ELEMENTI DI

EZIOPATOGENESI

DELLE

MALATTIE UMANE

Corso di Laurea

Magistrale in Farmacia

• Febbre

• Leucocitosi

• Proteine di fase acuta

Manifestazioni sistemiche

della flogosi

American College of Chest Physicians e Society of Critical Care

Medicine (ACCP/SCCM) 1991/2003

INFEZIONE

Evento legato all’ingresso e alla colonizzazione

da parte di microrganismi di sedi dell’ospite normalmente sterili.

La risposta infiammatoria che ne consegue realizza una condizione di

malattia localizzata o sistemica con danno cellulare o tissutale.

BATTERIEMIA

Batteri presenti nel sangue (evidenziati da emocultura).

SETTICEMIA

E’ sinonimo di batteriemia, ma spesso viene utilizzato per indicare

condizioni clinicamente più gravi.

Presenza di microrganismi o delle loro tossine nel sangue

Definizione di S.I.R.S e SEPSI

Consensus Conference American college of chest Physicians and society of Critical Care Medicine

Risposta infiammatoria sistemica a insulti

non specifici,caratterizzata dalla presenza di 2 dei seguenti criteri:

Temperatura 38oC or 36oC

Freq. Card. 90 batt/min

Freq. resp. 20/min paCO2 < 32mmhg

Leucociti 12,000/mm3 o 4,000/mm3o >10% neutrofili immaturi

SIRS = Systemic Inflammatory Response Syndrome

Sepsis SIRS Infection

Trauma/pancreatiti ecc

Severe Sepsis

Adapted from: Bone RC, et al. Chest 1992;101:1644

Opal SM, et al. Crit Care Med 2000;28:S81

SIRS secondaria a un processo infettivo

accertato o presunto

Sepsi con 1 segni di danno organo

Cardiovascolare (Ipotensione refrattaria)

Renale

Respiratorio

Epatico

Ematologico

Sist Nervoso Centrale

Acidosi Metabolica

Shock

SEPSI

SEVERA

SHOCK

SETTICO

Ipotensione secondaria a sepsi (Pa < 90 mmHg o 40 mmHg

inferiore alla pressione abituale del paziente) che non

risponde alla riespansione di liquidi e che si associa a

disfunzione d’organo (sepsi severa).

La possibilità di correggere l’ipotensione

farmacologicamente (sostanze inotrope o vasopressorie)

non esclude la diagnosi di shock settico

MOF/MODS Multi Organ Failure/

Multi Organ

Disfunction Syndrome

Alterata funzione di 2 o più organi in

paziente critico.

Incapacità a mantenere l’omeostasi

senza interventi.

SHOCK SETTICO

REFRATTARIO

Shock settico che persiste da almeno

un’ora e che non risponde alla

somministrazione di liquidi e

vasopressori

Fase acuta

Con il termine fase acuta ci si riferisce ad un

insieme di modificazioni fisiologiche che iniziano

subito dopo un’infezione o un trauma fisico.

La fase acuta è caratterizzata da febbre,

cambiamenti nella permeabilità vascolare e da

modificazioni dei profili biosintetici, metabolici e

catabolici di molti organi.

Fase acuta

E' importante considerare la fase acuta come un

processo omeostatico, dinamico che coinvolge,

oltre al sistema immunitario, anche il sistema

cardiovascolare e nervoso centrale.

La fase acuta dura in media pochi giorni.

Fase acuta

Le alterazioni a carico del sangue durante il processo

flogistico sono anche a carico della componente plasmatica,

oltre che quella cellulare, che va incontro a modificazioni nel

suo contenuto proteico. Le proteine plasmatiche di nuova

sintesi o quelle di cui la sintesi è aumentata vengono definite

proteine di fase acuta (per la precocità, qualche ora, della

loro comparsa). Queste proteine vengono sintetizzate e

secrete nel sangue dagli epatociti, una volta che essi sono

stati stimolati da citochine, soprattutto IL-1, Il-6 e TNF.

Fase acuta

Fase acuta

In circostanze normali, il fegato sintetizza e mantiene costante

la concentrazione di un gruppo caratteristico di proteine

plasmatiche, molte delle quali svolgono importanti funzioni.

