Danno renale acuto Danno renale acuto in corso di sepsiin corso di sepsi

I Sessione:Meccanismi di Danno e Riparazione Tissutale

““DANNO RENALE ACUTO NEL PAZIENTE DANNO RENALE ACUTO NEL PAZIENTE POSTCHIRURGICO, CON TRAUMA E SEPSIPOSTCHIRURGICO, CON TRAUMA E SEPSI””

Danno dDanno d’’organo e riparazione tissutale:organo e riparazione tissutale:la clinica e la terapia sostitutivala clinica e la terapia sostitutiva

Giuseppe Stefano Netti, MD PhDUnit of Nephrology Dialysis and Renal Transplantation

Department of Biomedical Sciences

University of Foggia

AKI: A Common, Serious ProblemAKI: A Common, Serious Problem

• AKI is present in 5% of all hospitalized patients, and up to 30% of patients in Intensive Care Units (ICUs)

• The incidence is increasing at an alarming rate

• Mortality rate >50% in dialyzed ICU patients

• 25% of ICU dialysis survivors  progress to end stage

renal disease within 3 yrs

% of all % of all ““discharged deaddischarged dead”” with a diagnosis of ARFwith a diagnosis of ARF1979: 1.5%1979: 1.5% 2002: 15.7%2002: 15.7%

The Sepsis ContinuumThe Sepsis Continuum

SIRS = systemic inflammatory             response syndrome

SIRS with apresumedor confirmed infectiousprocess

SepsisSIRSSevere Sepsis

SepticShock

Sepsis with organ failure

Refractoryhypotension

A clinical response arising from a non‐specific insult, with ≥2 of the following:• T >38°C or <36°C• HR >90 beats/min• RR >20/min• WBC >12,000/mm3 or <4,000/mm3 or >10% bands

Modified from Bone RC et al, Chest 1992

EpidemiologyEpidemiology

• Current estimates suggest that over 1,000,000 cases of Sepsis are diagnosed annually in United States, resulting in more than 200,000 deaths.

• The incidence rate for Sepsis has been increasing over the past two decades, driving an increase in the number of deaths despite a decline in case‐fatality rates.

• Sepsis is the tenth leading cause of death in the United States and accounts for more than 17 billion dollars in direct healthcare expenditures.

• Risk factors include age >65 years, male, non‐whites. 

• A primary site of infection cannot be established in 10% of patients with severe Sepsis/SIRS.

Hotchkiss RS et al, N Eng J Med 2003

Epidemiology: Epidemiology: Mortality rateMortality rate

Hotchkiss RS et al, N Eng J Med 2003

Normal Immune Response to PathogensNormal Immune Response to Pathogens

Inflammatory Response to SepsisInflammatory Response to Sepsis

Russell JA, N Eng J Med 2006

Pathogenic networks in shockPathogenic networks in shock

Cohen J, Nat Med 2002

A Theoretical Picture of SepsisA Theoretical Picture of SepsisInfectionInfection InflammationInflammation Cellular FailureCellular Failure Organ FailureOrgan Failure MODSMODS DeathDeath

Infection factors Infection factors 

Cytokines Cytokines 

Dysregulated Coagulation Dysregulated Coagulation 

Apoptosis Apoptosis 

Mitochondrial DysfunctionMitochondrial Dysfunction

Metabolic DerangementMetabolic Derangement

Poor Perfusion Poor Perfusion 

Host factors Host factors 

>83%

83%

69%

38%

22%

Organ Failure

The emerging problem with no solution in ICU

Every 24hMortality

Modified from Vincent JL, Crit Care Med 1998

Septic Shock and MODSSeptic Shock and MODS

Identifying Acute Organ Dysfunction as a Identifying Acute Organ Dysfunction as a Marker of Severe Sepsis: Marker of Severe Sepsis: the Kidneythe Kidney

TachycardiaHypotension

↑ CVP↑ PAOP

Altered ConsciousnessConfusionPsychosis

TachypneaPaO2 <70 mm Hg

SaO2 <90%PaO2/FiO2 ≤300

OliguriaOliguriaAnuriaAnuria

↑↑ CreatinineCreatinine

↓ Platelets↑ PT/APTT↓ Protein C↑ D‐dimer

Jaundice↑ Enzymes↓ Albumin

↑ PT

RIFLE criteria for diagnosing AKIRIFLE criteria for diagnosing AKI

Modified from Bellomo R, Crit Care 2004

AKIN staging system for AKIAKIN staging system for AKI

Modified from Mehta RL et al, Crit Care 2007

Unfortunately,  none  of  the  large  or  small  animal Unfortunately,  none  of  the  large  or  small  animal species  can  completely  reproduce  the species  can  completely  reproduce  the pathophysiology,  immunology,  and  consequences  of pathophysiology,  immunology,  and  consequences  of human sepsis!human sepsis!

