + RAD + steroide per otto giorni

Possibili conversioni:Ciclosporina vs FK 506 + sospensione steroideRapamicina + riduzione dose CyA + sospensione steroideMicofenolato + riduzione dose CyA + sospensione steroide

Page 39: IMMUNOBIOLOGIA DEL RIGETTO D’ORGANO

Sarà teoricamente possibile un trapianto senza inibitori delle calcineurine attualmente nefrotossici

Page 40: IMMUNOBIOLOGIA DEL RIGETTO D’ORGANO

E’ già possibile “concertare” terapie di mantenimento con sospensione rapida dello steroide (ottava giornata)

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Grazie per la vostraattenzione !!!!