La risposta della fase acuta include un repentino aumento di

alcune di queste proteine epatiche, che non vengono

normalmente prodotte in condizioni fisiologiche, di globuline e

glicoproteine, che tutte insieme sono responsabili dell’aumento

della velocità di sedimentazione degli eritrociti (V.E.S.).

Proteine della fase acuta o reattanti positivi sono

quelle proteine che aumentano la loro sintesi in

conseguenza di uno stimolo infiammatorio.

L'entità della risposta della fase acuta è correlata alla

severità dello stato infiammatorio.

Proteine della fase acuta sono state definite quelle la cui

concentrazione aumenta minimo del 25% in seguito allo

stimolo infiammatorio.

Fase acuta

Fase acuta

Queste proteine sono state divise in tre gruppi, in base

all’entità dell’aumento di concentrazione al quale sono

sottoposte durante la fase acuta.

Il I gruppo comprende quelle proteine che aumentano fino al

50%, come la ceruloplasmina e i componenti del

complememto C3 e C4, il II gruppo quelle che aumentano

circa 2-4 volte, come a1-glicoproteina acida, a1-antitripsina,

aptoglobina e fibrinogeno e il III gruppo quelle che

aumentano 1000 volte (i reattanti maggiori della fase acuta),

come la proteina C-reattiva e la sierica amiloide A.

Reagenti della fase acuta

Il più affidabile fra questi è il dosaggio quantitativo della

proteina C-reattiva (PCR). Una concentrazione di 1 mg/dl

(misurata mediante nefelometria) ha nello stesso tempo una

percentuale di falso-positivo e falso-negativo di circa il 10%.

Nel corso di una giornata si verificano livelli elevati, con picchi a

2 o 3 giorni e cadute ai valori normali entro 5 o 10 giorni nei

neonati che guariscono clinicamente.

Fase acuta

Fase acuta

I reattanti negativi sono, invece, quelle proteine

che diminuiscono la loro concentrazione

plasmatica durante la fase acuta, come

l’albumina, in modo da consentire al fegato di

aumentare la sua capacità di sintesi dei reattanti

positivi.

Fase acuta

Fase acuta

ricoprono un ampio intervallo di attività che

contribuiscono alla difesa dell'ospite,

possono neutralizzare direttamente gli agenti

infiammatori,

aiutano a minimizzare l'estensione del danno

tissutale,

partecipano alla riparazione e rigenerazione del

tessuto.

Fase acuta

C'è un rapido aumento nella concentrazione plasmatica di molti

componenti della cascata del complemento, l'attivazione dei quali

porta all'accumulo locale di neutrofili, macrofagi, e proteine

plasmatiche.

Queste ultime partecipano all'uccisione degli agenti infettivi,

all'eliminazione dei detriti cellulari e alla riparazione dei tessuti

danneggiati.

Componenti della coagulazione, come il fibrinogeno, giocano un

ruolo essenziale nella cicatrizzazione della ferita.

Fase acuta

Inibitori delle proteasi neutralizzano le idrolasi

lisosomali rilasciate in conseguenza della infiltrazione

di macrofagi attivati e neutrofili, controllando così

l'attività della cascata di enzimi proinfiammatori

menzionata sopra.

Fase acuta

Gli aumentati livelli plasmatici di alcune proteine leganti i

metalli aiutano a prevenire la perdita di ferro che

normalmente è presente durante un'infezione; inoltre

sembra che proteine leganti i metalli potrebbero

contribuire a regolare la sintesi di altre proteine della fase

acuta.

Fase acuta

Le proteine di trasporto svolgono funzioni importanti: per

esempio l’aptoglobina e l’emopessina servono a rimuovere il

ferro, che viene rilasciato come prodotto di degradazione

dell’emoglobina, dalla circolazione, finchè la transferrina è

presente in concentrazione ridotta.

Queste proteine servono a ridurre la disponibilità di ferro

libero, che è un importante fattore di crescita dei

microrganismi.