Commonly studied AKI biomarkersCommonly studied AKI biomarkers

Siew ED et al, J Am Soc Nephrol 2011

Phases of clinical biomarker evaluation and AKI studiesPhases of clinical biomarker evaluation and AKI studies

Siew ED et al, J Am Soc Nephrol 2011

Lameire NH, Vanholder RC and Van Biesen WA, Kidney Int 2011

Key pathogenic pathways involved in the Key pathogenic pathways involved in the clinical course of sepsis clinical course of sepsis 

Zarjou A and Agarwal A, J Am Soc Nephrol 2011

Patogenesis of SepsisPatogenesis of Sepsis‐‐related AKIrelated AKI

Schrier RW et al, N Eng J Med 2004

Complement and Coagulation

MHC I and IIT cell 

infiltration

Chemokines andAdhesion molecules

ROS

Apoptosis

NO

peroxynitrates

Monocytes and Granulocytesinfiltration

Injury

Immune Recognition

Inflammation

I/RObstToxin

Tubular InjuryTubular Injury

From Acute to Chronic Damage: From Acute to Chronic Damage: tubular epithelialtubular epithelial‐‐mesenchymal transition (EMT)mesenchymal transition (EMT)

Quaggin SE and Kapus A, Kidney Int 2011

Loss of integrity of the barrier Loss of integrity of the barrier and increased permeabilityand increased permeability

Resistance to blood flowResistance to blood flow

Inflammation and fibrotic Inflammation and fibrotic process activationprocess activation

Coagulation activationCoagulation activation

Role of Endothelium in  I/R injuryRole of Endothelium in  I/R injury

Legrand M et al, Mol Med 2008

The role of the endothelium in sepsisThe role of the endothelium in sepsis

CirculatingEndothelial cells

Endothelium activation

Endothelialcell apoptosis

Increase in vascular permeability

TLR4LPS

platelets

vWF multimer

microparticles

vWF multimer

TF

PAR‐2PAR‐1

VIIa, Xa

Thrombin

Thrombin

APC

EPCR

Va+Xa

IL‐6TNF‐α

Thrombin

TAFI

TAFIa

C5a

TM

TFPIAT

PAI‐1tPA

monocyteIL‐6TNF‐α

TF+VIIa

Bacteria

TF

Schouten M, J Leuk Biol 2008

SacrificeSacrifice

Swine model of sepsisSwine model of sepsis

Control

LPS iv    (300 μg/kg)

00 11 22 33 44 55 66 77 88 9h9h

Renal Biopsy

SacrificeSacrifice

Renal histology in a swine model of sepsisRenal histology in a swine model of sepsis

LPS iv    (300 μg/kg)

00 11 22 33 44 55 66 77 88 9h9h

Normal Kidney Rare Glom Monocytes

Interstitial Edema

Diffuse Capillary Thrombosis

Rare Monocytes

““EndotelioEndotelio‐‐centricicentrici”” vsvs ““TubuloTubulo‐‐centricicentrici””

Emerging therapeutic targets tested in animal modelsEmerging therapeutic targets tested in animal models

Clinical Trials Clinical Trials with rhAPCwith rhAPC

•• PROWESS (2001)PROWESS (2001)

•• RESOLVE (2005)RESOLVE (2005)

•• ADDRESS (2005)ADDRESS (2005)

•• ENHANCE (2005)ENHANCE (2005)

Sepsis corrupt the normal homeostatic balance Sepsis corrupt the normal homeostatic balance between procoagulant and anticoagulant mechanismsbetween procoagulant and anticoagulant mechanisms

Toussaint  S et al, N Eng J Med 2009

Activated Protein C (APC) Activated Protein C (APC) counterbalances the counterbalances the procoagulant state in procoagulant state in patients with sepsispatients with sepsis

C5a and SepsisC5a and Sepsis

Ward PA, Nat Rev Immunol 2004

Take Home MessagesTake Home Messages

• Although sepsis is the most common cause of AKI in critical illness, there is limited information on sepsis‐induced AKI

• New insights into the pathogenesis of sepsis could indicate potential therapeutic targets in the future.

• Apart from activated protein C, there is no specific approved ancillary treatment for sepsis. There are certain key gaps in the field of sepsis induced AKI that require further research and investigation.

• Validation of novel biomarkers for early detection of sepsis‐induced AKI might open a window of opportunity for effective therapy of sepsis‐induced AKI

University of FoggiaUniversity of FoggiaInterdept. Research Center Interdept. Research Center ““BioAgroMedBioAgroMed””Clelia PrattichizzoClelia PrattichizzoNadia VarrasoNadia VarrasoMassimo PapaleMassimo PapaleMaria Teresa RocchettiMaria Teresa RocchettiElena RanieriElena Ranieri

Dept. Biomedical Sciences Dept. Biomedical Sciences ‐‐ Sect. of NephrologySect. of NephrologyAnna Maria Di PalmaAnna Maria Di PalmaGiuseppe GrandalianoGiuseppe Grandaliano

Dept. Surgical Sciences Dept. Surgical Sciences ‐‐ Sect. of UrologySect. of UrologyLuigi CormioLuigi CormioGiuseppe CarrieriGiuseppe Carrieri

University of BariUniversity of BariDept. Emergency and Organ TransplantationDept. Emergency and Organ TransplantationSect. of NephrologySect. of NephrologyGiuseppe CastellanoGiuseppe CastellanoLoreto GesualdoLoreto Gesualdo

Sect. of Veterinary SurgerySect. of Veterinary SurgeryFrancesco StaffieriFrancesco StaffieriAntonio CrovaceAntonio Crovace

Sect. of Anaesthesia and Intensive CareSect. of Anaesthesia and Intensive CareSalvatore GrassoSalvatore Grasso

BioAgroMed LabBioAgroMed Lab

This research program was founded by: 

• Apulia Ministry of Budget                                     Strategic Programs PSR_094 and PSR_144

• Italian Ministry of University and Research            Grant PRIN 2008 2008M9WSJX

• European Community's 7° Framework Programme Grant Number: FP7/2007‐2013, HEALTH‐F5‐2008‐223007 STAR‐T REK

AcknowledgementsAcknowledgements

Trabucco ‐ Parco Nazionale del Gargano (FG)Trabucco Trabucco ‐‐ Parco Nazionale del Gargano (FG)Parco Nazionale del Gargano (FG)