Conta del numero di globuli bianchi

Conta delle piastrine

Emocolture

Analisi delle urine e urinocultura

VES

Proteine di fase acuta

Conta dei GB, formula leucocitaria

e striscio

I GB sono fisiologicamente presenti nella concentrazione di 4000- 8000/ mm3.

L’intensità della leucocitosi è correlata alla gravità della patologia infiammatoria:

-assoluta, quando è a carico di tutti i tipi di leucociti

-relativa, solo di alcuni

Nella maggior parte delle infezioni, l’aumento riguarda i soli PMN neutrofili

(neutrofilia), mentre nelle flogosi allergiche e da elminti si trova una spiccata

eosinofilia. L’aumento di PMN basofili (basofilia) è una evenienza rara, mentre la

monocitosi si ha in alcune infezioni croniche (tubercolosi) e nelle fasi della

convalescenza, come la linfocitosi (infezioni croniche e nella convalescenza).

Conta dei GB, formula leucocitaria e striscio

Se la flogosi è molto grave e persistente nel tempo, possono comparire in circolo anche

forme immature e in qualche caso, dopo un lungo periodo di neutrofilia, si può

verificare la riduzione del numero dei neutrofili circolanti fino a meno di 3000/mm3

Conta delle piastrine

Il numero delle piastrine può ridursi qualche ora o qualche giorno prima

dell'inizio di una sepsi clinica, ma molto spesso resta elevato per almeno

un giorno dopo che il soggetto ha manifestato la malattia. Questa è

talvolta accompagnata da altre manifestazioni di attivazione della

reazione a cascata della coagulazione (Coagulazione Intravasale

Disseminata CID), come aumento dei prodotti di degradazione della

fibrina, diminuzione del fibrinogeno, allungamento del tempo di

protrombina.

SIGNIFICATO ED UTILITA’ DELLE

PROTEINE DI FASE ACUTA NELLA

CLINICA

Le proteine di fase acuta mettono in evidenza un

qualsiasi danno tissutale altrimenti non rilevabile

inducono il clinico a cercarne:

-le cause

-il tempo di insorgenza di questo stato di malattia

-la sua durata

-la sua estensione

PRIMA DIFFICOLTA’

Selezione delle proteine di FA in quanto il tempo d’insorgenza dallo stimolo

lesivo, la velocità di aumento della concentrazione plasmatica ed il picco

raggiunto dalle diverse proteine, differiscono notevolmente.

SECONDA DIFFICOLTA’

Differente risposta della fase acuta nelle diverse malattie, sia in termini

qualitativi che quantitativi.

TERZA DIFFICOLTA’

metodo di misurazioni che non per tutte le determinazioni proteiche sono

veloci, semplici, accurati e poco costosi.

VELOCITÀ

DI

ERITROSEDIMENTAZIONE

(VES)

Se il sangue periferico prelevato è reso incoagulante e lasciato in una

provetta, i suoi globuli rossi tendono a sedimentare spontaneamente.

Già gli antichi greci osservarono che gli eritrociti del sangue periferico di

persone gravemente ammalate sedimentavano al fondo del contenitore

più rapidamente degli eritrociti di persone normali con formazione di un

deposito scuro chiamato “bile nera”

L’influenza del campo gravitazionale terrestre è osservabile con particelle

sufficientemente pesanti, se queste sono sospese in un mezzo fluido e la velocità

finale di caduta è determinata dal bilanciamento tra forza gravitazionale e

resistenza di attrito del mezzo fluido al movimento della particella.

La velocità gravitazionale delle emazie nel campo gravitazionale terrestre

dipende dal peso specifico delle emazie, che è superiore di poco a quello del

mezzo in cui sono sospese, il plasma.

La velocità di sedimentazione secondo la legge di Stokes, per particelle ideali sferiche, è il

doppio del quadrato del raggio.

Questa legge può essere ritenuta valida anche nel caso di particelle non sferiche e molto

concentrate come i globuli rossi, che tendono ad aggregarsi o come si dice ad “impilarsi”,

cioè a formare degli ammassi simili a pile di monete (detti in francese rouleaux) allineati

lungo un singolo asse perpendicolare al piano della cellula.

Tanto più le emazie si organizzano in questo modo, tanto più aumenta la loro velocità di

sedimentazione

Pertanto la VES non indica soltanto una variazione delle proteine del plasma,

ma riflette anche le variazioni dell’ematocrito e dipende dalla deformità ed

aggregabilità delle emazie.

Infatti la sedimentazione dipende anche da:

-concentrazione delle particelle

-dalla temperatura (in genere sopra 20 C la legge di Stokes non funziona)

-dalle variazioni di densità delle particelle.

La tendenza delle emazie ad aggregarsi dipende in parte dalla loro forma e dimensione:

le normali emazie biconcave tendono ad aggregarsi più facilmente delle emazie

caratteristiche di alcune anemie, (con sferocitosi, acantocitosi, falcemia) in cui si

dovrebbe avere un ritardo di VES.

Anche la concentrazione delle emazie, che condiziona la viscosità

del sangue, tende ad influenzare la VES:

-la policitemia fa aumentare la viscosità e quindi la tendenza delle

emazie a rimanere in sospensione ritardando la VES,

-al contrario le anemie gravi accelerano la VES (in assenza di altri

fattori se l’ematocrito è inferiore al 20%)

La poca predisposizione delle emazie normali ad aggregarsi

dipende principalmente dal fatto che le forze di Van der Waals che

dovrebbero favorire la coesione tra le emazie, sono bilanciate o in

parte superate dalle cariche negative della membrana cellulare,

(potenziale zeta) che tendono a respingere le emazie tra di loro.

Le proteine fibrose asimmetriche (fibrinogeno α e γ-globuline)

fanno aumentare la viscosità e quindi si dovrebbero opporre alla

sedimentazione, ma poiché determinano una ragnatela tra le

particelle, formando grossi aggregati che con le loro cariche

positive diminuiscono il potenziale zeta,

favoriscono la sedimentazione.

La determinazione della VES come test clinico è stato introdotto negli anni ’20

ed è da considerare un test diagnostico aspecifico ed indiretto di presenza di

risposta della fase acuta.

Durante la fase acuta aumenta nel plasma la quantità di proteine ad alto peso

molecolare, soprattutto fibrinogeno, molecola lunga ed asimmetrica ed in parte

anche molecole poco simmetriche come le globine, che fanno aumentare la

velocità di sedimentazione delle emazie.

Poiché il tempo di risposta del fibrinogeno è di 24-48 ore dall’inizio

dell’infiammazione, l’aumento della VES non coincide con l’insorgenza del

processo patologico, e tenderà a normalizzarsi alcuni giorni dopo l’effettiva

regressione della fase acuta.

ha un alta percentuale di falso-negativo (specialmente se

associata alla CID e nella sua prima evoluzione) e un lento

ritorno alla normalità, ben oltre il tempo di cura clinica.

La VES si effettua sul sangue,

reso incoagulabile e messo in

una pipetta graduata di piccolo

calibro in posizione verticale,

determinando, dopo 60 minuti,

la misura in millimetri

dell'altezza della colonna che si è

formata.

Da un punto di vista fisico i globuli rossi vengono spinti

a sedimentare dalla forza di gravità, proporzionale alla

massa e al volume cellulare, contrastata dalla forza di

galleggiamento; la massa perciò aumenta quando le

cellule si aggregano.

L'aggregazione è di norma ostacolata dalla carica

negativa della superficie, che fa sì che gli eritrociti si

respingano tra loro: è possibile però che tale negatività

si neutralizzi quando sono presenti nel plasma proteine

a carica positiva che favoriscono perciò l'impilamento

delle emazie.

Si spiega in tal modo l'aumento della VES nelle

situazioni fisiologiche o patologiche che implicano un

aumento di fibrinogeno e globuline plasmatiche

1-3 mm in

1 ora per

l’uomo

4-7 mm

per la

donna

I bambini tendono ad avere valori

più alti del normale, anche superiori

a 20.

La VES e’ un indice aspecifico di malattia e non costituisce

nemmeno un indice specifico di fase acuta

INFATTI L’AUMENTO DELLA VES SI HA PER

Patologie

infettive

Processi

infiammatori non

infettivi

Processi

necrotici Neoplasie

Altri processi

patologici

batteriche

virali

micotiche

sistemiche

artrite reumatoide

fratture

traumi

intervento

chirurgico

ustioni

porpora

anafilattoide

artrite acuta

temporale

polimialgia

reumatica

infarto del

miocardio

pancreatite acuta

linfomi

leucemie

neuroblastomi

tumori

mestastatizzati

anemie gravi

sindromi uremico-

emolitiche

emorragie

gastrointestinali

ipotiroidismo

gravidanza

NORMALE O LIEVE

AUMENTO

TUBERCOLOSI

POLMONARE ATTIVA

TIFO

BRUCELLOSI

EPATITE VIRALE

ALTRE MALATTIE VIRALI

NON COMPLICATE

ALLERGIE

APPENDICE ACUTA

TOXOPLASMOSI

ACQUISITA

DIMINUZIONE

ANEMIE

IPERCROMICHE

TALASSEMIA MINOR

POLICITEMIA

IPOFIBRINOGENEMIA

AFIBRINOGENEMIA

LINFOGRANULOMA

BENIGNO

Dosaggio delle proteine di fase acuta (proteina C reattiva, CRP,

aptoglobina, procalcitonina, etc.) che identificano oltre il 75%

delle infezioni.

Indagine di laboratorio, spesso sottovalutata, ma di rilevante

importanza nell’iter diagnostico e prognostico di alcune patologie.

Mediante tale metodica, le proteine sieriche, in un mezzo a pH

basico, sottoposte ad un campo elettrico costante, tendono a migrare

verso il polo positivo con una differente velocità di migrazione

(direttamente proporzionale alla carica elettrica e inversamente

proporzionale alla massa molecolare), dividendosi in “bande” o

“zone” di migrazione.

Proteine sieriche

Proteine sieriche

Proteine sieriche Sul protidogramma di un individuo

normale si ritroveranno quindi diversi

picchi e curve: il primo, più alto e

stretto è quello di albumina, seguito da

quello molto basso di α1 globuline, e da

quelli di α2, di β1, di β2 globuline; al

termine del grafico si vanno a

posizionare le γ globuline con una

curva bassa e larga.

Aumenti o diminuzioni in altezza o nel

numero di tali “picchi”, sono quindi da

mettere in relazione all’aumento o alla

diminuzione patologica o fisiologica

delle proteine che le compongono.

Proteine sieriche

proteina negativa della fase acuta

infiammatoria, diminuisce anche

quando il fegato infiammato o

neoplastico non è in grado di

sintetizzarla in modo adeguato.

Proteine sieriche

Questo gruppo di proteine comprende le

proteine positive della fase acuta (α1-

antitripsina, siero amiloide A, aptoglobina,

α1-antichimotripsina, α2-macroglobuline e

ceruloplasmina) la cui produzione viene

considerevolmente aumentata nel primo

periodo dell’infiammazione (soprattutto le

alfa1).

Proteine sieriche

Proteine positive della fase acuta

infiammatoria: proteina C reattiva.

Proteine con funzione di trasporto per lipidi,

metalli, ormoni: transferrina, beta-

lipoproteine.

Proteine dell’infiammazione cronica (aumento

in una/tre settimane): complemento,

immunoglobuline (IgM).

Proteine sieriche

A questo gruppo appartengono

essenzialmente le immunoglobuline che

vengono prodotte in seguito a infiammazioni

croniche e in risposta ad agenti batterici,

micotici, virali e parassitari.

Trovata nel siero di pazienti affetti da polmonite pneumococcica, possedeva la

capacità di legarsi (reagire) con il polisaccaride C di Streptococcus pneumoniae

E’ una molecola di riconoscimento che possiede la proprietà di formare legami specifici

Ca-dipendenti con molti substrati, agisce come opsonina per batteri, parassiti e complessi

immuni.

Attiva la via classica del complemento, si lega alla cromatina, agli istoni ed a piccole

particelle riboproteiche.

In pratica, il suo legame a cellule o a detriti nucleari, contribuisce ad eliminare materiale

che potrebbe far persistere l’infiammazione e produrre reazioni specifiche autoimmunitarie

contro antigeni nucleari.

Proteina C Reattiva

Proteina C Reattiva

La PCR è una proteina della fase acuta, sintetizzata dal

fegato, principalmente in risposta alla IL-6.

E’ prodotta non solo in corso d'infezioni ma anche

durante molti altri tipi d'infiammazione.

I suoi livelli aumentano entro 4-8 ore dalla comparsa di

un processo infiammatorio, raggiungendo i valori di

picco entro 1-3 giorni dall’evento iniziale per poi

diminuire rapidamente una volta risolto lo stato

infiammatorio.

Secondo alcuni autori è possibile che nella

valutazione di una possibile infezione batterica, un

livello elevato di PCR non si evidenzi fino a 12-24 ore

dopo la comparsa dei segni clinici e per questo si

consiglia, specie per l’età neonatale, di ricorrere a

misurazioni in serie della PCR.

Proteina C Reattiva

A differenza della VES, che è un artefatto in

vitro e fornisce una misurazione solo indiretta

del processo infiammatorio, la PCR è una

proteina serica il cui aumento corrisponde alla

fisiopatologia e testimonia direttamente la

flogosi.

Proteina C Reattiva

La sua determinazione risulta quindi utile nel corso

di processi infiammatori acuti e di infezioni

batteriche e virali, con incrementi decisamente

significativi in quelle batteriche (se l’infezione virale è

molto “flogistica” come nella tonsillite da adenovirus o

nella mononucleosi, anche la risposta di laboratorio in

termini di VES e CRP, è importante.)

Proteina C Reattiva

Proteina C Reattiva

La CRP non è solo la proteina dell'infezione:

aumenta anche negli stati infiammatori (malattie

reumatiche) anche se non con le caratteristiche di

aspecificità della VES (non aumenta nel lupus

eritematoso sistemico).

La PCR, a differenza della VES, costituisce una spia di infezione sia nel

LES che nella leucemia, entrambe malattie febbrili nelle quali può essere

difficile stabilire quanta parte della febbre è dovuta alla malattia di base

e quanta all'infezione. Inoltre poichè si normalizza rapidamente al venir

meno della flogosi (emivita di 1 giorno), consente anche di verificare

l'efficacia della terapia.

Proteina C Reattiva

Proteina C Reattiva

la VES può essere influenzata dalla grandezza, dalla forma e

dal numero di eritrociti e concentrazione di immuno-globuli

il valore della VES si modifica lentamente

i valori della VES aumentano con l'età

la PCR cambia concentrazione rapidamente

la PCR risponde in poche ore agli stimoli infiammatori

dopo la guarigione del processo infiammatorio il ritorno ai

valori normali è veloce

l'ampiezza dei valori della PCR è più larga

Proteina C Reattiva

La sua determinazione risulta molto utile nel corso

di processi infiammatori acuti e di ausilio alla clinica

nel tentativo di differenziare le infezioni batteriche

da quelle virali.

Poiché la PCR ha un’emivita di un giorno, si

normalizza al venir meno della flogosi; il suo

dosaggio consente di monitorare l’andamento della

malattia e di valutare l’efficacia della terapia

instaurata.

L'aptoglobina è una glicoproteina di trasporto (alfa-2-globulina) che

lega in maniera irreversibile l'emoglobina libera.

Il complesso covalente emoglobina-aptoglobina viene eliminato dal

circolo dai macrofagi presenti nel fegato e nella milza, che

provvedono al recupero degli aminoacidi della globina e del ferro

dell'eme.

Aptoglobina

La funzione fisiologica dell'aptoglobina è quella di recupero del ferro

quando i globuli rossi, al termine della loro vita in circolo, vengono

distrutti (emolisi fisiologica).

L'aptoglobina si trova in quasi tutti i liquidi corporei; è sintetizzata nel

fegato. In condizioni normali la concentrazione di aptoglobina in circolo

risulta dall'equilibrio tra la sintesi epatica e l'eliminazione: se la funzione

di sintesi del fegato è normale, una diminuzione della concentrazione

indica un'aumentata eliminazione e quindi un aumento dell'emolisi.

Aptoglobina

Aptoglobina

La concentrazione di aptoglobina è perciò inversamente proporzionale

all'entità dell'emolisi; quando la capacità di legare emoglobina è

superata, l'emoglobina resta libera nel sangue e viene eliminata con le

urine.

L'aptoglobina si comporta anche con "proteina di fase acuta", aumenta

negli stati infiammatori: in presenza contemporanea di infiammazione

ed emolisi la concentrazione di aptoglobina è perciò più difficile da

interpretare.

Procalcitonina

Più di recente studiosi francesi hanno

pubblicato esperienze attestanti che possiamo

annoverare fra le proteine della fase acuta la

procalcitonina (PCT), la quale possiede

caratteristiche tali da potersi affiancare

validamente alla determinazione della PCR.

Procalcitonina

Proteina di 116 aa, precursore della

calcitonina, che viene prodotta

principalmente dalle cellule C della

tiroide in risposta all'ipercalcemia; in

condizioni normali si ritrova nel siero in

quantità bassissime (5-50 pg/ml).

Altre sedi di produzione

macrofagi, monociti, fegato

Procalcitonina

Il meccanismo con il quale essa aumenta e il suo

ruolo fisiologico in risposta all'infiammazione non

sono ben conosciuti; si pensa che essa sia prodotta

dal fegato e dalle cellule mononucleate del sangue

periferico, modulate dai lipopolisaccaridi e dalle

citochine formatesi prima e durante la sepsi.

In corso di:

infezioni batteriche gravi

sepsi

shock settico

MODS

sono state ritrovate nel sangue alte

concentrazioni di precursori della calcitonina

senza che vi sia un aumento dei livelli di

calcitonina

Procalcitonina

Procalcitonina

Procalcitonina

Procalcitonina

Il livello di PCT è risultato più

sensibile e più specifico per

differenziare le infezioni batteriche

dalle infiammazioni non batteriche

I livelli di PCT sono progressivamente maggiori

a seconda della

presenza di sepsi, sepsi severa o shock settico.

Procalcitonina

PROCALCITONINA: RANGE DI RIFERIMENTO Procalcitonina

Procalcitonina

Rapida normalizzazione

dei valori alla risoluzione

del quadro infettivo.

Non sono importanti i

valori assoluti quanto

piuttosto la riduzione dei

valori di PCT del 50% per

almeno 3 giorni.

Procalcitonina

Uno dei vantaggi della PCT è quello di essere secreta entro 4-6

ore dalla stimolazione, raggiungendo il picco solo dopo 36 ore.

Essa aumenta significativamente nel sangue in conseguenza

delle infezioni batteriche: i suoi livelli ematici non sono

modificati nelle infezioni virali e nelle flogosi non infettive.

Valore predittivo positivo 90%, contro il 44-83% della PCR.

L'esame viene consigliato per la sua alta sensibilità e specificità;

esiste una correlazione diretta fra il grado di positività della

PCT e la gravità della lesione.

Principale proteina di fase acuta rilasciata in circolo in risposta a

qualunque reazione infiammatoria o in seguito a danno tissutale,

infezione, o trauma di ogni genere.

Modello simile e concentrazioni concordanti con la PCR: picco

massimo nell’arco delle 24 ore che successivamente decresce in

modo rapido, per tornare ai valori normali nell’arco di una

settimana.

Sieroamiloide A

SAA è un nome collettivo dato ad una famiglia di proteine

polimorfiche che sono codificate da geni multipli in diverse

specie animali.

I geni SAA hanno un’organizzazione in parte comune ai geni

di altre apolipoproteine.

I geni SAA umani sono tutti aggregati sul braccio corto del

cromosoma 11

Sieroamiloide A

La concentrazione di SAA aumenta di 500-2000 volte durante

la fase acuta con un picco a 9 ore e la sua sintesi è indotta,

oltre che nel fegato, anche nel rene, ileo, polmone, milza,

cuore, testicoli e macrofagi.

Sieroamiloide A

La persistente produzione di SAA nelle infiammazioni croniche

porta, ma non sempre, ad amiloidosi secondaria (o reattiva)

che complica moltissime malattie infiammatorie croniche o

ricorrenti.

Dopo un trauma chirurgico: aumento progressivo con picco il

secondo giorno dopo l’intervento chirurgico e normalizzazione

dopo 6 giorni, se non subentrano complicanze infettive o

infiammatorie

Comportamento post-operatorio della SAA differente da quello

della PCR, che non sempre aumenta nel decorso post-operatorio

Sieroamiloide A

Funzioni della SAA considerate benefiche

durante la fase acuta

L’induzione della produzione di collagenasi da parte di

fibroblasti sinoviali di coniglio e quindi azione favorente la

riparazione del danno

Il legame dei lipopolisaccaidi dei batteri e loro eliminazione

Inibizione della produzione di sostanze che inducono febbre e

inibizione dell’attivazione piastrinica.

Sieroamiloide A

Serum Amyloid A Protein Is a Useful Inflammatory Marker during

Late-Onset Sepsis in Preterm Infants

Shmuel Arnona, Ita Litmanovitza, Rivka Regeva, Sofia Bauera, Monica

Lisb, Ruth Shainkin-Kestenbaumb, Tzipora Dolfina

Vol. 87, No. 2, 2005 February 2005

Sieroamiloide A

Valuta il comportamento della SAA in corso di LOS

Compara la dinamica della SAA con quella degli altri markers

infiammatori, come la CRP e l’IL-6

Si propone di valutare la convenienza dell’utilizzo della SAA

come strumento diagnostico per LOS durante la prima ora

Sieroamiloide A

Sieroamiloide A

La SAA presenta una differenza

significativa tra il gruppo di

pazienti con sepsi e quello senza

evidenza di sepsi, sia al tempo 0,

sia dopo 24 ore.

La CPR presenta una differenza

significativa solo a partire dalle

24 ore.

L’IL-6 presenta un rialzo molto

precoce, che però si normalizza

rapidamente, non consentendo

di differenziare i due gruppi.

La SAA è l’unico

marker in grado di

diagnosticare la sepsi

entro le prime 24 ore

Sieroamiloide A

La SAA presenta un elevato valore predittivo negativo, suggerendo la

possibilità di escludere la diagnosi di LOS in presenza di valori bassi di

SAA.

Tuttavia è evidente come solo combinando i risultati di più markers si

migliori l’accuratezza diagnostica.

Sieroamiloide A

CLIN. CHEM. (1993) Vol. 39, No. 2, 293-297

“Monitoring Both Serum Amyloid Protein A and C-Reactive Protein as

Inflammatory Markers in Infectious Diseases”

Tetsuo Nakayama, Satomi Sonoda,Takashi Urano,Toshiyuki Yamada

and Masahiko Okada

Questo studio ha esaminato i valori di SAA e CRP come markers di

infezione virale e batterica.

Dai risultati è emerso che entrambi i markers aumentano nella fase

acuta dell’infezione ed in seguito diminuiscono nella fase di

convalescenza; sono state evidenziate però delle differenze in corso di

infezione virale e batterica.

Sieroamiloide A

I pazienti con infezione virale delle basse vie

respiratorie hanno presentato un aumento

della sola SAA (ad eccezione dell’infezione da

Adenovirus che mostrava un incremento di

entrambi i markers).

Sieroamiloide A

I pazienti con infezione batterica

hanno presentato un aumento,

durante lo stato acuto dell’infezione,

sia della SAA che della CRP.

I valori della SAA tendono poi a normalizzarsi durante il periodo di

convalescenza in modo più rapido rispetto all’analogo decremento

osservato nei pazienti con infezione batterica.

I pazienti con infezione virale che presentavano un aumento sia della

SAA che della CRP, sviluppavano in seguito una complicanza di

natura batterica.

Sieroamiloide A

Quindi, SAA sembra essere un utile marker clinico di infiammazione

nelle infezioni virali acute, sia con che senza

innalzamenti significativi della PCR